專利名稱：可注射組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有改進(jìn)的穩(wěn)定性的紅豆杉醇溶液。
紅豆杉醇是一種從西方柴杉，短葉紅豆杉的樹皮里提煉出來(lái)的化合物并已知它有抗腫瘤活性。例如在Merck索引，第11版，1989，專題文章9049中描述。
在1977年，由于紅豆杉醇的獨(dú)特的活性機(jī)理和優(yōu)良的抗IP植入的D16黑色素瘤和人體X-乳腺癌異種皮移植的細(xì)胞毒的活性而被選來(lái)發(fā)展成抗腫瘤劑。
紅豆杉醇被確信有核分裂紡錘體毒性和作為體外細(xì)胞復(fù)制的有效抑制劑的功能。其他對(duì)核分裂紡錘體位點(diǎn)(points)(秋水仙素和鬼臼毒)抑制微細(xì)管的裝配。紅豆杉醇具有不同的作用機(jī)理，由于它表現(xiàn)出在聚合物裝配中朝著聚合物裝配的方向轉(zhuǎn)換了聚合/解聚的平衡以及穩(wěn)定了微細(xì)管以防止在能快速導(dǎo)致微管的解聚情況的解聚。細(xì)胞中涉及有聚合/解聚循環(huán)的現(xiàn)象的干擾也可以看到涉及細(xì)胞的復(fù)制和遷移。
通過(guò)廣泛的小鼠，腫瘤模型的預(yù)臨床，紅豆杉醇在1983年進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。過(guò)去的幾年中，紅豆杉醇被證實(shí)在治療長(zhǎng)春花堿Vincakaloid或cisplatin療法所不能治好的卵巢和乳房癌的病人中有極好效率，對(duì)于其它類型癌包括肺，黑色素瘤，淋巴瘤，頭部和頸部的癌的病人也有令人鼓舞的結(jié)果。
其他資料，參考美國(guó)國(guó)家癌癥中心協(xié)會(huì)1991年7月修訂關(guān)于紅豆杉醇的小冊(cè)子，以及第二周際癌協(xié)會(huì)在亞里山大美國(guó)弗吉尼亞，1992年9月23-24舉行的紅豆杉醇和紫杉的報(bào)告論文中。
已知配方的不利是其中紅豆杉醇降解，結(jié)果是配方的壽命是不理想的，因而需要一種改進(jìn)的穩(wěn)定性的紅豆杉醇溶液。
相應(yīng)地，本發(fā)明的概況中提供了一種含紅豆杉醇，cremophorELTM(聚氧乙烯蓖麻油)和乙醇的溶液，其特征在于溶液的PH通過(guò)加入酸而調(diào)節(jié)到1到8范圍，粉末狀的酸，如檸檬酸較含有水的，如硫酸為優(yōu)越，本發(fā)明所用的最好的酸是檸檬酸但也用了下列大范圍酸。
檸檬酸-單水合檸檬酸-無(wú)水檸檬酸-水合醋酸甲酸抗壞血酸天門科氨酸苯碘酸苯甲酸鹽酸硫酸磷酸硝酸灑石酸3，5，二乙酰胺基，2，4，6，三碘代苯甲酸谷氨酸乳酸馬來(lái)酸琥珀酸由于它在水中有限的溶解度，紅豆杉醇通常在含cremophorELTM的載體(作為加溶劑的聚氧乙烯的蔥麻油)和醇的溶中制備和給藥。商來(lái)上可買的，由Bristol-Myers Squibb(BMS)提供的溶液由這些組份配成且具有PH9.1如上所述，本發(fā)明必要地在紅豆杉醇配方中加入酸以將其PH值調(diào)節(jié)到1到8范圍，較好為5到7范圍。
在本申請(qǐng)人采用的較好步驟中，可清楚地理解為不受限制的，按下列步驟進(jìn)行。
混和的說(shuō)明溶液1將檸檬酸溶解在無(wú)水乙醇中，所用比率為8mls無(wú)水乙醇比1g檸檬酸，然后將溶液攪拌15分鐘。
溶液2CremphorEL(聚氧乙烯蔥麻油)稱重加入主要混和容器中。
