專利名稱：噴霧干燥的晶體活性成分的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含晶體活性成分的產(chǎn)品的制備方法，所述產(chǎn)品在水中具有良好的溶解動(dòng)力學(xué)。本發(fā)明還涉及由該方法制造的產(chǎn)品。
背景技術(shù)：
許多潛在有用的活性材料都不溶于水或者至多只是微溶于水。這嚴(yán)重地限制了它們的用途或者需要將它們與溶劑一起組合使用，而這些溶劑通常比水的價(jià)格更加昂貴并且可能具有生理不兼容性或具有環(huán)境負(fù)面影響。此外，許多應(yīng)用場(chǎng)合都希望所述活性物質(zhì)能夠在水介質(zhì)中迅速溶解。例如，粉狀飲料用水稀釋并立即食用，因此其需要所有的成分迅速地溶解以便該飲料具有均衡的風(fēng)味。從而，有必要確?；钚猿煞殖浞盅杆俚厝芙狻?
已經(jīng)采用各種方法以提高難溶材料的溶解性。在出版物("Formulationapproaches for orally administered poorly soluble drugs'Pinnamaneni S. , DasN. G.，Das S. K.，Pharmazie, 2002, 57，291 300)中給出了這些方法的綜述。此類方法包括降低顆粒大小、改變結(jié)晶貫態(tài)、分散于載體中、表面活性劑的絡(luò)合和增溶。另一篇綜述(^Improvement of solubility and dissolution rate of poorlywater-soluble salicylic acid by a spray-drying technique^Kawashima Y, SaitoM, Takenaka H, J. Pharm. Pharmacol. 1975, 27, 1-5)公開(kāi)了將分散有水楊酸的阿拉伯膠(acacia)溶液噴霧干燥，據(jù)說(shuō)其能夠使得產(chǎn)品的溶解性提高多達(dá)50%，原因不僅在于阿拉伯膠的濃度，還在于噴霧干燥產(chǎn)品中無(wú)定形材料的量。該噴霧干燥產(chǎn)品的溶解速率也被報(bào) 告為幾乎是瞬間的，為原粉速率約60倍那樣快。據(jù)說(shuō)這是由于該噴霧干燥材料的潤(rùn)濕性得到了極大的改善。但是，對(duì)于特定的晶體活性成分來(lái)說(shuō)，潤(rùn)濕性的增加未必能充分地改善其溶解動(dòng)力學(xué)。W0-A-2008/006712 (聯(lián)合利華公司(Unilever))公開(kāi)了一種水溶性相反的(contra-soIubIe)納米分散體的制備方法,其將至多微溶的材料分散于可溶的載體材料中，包含步驟⑴提供由下述成分組成的單相混合物(a)溶劑，或可互溶溶劑的混合物，(b)至少一種可溶于溶劑(a)的載體材料,該載體材料與有效載荷材料(C)也是水溶性相反的并在室溫(ambient temperature)下為固體，(C)至少一種可溶于溶劑(a)的有效載荷材料，以及(ii)干燥該混合物以去除溶劑(a)，從而獲得固體形式的載體材料(b)，其中有效載荷(C)分散為納米粒子。干燥通常地是由噴霧干燥來(lái)進(jìn)行的。盡管如此，仍然強(qiáng)烈需要提供一種改善溶解動(dòng)力學(xué)的簡(jiǎn)單方法。本發(fā)明旨在解決一個(gè)或多個(gè)上述問(wèn)題和/或提供一個(gè)或多個(gè)上述效益。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明提供一種制備噴霧干燥產(chǎn)品以改善活性成分的溶解速率的方法，該方法包含步驟(i)將晶體活性成分、淀粉衍生物、第二載體材料和非強(qiáng)制選擇的黃原膠(xanthangum)混合以形成該活性成分的混懸液、分散液或溶液，所述晶體活性成分于25°C在未攪拌的水中的溶解速率為使該活性成分濃度達(dá)到14ppm的時(shí)間大于15分鐘，(ii)在至少4000psig(2. 758x IO7Pa)的壓力下均質(zhì)化該混合物，以及(iii)噴霧干燥該均質(zhì)化的混合物，與未封裝的活性成分相比，該噴霧干燥的活性成分在水中具有提高的溶解速率。
