專利名稱：一種可注射牙槽骨修復(fù)材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)用材料領(lǐng)域，具體涉及到一種可注射牙槽骨修復(fù)材料。
技術(shù)背景牙周病在人群中發(fā)病率為50%，在成人中為73%，在某些地區(qū)甚至高達90%以上。牙周 病大多會造成牙槽骨的退縮或局部壞死。如果為局部壞死，需要采用手術(shù)予以切除。牙槽骨 的退縮或壞死總稱牙槽骨的缺損。如果牙槽骨的缺損得不到及時修復(fù)，在咀嚼壓力的作用下 ，牙槽骨會以骨吸收形式進一步退縮，造成牙齒逐漸松動直至脫落。從治療牙周疾病的角度 看，恢復(fù)牙槽骨的正常高度、解剖生理形態(tài)、組織結(jié)構(gòu)和功能是最終的目標。修復(fù)牙槽骨缺損的方法是在缺損處補上一種與牙槽骨性能相近的材料，該材料稱作牙槽 骨修復(fù)材料。在填補牙槽骨缺損的手術(shù)過程中，周圍的軟組織一般會有某種程度的損傷，造 成術(shù)后炎癥；牙周組織原先本身還可能存在炎癥。為了消除這些炎癥，在填補牙槽骨缺損的 手術(shù)后，患者必須使用一段時間的消炎藥，通常為四環(huán)素。四環(huán)素可以口服或由牙槽骨修復(fù) 材料緩釋。前者需要全身用藥，負作用較大；后者只在患處局部用藥，沒有負作用，且治療 效果好。故理想的牙槽骨修復(fù)材料應(yīng)當為能承載四環(huán)素、并在一定時間內(nèi)能在患處釋放出一 定量四環(huán)素的材料。牙槽骨修復(fù)材料材質(zhì)有多種一是自體骨和同種異體骨。自體骨兼有骨誘導(dǎo)活性和骨傳導(dǎo)作用，并且攜有成骨作用的 骨髓細胞，成骨效果最好；由于自體骨來源有限，且取骨增加患者痛苦，自體骨使用受到限 制。異體骨也具有自體骨的類似作用，但存在不同程度的免疫排斥反應(yīng)及具有潛在的病源傳 播危險，其使用也受到限制。二是磷酸鈣骨水泥。磷酸鈣骨水泥由磷酸鈣與水泥粉末組成，用水等物質(zhì)調(diào)制成漿體， 利用其中水泥粉末的水化反應(yīng)使?jié){體固化成型。磷酸鈣骨水泥已經(jīng)逐步應(yīng)用于臨床。在臨床 使用中，磷酸鈣骨水泥存在以下主要缺點1)磷酸鈣骨水泥固化時間太長， 一般需要30分 鐘才能固化成型，固化前可能會被手術(shù)區(qū)難以控制的出血沖走，因此只能用在相當"干燥" 的術(shù)區(qū)，即術(shù)中應(yīng)充分止血，這給手術(shù)造成難度；2)固化時間太長，不便于手術(shù)操作；3) 磷酸鈣骨水泥固化體難以降解，只能作為異物替代牙槽骨的缺損，但其力學(xué)性能又生物體自身的牙槽骨相差太大，如最大的抗壓強度太低只有30 40MPa，只能用于低負重骨缺損，另 其彈性模量與正常骨不相匹配；5)磷酸鈣骨水泥固化體的孔隙率以及孔徑難以控制，因此 難以對所承載的藥物實行控制性釋放。三是聚合物/磷酸鈣質(zhì)復(fù)合材料。該類材料仍處在研發(fā)階段，沒有應(yīng)用。這類材料的制 備方法是，將室溫可流動的高分子的預(yù)聚體液體與磷酸鈣質(zhì)粉末、引發(fā)劑均勻混合形成混合 物，將混合物填塞進入骨缺損部位，然后啟動其中的引發(fā)劑，使預(yù)聚體產(chǎn)生原位交聯(lián)而形成 聚合物，聚合物組成三維網(wǎng)絡(luò)，使?jié){體固化成型。這種牙槽骨修復(fù)材料的磷酸鈣質(zhì)組分使材 料具有普通無機磷酸鈣材料所具有的生物相容性和骨傳導(dǎo)性能；高分子預(yù)聚體使混合料具有 流動性，可以采用注射成型，其形成的高分子聚合物以后組成整體材料的骨架；聚合物和磷 酸鈣質(zhì)都是可以降解的，故復(fù)合材料也是可以降解的。聚合物/磷酸鈣質(zhì)復(fù)合材料可以在術(shù) 后不太長的時間里填補牙槽骨的缺損部位，隨后發(fā)生降解，人體自身的骨組織同步地填補復(fù) 合材料降解所出現(xiàn)的間隙，最后復(fù)合材料完全消失，其空出的位置為人體新生的牙槽骨所完 全占據(jù)。