溶液3將溶液1加入至溶液2中，溶液2的容裝物用少量無(wú)水乙醇洗滌以確證檸檬酸完全轉(zhuǎn)移。溶液3用氮?dú)饣旌推鞴呐葜辽?5分鐘。稱出紅豆杉醇，然后用無(wú)水乙醇淤漿化，所用比率為8ml無(wú)水乙醇比1克紅豆杉醇。將淤漿狀紅豆杉醇加入到溶液3中，且淤漿容器用最少量無(wú)水乙醇洗滌。溶液3用無(wú)水乙醇調(diào)節(jié)到75%的所需體積，然后徹底攪拌至少45分鐘直到完全溶解。一旦完全溶解，檢查體積，用無(wú)水乙醇補(bǔ)足并將最終溶液攪拌5分鐘。
實(shí)施1溶液由下列組分制備組份(樣品1)CremphorEL(聚氧乙烯麻油)0.5ml檸檬酸(無(wú)水)2.0mg
紅豆杉醇6.0mg無(wú)水乙醇加至1.0ml該溶液的PH測(cè)定為6.1。
該樣品的穩(wěn)定性與NCI紅豆杉醇治療小冊(cè)子中具有9.1PH值的配方制備的樣品(樣品2)比較。
樣品2每ml紅豆杉醇6mgCremophorEL(聚氧乙烯蔥麻油)0.5ml無(wú)水乙醇加至1ml將溶液加入清潔型1玻璃5ml管瓶并安裝有橡膠塞。
溶液在40℃下入放置7天，且穩(wěn)定性能結(jié)果列于表1樣品1樣品2PH6.29.0效價(jià)96.686.7主要個(gè)別不純物0.3%5.1%不純總的不純度2.0%12.2%清洌的樣品1表明較樣品2有有效的增加了穩(wěn)定性。
實(shí)施例2溶液按下列配方制備配方(樣品3)CremophorEL(聚氧乙烯蓖麻油)0.5ml紅豆杉醇6.0mg無(wú)水乙醇加至1mlPH用1.0m醋酸調(diào)節(jié)到6.6。
溶液加入到清洌型Ⅰ玻璃5ml管瓶并裝有橡膠塞。
溶液在40℃下放置7天。
所得穩(wěn)定性能結(jié)果與樣品2中那些對(duì)比。
樣品3樣品2PH6.79.0效價(jià)97.586.7主要個(gè)體不純物0.3%5.1%不經(jīng)度總的不純度2.3%12.2%再一次得到本發(fā)明的配方的有效的優(yōu)異穩(wěn)定性能。
可清楚地理解的是本發(fā)明概論中的發(fā)明并不限制于上述本文中涉及的具體細(xì)節(jié)。
權(quán)利要求
1.一種組合物包括在氧乙烯化蓖麻油中的紅豆杉醇，其中所述組合物具有小于8.1的PH值。
2.一種用于注射的紅豆杉醇溶液的配制方法，其中紅豆杉醇不會(huì)容易地降解，包括下列步驟將酸與載體物料混和以形成第一載體溶液;和將紅豆杉醇與第一載體溶液混和以形成紅豆杉醇溶液，具有小于8.1PH值，因而紅豆杉醇溶液中的紅豆杉醇不易降解。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述酸是醋酸。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述酸是檸檬酸。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的載體物料是聚氧乙烯蓖麻油(polyethoxylutedcastoroil)。
6.組合物包括紅豆杉醇;和蓖麻油足夠量的無(wú)水檸檬酸以調(diào)節(jié)組合物的PH值至小于8.1。
全文摘要
紅豆杉醇和聚氧乙烯蔥麻油的組合物pH值小于8.1以改進(jìn)穩(wěn)定性能。該組合物包括酸，較好地是檸檬酸，以調(diào)節(jié)pH值。本發(fā)明包括一種通過(guò)將酸與載體物料，如蔥麻油以形成載體溶液，再將紅豆杉醇與載體溶液混合以形成pH小于8.1的紅豆杉醇溶液，來(lái)配制用于注射用的紅豆杉醇溶液的方法。
文檔編號(hào)A61KGK1095266SQ93120529
公開日1994年11月23日 申請(qǐng)日期1993年11月27日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月27日
發(fā)明者D·卡弗, T·R·普勞特, 埃爾尼達(dá)·埃瓦爾 申請(qǐng)人:拿坡羅生物治療股份有限公司