本發(fā)明還提供由上述方法制備的噴霧干燥顆粒。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及一種能夠顯著改善晶體活性成分的溶解動(dòng)力學(xué)的方法。本發(fā)明基于確定的組分(例如化合物或成分)與確定的加工條件的組合。第一重要組分是淀粉衍生物。“淀粉衍生物”是指化學(xué)改性淀粉，更優(yōu)選疏水改性淀粉，甚至更優(yōu)選烯基琥拍酸淀粉(alkenyl-succinated starch)。烯基琥珀酸淀粉優(yōu)選具有O. OOfO. 9的取代度。取代度是指每葡萄糖單元的烯基琥珀酸官能團(tuán)數(shù)。從而，0.001取代度是指每1000葡萄糖單元含有I個(gè)烯基琥珀酸官能團(tuán)。取代度更優(yōu)選O. 005^0. 3，最優(yōu)選O. 0Γ0. 1，例如O. 015、· 05。烯基琥珀酸淀粉優(yōu)選C3 C 14烯基琥珀酸淀粉，更優(yōu)選C4 C12，最優(yōu)選C5 C10，例如C7 C9。最優(yōu)選的烯基琥珀酸淀粉是辛烯基琥珀酸淀粉。理想的辛烯基琥珀酸淀粉具有不大于O. 03的取代度,更優(yōu)選不大于O. 02。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，基于噴霧干燥前混合物的總重量，當(dāng)?shù)矸垩苌锏牧繛? 25重量％、更優(yōu)選7 20重量％時(shí)，該噴霧干燥的活性成分的溶解動(dòng)力學(xué)得到了顯著的改善。低于7%的水平時(shí)，噴霧干燥的活性成分的溶解速率幾乎未提高。相反，當(dāng)大于25%時(shí)，所述溶解速率受到了嚴(yán)重的不利影響。為了不受理論所約束，人們認(rèn)為溶解速率的降低是由于過(guò)量的淀粉衍生物不溶于水所造成的。另一重要組分是第二載體材料。該第二載體材料優(yōu)選糖類(carbohydrate)。例如，該第二載體材料可包含單糖、雙糖、三糖、低聚糖、多聚糖或它們的混合物。適合的單糖包括D_芳:菜糖、L-阿拉伯糖、2_脫氧-D-核糖、D-來(lái)蘇糖、2_0_甲基-D-木糖、D-核糖、D-木糖,它們都是戍糖；和己糖，例如L-果糖、L-半乳糖、D-半乳糖、D-葡萄糖、D-甘露糖、L-鼠李糖、L-甘露糖；以及這些糖的兩種或更多種的混合物。單糖或雙糖可以被還原成相應(yīng)的醇，例如木糖醇、山梨醇、D-甘露醇和/或麥芽糖醇。類似地，例如氧化成醒糖酸(aldonic acids)、糖二酸(dicaroxyclic acids)或糖醒酸(uronic acids)，與酸、堿或氨基化合物反應(yīng)可生成許多其它化合物例如異麥芽酚，可以包含本發(fā)明的第二載體材料。適合的低聚糖是由3 10個(gè)單糖單元組成的分子，例如麥芽戊糖、果糖低聚糖和/或半乳糖低聚糖。
優(yōu)選地，第二載體材料包含麥芽糖糊精，最優(yōu)選地具有的平均右旋糖當(dāng)量為5 25，優(yōu)選6 20，更優(yōu)選10 19。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，第二載體材料的量基于噴霧干燥前的混合物的總重量為40 80重量％，更優(yōu)選60 80重量％。非強(qiáng)制選擇但優(yōu)選的組分是黃原膠。黃原膠是一種用作食品添加劑和流變改性劑的多聚糖。其是由黑腐菌(Xanthomonas campestris bacterium)發(fā)酵葡萄糖或鹿糖來(lái)生產(chǎn)的。黃原膠優(yōu)選地作為加工助劑添加以在噴霧干燥前保持不溶的晶體固體懸浮于溶液中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)為保持足夠的懸浮性，黃原膠的最佳用量基于噴霧干燥前混合物的總重量為O. 3^0. 6重量％。當(dāng)用量低于O. 3%時(shí)，可以注意到不溶固體不能保持懸浮于稀漿中。反之，當(dāng)用量高于O. 6%時(shí)，稀漿的粘度太高，這會(huì)給均質(zhì)化步驟帶來(lái)不利影響。 