聚合物/磷酸鈣質(zhì)復(fù)合材料中的高分子聚合物為聚乳酸、聚酸酐、聚富馬酸(l，2-丙二醇 )酯等。通過聚合物組成結(jié)構(gòu)以及分子量等變化，使復(fù)合材料的流動性、力學(xué)性能、降解、 釋藥等性能的調(diào)控變得容易。其思路很好，但實現(xiàn)起來有難度。首先，這里使用的高分子聚 合物含量較高，與體液相遇時其體積產(chǎn)生較大的溶漲，材料所承載的藥物的釋放易于爆釋； 其次復(fù)合材料力學(xué)性能也衰減過快；最后聚合反應(yīng)殘留物與高分子聚合物的降解產(chǎn)物具有一 定的生物毒性或有一定的致癌作用，也不易被吸收分散。理論上講，在聚合物/磷酸鈣質(zhì)復(fù)合材料中，如果大大減少聚合物的比例，并且采用聚 合殘留物與降解產(chǎn)物的生物毒性較小的高分子聚合物來制備聚合物/磷酸鈣質(zhì)牙槽骨修復(fù)材 料，情況一定會有所好轉(zhuǎn)。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種新型的牙槽骨修復(fù)材料，具有四環(huán)素緩釋、可降解、可注射 、負作用小的特性。一種牙槽骨修復(fù)材料，以聚磷酸酯為粘結(jié)劑將e-磷酸三鈣顆粒組成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，網(wǎng) 狀結(jié)構(gòu)含有相互連通的孔隙，孔隙中含有四環(huán)素，聚磷酸酯與e-磷酸三鈣的質(zhì)量比為i: (3 io)，四環(huán)素與e-磷酸三鈣質(zhì)量比為(o. ooi o. i) : i。一種制備上述牙槽骨修復(fù)材料的方法，將不飽和聚磷酸酯、液態(tài)交聯(lián)劑、造孔劑、e-磷酸三鈣、四環(huán)素形成低粘度的漿料，向漿料中加入引發(fā)劑，不飽和聚磷酸酯和液態(tài)交聯(lián)劑 在引發(fā)劑作用下產(chǎn)生共聚反應(yīng)，使得漿料粘度逐漸增大，在固化之前，將漿料注射填充進牙槽骨缺損部位處的型腔，漿料在型腔里固化成型；不飽和聚磷酸酯與液態(tài)交聯(lián)劑的質(zhì)量和6-磷酸三鈣的質(zhì)量=1: (3 io)，四環(huán)素與e-磷酸三鈣質(zhì)量比為(0.001 0. 1) : 1。所述不飽和聚磷酸酯與液態(tài)交聯(lián)劑的質(zhì)量比為l: (0. 1 0.7)。所述造孔劑占漿料的體積比為5 50%，造孔劑的顆粒粒徑為1 200 y m。 所述引發(fā)劑占不飽和聚磷酸酯的質(zhì)量百分數(shù)為O. 1 0. 7%。所述交聯(lián)劑采用N—乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸甲酯、富馬酸單甲酯、富馬酸單乙酯、富 馬酸二甲酯、富馬酸二乙酯、丙稀酰胺、N-羥基丙稀酰胺、甲基丙稀酰胺、N， N—亞甲基雙 丙稀酰胺、丙烯酸聚乙二醇酯中的任意一種。所述引發(fā)劑采用偶氮類引發(fā)劑或氧化一還原類引發(fā)劑。所述偶氮類引發(fā)劑為偶氮二異丁腈或偶氮二異庚腈。所述氧化一還原類引發(fā)劑中的氧化劑為過氧化氫或過氧化苯甲酰，還原劑為三乙醇胺或 N， N-二甲基本胺。所述造孔劑采用粉末狀的、具有水溶性的以下任意一種物質(zhì)氯化鈉、葡萄糖、甘露糖 、木糖醇、蔗糖、碳酸鈉。本發(fā)明的技術(shù)效果體現(xiàn)在 1、關(guān)于材料的結(jié)構(gòu)該材料以e -磷酸三鈣為主要成分，使材料具有很好的生物相容性和骨傳導(dǎo)性。將e -磷酸三鈣粘合的聚磷酸酯的分子結(jié)構(gòu)與生物高分子如核酸及磷壁酸等相似，其磷酸酯鍵在生理條件下可水解或酶促分解，因而具有良好的生物相容性和可降解性能；磷酸酯 鍵還使得聚合物對與成骨作用有關(guān)的酶具有響應(yīng)的能力，例如與骨形成有關(guān)的堿性磷酸酶( ALP)在新的骨組織形成過程中能夠催化聚磷酸酯的降解，使得聚合物的降解與新骨的生長 相匹配；主鏈上的磷酸基團賦予其親水的性能；降解后形成的磷酸基團具有自誘導(dǎo)生物礦化 的能力，以及提高骨髓基質(zhì)干細胞在支架上分化的能力。聚磷酸酯所具有的這些優(yōu)異性能， 使得聚磷酸酯/磷酸鈣質(zhì)復(fù)合材料區(qū)別于上述其它聚合物/磷酸鈣質(zhì)復(fù)合材料，復(fù)合材料中攜帶有四環(huán)素，四環(huán)素通過材料中連通的孔隙與體液接觸，向外緩慢釋放， 使材料帶有消炎的作用。用該材料修補牙槽骨時，該材料只是暫時占據(jù)牙槽骨的缺損區(qū)域。在與體液接觸過程中，在體液作用下，該材料中的不飽和聚磷酸酯和e-磷酸三鈣依次降解，使該材料最終退出 牙槽骨的缺損區(qū)域。在該退出過程中，生命體自身牙槽骨贏得了生長時間，并長滿原有缺損 部位，e-磷酸三鈣的降解產(chǎn)物如磷離子和鈣離子可以為新骨的生長提供直接的原料，促進 生命體自身牙槽骨生長。 2、關(guān)于材料的制作方法制備包括不飽和聚磷酸酯、交聯(lián)劑、致孔劑、e-磷酸三鈣粉末、四環(huán)素粉末的混合漿 料，加入引發(fā)劑，在引發(fā)劑作用下不飽和聚磷酸酯與交聯(lián)劑產(chǎn)生共聚反應(yīng)，形成聚磷酸酯， 聚磷酸酯作為粘結(jié)劑逐漸使混合漿料形成固體結(jié)構(gòu)。在室溫放置不太長的情況下，不飽和聚 磷酸酯與交聯(lián)劑間的共聚進行程度不高，混合漿料仍然維持比較低的粘度，從而使?jié){料具有 可注射性，即可以注射的方式將漿料填充進牙槽骨缺損部位處的型腔之中。可以調(diào)整引發(fā)劑的含量來控制固化的時間長短，固化時間可以控制在3分鐘到15分鐘之間，使牙槽骨的修補手術(shù)時間具有彈性。根據(jù)四環(huán)素釋放速率的要求可以調(diào)整致孔劑的顆粒大小與占材料的體積分數(shù)。若釋放速 率要求大，可以增大致孔劑的顆粒尺寸或占材料的體積分數(shù)。固化的得到的修復(fù)材料上會殘留少量引發(fā)劑以及未反應(yīng)的不飽和聚磷酸酯和交聯(lián)劑，但 是殘留量在安全范圍內(nèi)，實驗證明對人體無害。不飽和聚磷酸酯與體液接觸后的降解產(chǎn)物的 生物相容性較好，可以大大降低聚合物/磷酸鈣質(zhì)復(fù)合材料中高分子聚合物所帶來的負作用具體實施方式
實例i原料有不飽和聚磷酸酯(摩爾分子量小于5900g/mo1) 、 N-乙烯基吡咯烷酮(交聯(lián)劑 )、6-磷酸三鈣(粒徑O. 1 100ym)、葡萄糖粉(粒徑100 200ym)(造孔劑)、N， N-二甲基苯胺與過氧化苯甲酰(氧化還原類引發(fā)劑中的還原劑與氧化劑)、四環(huán)素粉末。取l克不飽和聚磷酸酯溶解于O. 7克N-乙烯基吡咯烷酮中形成溶液；再將5克e -磷酸三鈣 、2克葡萄糖、0. l克四環(huán)素加入到該溶液中，混合均勻；最后加進0.005克的N，N-二甲基苯 胺和0.003克的過氧化苯甲酰并混合均勻，引發(fā)不飽和聚磷酸酯的聚合反應(yīng)，混合溶液開始 固化，其固化時間約為5分鐘。若加進的N，N-二甲基苯胺和過氧化苯甲酰分別為0.003克 O.OOl克，混合溶液固化時間延長至約為15分鐘。在混合溶液開始固化前，即聚合反應(yīng)還沒有大量開始之前，將該混合料通過注射的方式將其填充牙槽骨缺損部位，使其充滿牙槽骨缺 損處的型腔，等待一段時間后，混合漿料原位固化成型。待葡萄糖全部溶出后，在固化材料 中產(chǎn)生孔隙的體積分數(shù)(孔隙率)計算約為50%。