被封裝的活性成分優(yōu)選如下化合物，其于25°C在未攪拌的水中的溶解速率為使?jié)舛冗_(dá)到14ppm的時(shí)間大于15分鐘。為了本發(fā)明的目的，“溶解速率”是根據(jù)下述實(shí)施例中設(shè)定的方法來(lái)測(cè)量的?；钚猿煞质蔷w?！熬w”是指所述活性成分形成了三維長(zhǎng)程有序的結(jié)構(gòu)。結(jié)晶度可以使用本領(lǐng)域公知的技術(shù)進(jìn)行測(cè)定，例如粉末X-射線衍射(PXRD)晶體照相術(shù)、固態(tài)NMR、或熱技術(shù)如差示掃描量熱法(DSC)。活性成分也可以是“微溶于水的有機(jī)活性劑”。此類成分通常是在20°C水中的溶解度低于5重量％,優(yōu)選低于I重量％,更優(yōu)選低于O. I重量％,甚至更優(yōu)選低于O. 01重量％。適合的活性成分包括那些用于食品、藥品和化妝品應(yīng)用中的成分。非限制性列舉的實(shí)例包括源自天然及合成的化合物和混合物的香精和香料材料如天芥菜精、2-乙氧基萘(bromelia)、(5RS, 6RS)-2,6, 10，10-四甲基-I-氧雜螺-[4，5]癸 _6_ 基乙酸酯、對(duì)甲氧基苯乙酮、甲基水楊醒(methyl sal icy lique aldehyde)、對(duì)乙基苯酌·、苯酌·、水楊酸苯乙酯、薄荷醇、環(huán)己甲酰胺、藜蘆醛、二甲酚、十二烷酸、百里酚、胡椒醇醋酸酯(heliotropylacetate)、甲氧基苯甲酸甲酯、甲基萘基酮、肉豆蘧酸、棕櫚酸、二甲基苯酚、二甲基丙烯酸、香豆素、甲基環(huán)戊烯醇酮、7-甲基香豆素、乙酸苯酯、乙?；拎骸⒈揭宜?、乙酸異丁子香酚酯、覆盆子酮、柚皮苷、丙烯基乙基愈創(chuàng)木酹(propenyl guaethol)、四甲基卩比嗪、乙?；谆状?、3-羥基-2-乙基-4-吡喃酮、蘋果酸、間苯二酚、苯甲酸、肉桂酸、蘇門答臘安息香(benjoin Sumatra)、暹羅安息香(benjoin siam)、朽1檬酸、酒石酸、樟腦、水合氯化奎寧、抗壞血酸、冰片、谷氨酸、5-甲基喹喔啉和麥精；脂溶性維生素例如維生素A和衍生物、維生素D2、維生素D3、天然或合成的α-、β-、Y-或δ-生育酚，優(yōu)選天然或合成的α-生育酚、和生育三烯酚和生育酚C廣C2tl羧酸酯；不溶于水或微溶于水的有機(jī)UV篩選物質(zhì)，例如來(lái)自三嗪類、苯胺類、二苯酮類、三唑類、肉桂酰胺類和磺化苯并咪唑類的化合物；多不飽和脂肪酸類，例如花生四烯酸、二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸；食品著色劑類，例如姜黃素、洋紅或葉綠素；類胡蘿卜素類，例如胡蘿卜素和番茄素；和葉黃素類，例如黃體素、還原蝦紅素、玉米黃質(zhì)、辣椒紅、辣椒玉紅素、隱黃素、桔黃素、角黃素、胭脂樹(shù)素、β -apo-4-胡蘿卜素醒、β -apo-8-胡蘿卜素醒和β -apo-8-胡蘿卜素酸乙酯(apo :脫輔基)。但是應(yīng)用的技術(shù)領(lǐng)域并不重要。
基于噴霧干燥顆粒的總重量，優(yōu)選活性成分的量為15 25重量％。生產(chǎn)本發(fā)明的噴霧干燥顆粒的適合方法包括第一步形成所述淀粉和第二載體材料的分散液、混懸液或溶液。這可以通過(guò)將各組分與水(優(yōu)選溫度為6(T80°C的熱水)簡(jiǎn)單混合來(lái)進(jìn)行。單獨(dú)地，在適當(dāng)溶劑例如丙二醇中制備活性成分的分散液或溶液。然后將上述兩種溶液進(jìn)行混合。根據(jù)確定的工藝參數(shù)將得到的混合物均質(zhì)化以提供具有優(yōu)良溶解動(dòng)力學(xué)的產(chǎn)品。重要地，噴霧干燥顆粒是通過(guò)下述方法來(lái)制備的，該方法的均質(zhì)化步驟是在噴霧干燥步驟之前在最小壓力為4000psig、更優(yōu)選5000psig或更高、最優(yōu)選5500psig或更高的壓力下進(jìn)行。所述均質(zhì)化步驟優(yōu)選地在標(biāo)準(zhǔn)均質(zhì)機(jī)中經(jīng)過(guò)兩道或多道完整的均質(zhì)工序。