實例2原料有不飽和聚磷酸酯(摩爾分子量為1720g/mo1) 、 N-乙烯基吡咯烷酮(交聯(lián)劑) 、6—磷酸三韓(粒徑100 200y m) 、 NaCl (粒徑100 200 y m)(造孔劑)、N，N—二甲基 苯胺與過氧化苯甲酰(氧化還原類引發(fā)劑中的還原劑與氧化劑)、四環(huán)素粉末。取5克不飽和聚磷酸酯溶解于3克N-乙烯基吡咯烷酮中形成溶液，再將50克{3 -磷酸三鈣 、2克NaCl、 l克四環(huán)素加入到該溶液中，混合均勻，形成A組分；將N，N-二甲基苯胺和過氧 化苯甲酰溶解于N-乙烯基吡咯烷酮中，形成含N，N-二甲基苯胺為10X、含過氧化苯甲酰為 30%的溶液，形成B組分。將A、 B兩組分按照質(zhì)量比30: l混合均勻，將其混合料注射進入牙 槽骨欲修補處，約10分鐘后產(chǎn)生固化。待NaCl全部溶出后，在固化材料中產(chǎn)生孔隙的體積分 數(shù)(孔隙率)計算約為6.5%。實例3原料有不飽和聚磷酸酯(摩爾分子量為1720g/mo1) 、 N-乙烯基吡咯烷酮(交聯(lián)劑) 、包覆有四環(huán)素的e-磷酸三鈣(粒徑約10ym，四環(huán)素的承載量為0.01g/g) 、 NaCl (粒徑 約100ym)(造孔劑)、N，N-二甲基苯胺與過氧化苯甲酰(氧化還原類引發(fā)劑中的還原劑與 氧化劑)。取O. 5克不飽和聚磷酸酯溶解于0. 3克N-乙烯基吡咯烷酮中形成溶液；再將3克包覆有四 環(huán)素的e-磷酸三鈣、1.3克NaCl加入到該溶液中，混合均勻；最后加進0.002克的N，N-二甲 基苯胺和0.001克的過氧化苯甲酰并混合均勻，引發(fā)不飽和聚磷酸酯的聚合反應(yīng)，混合溶液 開始固化，其固化時間約為5分鐘。在混合溶液開始固化前，即聚合反應(yīng)還沒有大量開始之 前，將該混合料通過注射的方式將其填充牙槽骨缺損部位，使其充滿牙槽骨缺損處的型腔， 等待一段時間后，混合漿料原位固化成型。待NaCl全部溶出后，在固化材料中產(chǎn)生孔隙的體 積分數(shù)(孔隙率)計算約為5.9%。實驗l材料的生物相容性實驗原料有不飽和聚磷酸酯(分子量為5490克/摩爾)、N-乙烯基吡咯烷酮(交聯(lián)劑)、NaCl (粒徑100 200ym)(造孔劑)、N， N-二甲基苯胺與過氧化苯甲酰(氧化還原類引發(fā) 劑中的還原劑與氧化劑)、四環(huán)素粉。取l克不飽和聚磷酸酯與O. 5克N-乙烯基吡咯烷酮混合，加入O. 8克{3 -磷酸三鈣、0. 7克 氯化鈉和O. 05克四環(huán)素，混合均勻后，再加入O. 003克的過氧化苯甲酰和0. OOl克的N， N-二甲 基苯胺，充分攪拌后形成混合漿料，將混合漿料加入到注射器中，通過注射器將漿料混合物 注射到兔股骨缺損處，約15分鐘后，混合漿料固化成型形成植入物。植入后一直未見化膿 和異常滲出。術(shù)后90天堿性磷酸酶回復(fù)正常，兩周后材料表層降解，兩個月以后材料降解和 新骨替代明顯，8個月以后材料基本降解并被新骨所替代。
權(quán)利要求
1.一種牙槽骨修復(fù)材料，以聚磷酸酯為粘結(jié)劑將β-磷酸三鈣顆粒組成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)含有相互連通的孔隙，孔隙中含有四環(huán)素，聚磷酸酯與β-磷酸三鈣的質(zhì)量比為1∶(3～10)，四環(huán)素與β-磷酸三鈣質(zhì)量比為(0.001～0.1)∶1。
2. 一種制備上述牙槽骨修復(fù)材料的方法，將不飽和聚磷酸酯、液態(tài) 交聯(lián)劑、造孔劑、e-磷酸三鈣、四環(huán)素形成低粘度的漿料，向漿料中加入引發(fā)劑，不飽和 聚磷酸酯和液態(tài)交聯(lián)劑在引發(fā)劑作用下產(chǎn)生共聚反應(yīng)，使得漿料粘度逐漸增大，在固化之前 ，將漿料注射填充進牙槽骨缺損部位處的型腔，漿料在型腔里固化成型；不飽和聚磷酸酯與 液態(tài)交聯(lián)劑的質(zhì)量和e-磷酸三鈣的質(zhì)量4: (3 io)，四環(huán)素與e-磷酸三鈣質(zhì)量比為(0. 001 0. 1) : 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備牙槽骨修復(fù)材料的方法，其特征在于， 所述不飽和聚磷酸酯與液態(tài)交聯(lián)劑的質(zhì)量比為l:(0. 1 0.7)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備牙槽骨修復(fù)材料的方法，其特征在于， 所述造孔劑占漿料的體積比為5 50%，造孔劑的顆粒粒徑為1 200 y m。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備牙槽骨修復(fù)材料的方法，其特征在于， 所述引發(fā)劑占不飽和聚磷酸酯的質(zhì)量百分數(shù)為O. 1 0. 7%。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備牙槽骨修復(fù)材料的方法，其特征在于 ，所述交聯(lián)劑采用N—乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸甲酯、富馬酸單甲酯、富馬酸單乙酯、富馬 酸二甲酯、富馬酸二乙酯、丙稀酰胺、N-羥基丙稀酰胺、甲基丙稀酰胺、N， N—亞甲基雙丙 稀酰胺、丙烯酸聚乙二醇酯中的任意一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備牙槽骨修復(fù)材料的方法，其特征在于， 所述引發(fā)劑采用偶氮類引發(fā)劑或氧化一還原類引發(fā)劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備牙槽骨修復(fù)材料的方法，其特征在于， 所述偶氮類引發(fā)劑為偶氮二異丁腈或偶氮二異庚腈。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備牙槽骨修復(fù)材料的方法，其特征在于， 所述氧化一還原類引發(fā)劑中的氧化劑為過氧化氫或過氧化苯甲酰，還原劑為三乙醇胺或 N， N-二甲基本胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備牙槽骨修復(fù)材料的方法，其特征在于 ，所述造孔劑采用氯化鈉、葡萄糖、甘露糖、木糖醇、蔗糖、碳酸鈉中的任意一種。
全文摘要
一種牙槽骨修復(fù)材料，以聚磷酸酯為粘結(jié)劑將β-磷酸三鈣顆粒組成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)含有相互連通的孔隙，孔隙中含有四環(huán)素，聚磷酸酯與β-磷酸三鈣的質(zhì)量比為1∶(3～10)，四環(huán)素與β-磷酸三鈣質(zhì)量比為(0.001～0.1)∶1。制備上述牙槽骨修復(fù)材料的方法，具體為將不飽和聚磷酸酯、液態(tài)交聯(lián)劑、造孔劑、β-磷酸三鈣、四環(huán)素形成低粘度的漿料，向漿料中加入引發(fā)劑，不飽和聚磷酸酯和液態(tài)交聯(lián)劑在引發(fā)劑作用下產(chǎn)生共聚反應(yīng)，使得漿料粘度逐漸增大，在固化之前，將漿料注射進牙槽骨缺損部位處的型腔，漿料在型腔里固化成型。本發(fā)明牙槽骨修復(fù)材料具有四環(huán)素緩釋、可降解、可注射、負作用小的特性，有效發(fā)揮治愈牙周疾病和防止手術(shù)后炎癥的作用。
文檔編號A61L27/00GK101618234SQ20091030567
公開日2010年1月6日 申請日期2009年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月17日
發(fā)明者濤 付, 劉承美, 風(fēng) 夏, 張智星, 艷 李, 靖 毛, 肖建中, 邱進俊 申請人:華中科技大學(xué)