兩段均質(zhì)機(jī)適合該目的。 均質(zhì)化后，將混合物進(jìn)行噴霧干燥。噴霧干燥優(yōu)選只用噴嘴霧化實(shí)施。噴霧壓力優(yōu)選約150(T2500psig。入口溫度優(yōu)選18(T200°C。出口溫度優(yōu)選7(Tl00°C。然后可以通過(guò)任何標(biāo)準(zhǔn)方法收集噴霧干燥顆粒。非強(qiáng)制選擇且優(yōu)選地將它們過(guò)篩(例如20目篩)以獲得更加均勻的顆粒大小。與未封裝的活性成分的溶解速率相比，噴霧干燥顆粒使得活性成分在O. 05%的檸檬酸水溶液中的溶解速率得以顯著地提高。另外，與未封裝的活性成分的溶解速率相比，大部分噴霧干燥顆粒都提高了活性成分在水中的溶解速率。例如，噴霧干燥顆粒于25°C在O. 05%檸檬酸水溶液中的溶解速率優(yōu)選使活性成分的濃度為14ppm的時(shí)間少于15分鐘，更優(yōu)選少于10分鐘，甚至更優(yōu)選少于4分鐘，最優(yōu)選少于2分鐘。實(shí)施例現(xiàn)在將參照下述實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。可以理解的是實(shí)施例作為本發(fā)明的例證且本發(fā)明的范圍并不限于這些實(shí)施例。本發(fā)明的樣品用數(shù)字表示，對(duì)比實(shí)施例的樣品用字母表示。在實(shí)施例中，更一般地為了本發(fā)明的目的，噴霧干燥的活性成分的溶解動(dòng)力學(xué)的計(jì)算如下進(jìn)行。使用包含D2Lite氘-鎢燈源、TR 600-10傳輸探頭(IOmm徑長(zhǎng)端部)和S2000分光計(jì)(World Precision Instruments/Ocean Optics)的光纖光譜儀進(jìn)行檢測(cè)。用 OceanOptics software 00IBase32記錄數(shù)據(jù)。采集速率為每秒測(cè)量一次。首先在適當(dāng)?shù)娜軇?水或檸檬酸水溶液)中測(cè)量完全溶解的活性物的光譜，以找出用于測(cè)量的合適波長(zhǎng)。每次實(shí)驗(yàn)使用適量的噴霧干燥粉末以獲得相當(dāng)于14ppm標(biāo)稱濃度的活性成分。選擇324nm的λ max為信號(hào)波長(zhǎng)。檢測(cè)活性成分沒(méi)有吸收的第二波長(zhǎng)(400nm)用于校正由顆粒、濁度等導(dǎo)致的基線信號(hào)變化。在稱量紙上稱量噴霧干燥的粉末，并將其迅速地倒入溶解容器中(Distek 2100B,I升燒瓶，用水浴保持在25°C )，所述溶解容器中含有作為溶劑的去離子水以進(jìn)行第一組實(shí)驗(yàn)、含有溶解有500ppm朽1檬酸的去離子水以進(jìn)行第二組實(shí)驗(yàn)。用攪拌器以200rpm攪拌內(nèi)容物。以吸光度對(duì)log(時(shí)間)作圖，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)直至圖上的吸光度不再明顯增加時(shí)為止。將各數(shù)據(jù)點(diǎn)的吸光度除以最大吸光度使結(jié)果歸一化。找出歸一化吸光度達(dá)到0. 95的時(shí)間以量化溶解動(dòng)力學(xué)。這些數(shù)值相當(dāng)于活性成分溶解了 95%。用相同的方法計(jì)算單獨(dú)的活性成分的溶解速率。實(shí)施例I噴霧干燥顆粒的制備如下制備了表I所述的組合物。將黃原膠、麥芽糖糊精和淀粉加入到已經(jīng)預(yù)熱至70°C的水中，攪拌直至完全溶解。單獨(dú)地，將活性成分添加到丙二醇溶液中攪拌30分鐘。然后將上述兩種混合物混合并繼續(xù)再攪拌30分鐘。然后將混合物轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，在下表給出的壓力下進(jìn)行兩道均質(zhì)化作用。然后在標(biāo)準(zhǔn)條件(入口溫度為171°C且出口溫度為82°C )下噴霧干燥該均質(zhì)化的產(chǎn)品。收集產(chǎn)生的噴霧干燥顆粒，為黃色粉末。所有含量都是重量份。表I
權(quán)利要求
1.一種制備噴霧干燥產(chǎn)品以改善活性成分的溶解速率的方法，該方法包含步驟 (i)將晶體活性成分、淀粉衍生物、第二載體材料和非強(qiáng)制選擇的黃原膠混合以形成該活性成分的混懸液、分散液或溶液，所述晶體活性成分于25°C在未攪拌的水中的溶解速率為使該活性成分濃度達(dá)到14ppm的時(shí)間大于15分鐘， (ii)在至少4000psig(2.758xIO7Pa)的壓力下均質(zhì)化該混合物，以及 (iii)噴霧干燥該均質(zhì)化的混合物， 與未封裝的活性成分相比，該噴霧干燥的活性成分在水中具有提高的溶解速率。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中淀粉衍生物的量基于噴霧干燥顆粒的總重量為7 25重量％。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中黃原膠的量基于噴霧干燥前混合物的總重量為0.3^0. 6 重量 ％。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中活性成分的量基于噴霧干燥前混合物的總重量為3 25重量％。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述的均質(zhì)化步驟為在均質(zhì)機(jī)中進(jìn)行了兩道或多道均質(zhì)工序。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述的淀粉衍生物包含烯基琥珀酸淀粉，優(yōu)選辛烯基琥珀酸淀粉；理想的辛烯基琥珀酸淀粉的取代度不大于0. 03，更優(yōu)選不大于0. 02。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的烯基琥珀酸淀粉是辛烯基琥珀酸淀粉。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述辛烯基琥珀酸淀粉的取代度不大于0.03。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述第二載體材料包含平均右旋糖當(dāng)量為5 25的麥芽糖糊精。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述的均質(zhì)化步驟(ii)通過(guò)兩道完整的均質(zhì)工序?qū)崿F(xiàn)。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中淀粉衍生物的量基于噴霧干燥前混合物的總重量為7 25重量％。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中第二載體材料的量基于噴霧干燥前混合物的總重量為60 80重量％。
13.由權(quán)利要求I所述的方法制備得到的噴霧干燥顆粒。
全文摘要
一種制備噴霧干燥產(chǎn)品以改善活性成分的溶解速率的方法，該方法包含步驟(i)將晶體活性成分、淀粉衍生物、第二載體材料和非強(qiáng)制選擇的黃原膠混合以形成該活性成分的混懸液、分散液或溶液，所述晶體活性成分于25℃在未攪拌的水中的溶解速率為使該活性成分濃度達(dá)到14ppm的時(shí)間大于15分鐘，(ii)在至少4000psig(2.758x 107Pa)的壓力下均質(zhì)化該混合物，以及(iii)噴霧干燥該均質(zhì)化的混合物，與未封裝的活性成分相比，該噴霧干燥的活性成分在水中具有提高的溶解速率。
文檔編號(hào)A61K9/14GK102802436SQ201180014645
公開(kāi)日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2011年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月29日
發(fā)明者C·M·格雷格森, R·H·斯基夫, F·M·特廖洛 申請(qǐng)人:弗門尼舍有限公司