專利名稱：嘧啶類化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
:本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及嘧啶類化合物和藥學(xué)上可接受的等價物或鹽，及其制備方法和作為Janus激酶抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
:蛋白激酶由一系列結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶組成，主要負責(zé)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的控制。通常，蛋白激酶通過影響從核苷三磷酸向參與信號傳導(dǎo)途徑的蛋白受體的磷?；D(zhuǎn)移，而介導(dǎo)胞內(nèi)信號。這些磷酸化事件起到調(diào)制或調(diào)節(jié)目標(biāo)蛋白生物功能的分子開關(guān)作用。很多疾病都與通過上述蛋白激酶介導(dǎo)的事件所引發(fā)的異常細胞反應(yīng)有關(guān)。Janus激酶(JAK)，包括JAKl，JAK2，JAK3和TYK2屬于細胞質(zhì)蛋白激酶，與I型和II型細胞因子受體作用，調(diào)節(jié)細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。JAK1，JAK2和TYK2可以抑制多種基因表達，然而JAK3僅在粒細胞中發(fā)揮作用。細胞因子受體的典型功能是作為異二聚體形式存在，因此通常不是一種JAK激酶與細胞因子受體作用。JAK家族的下游底物包括轉(zhuǎn)錄蛋白的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)劑和激活劑(STAT)。JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及很多異常免疫反應(yīng)，如變態(tài)反應(yīng)，哮喘，自身免疫病如移植排斥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，肌肉縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化以及實體和血液惡性腫瘤如白血病,淋巴瘤。遺傳生物學(xué)研究表明，JAKl通過與IFNalpha，IFNgamma, IL_2，IL_6等細胞因子受體作用而發(fā)揮作用，JAKl敲除小鼠由于LIF受體信號缺失而死亡。觀察JAKl敲除小鼠的特征組織，發(fā)現(xiàn)JAKl在IFN，IL-10, IL-2/IL-4，和IL-6等細胞通路中起重要作用。遺傳生物學(xué)研究表明，JAK2與單鏈，IL-3和干擾素Y細胞因子受體家族之間存在聯(lián)系。與此相對應(yīng)，JAK2敲除小`鼠死于貧血。激酶介導(dǎo)的JAK2變異與人體骨髓增生紊亂相關(guān)，包括真性紅細胞增多，自發(fā)性血小板增多，慢性特發(fā)性骨髓纖維化，伴有骨髓纖維化的骨髓性組織轉(zhuǎn)化，慢性特骨髓性白血病，慢性骨髓單核細胞性白血病等。JAK3特異性的作用于Y細胞因子受體鏈，它在IL-2，IL_4，IL_7，IL_9，IL-15，IL-21等細胞因子受體中存在。JAK3在淋巴細胞生長，增生，變異過程中起到重要作用，發(fā)生異?？梢詫?dǎo)致嚴重的免疫缺失?；谄湔{(diào)節(jié)淋巴細胞的作用，JAK3以及JAK3介導(dǎo)的通路用于調(diào)節(jié)免疫抑制的適應(yīng)癥。JAK3在很多異常免疫應(yīng)答的介導(dǎo)中有牽連，如變態(tài)反應(yīng)，哮喘，自身免疫疾病如抑制移植排斥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，肌肉縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化以及實體和血液惡性腫瘤如白血病，淋巴瘤。TYK2作用于I型干擾素，IL-6，IL-10，IL-12，IL-23等細胞因子受體復(fù)合物。與之相一致的是，衍生于TYK2缺失的人的初級細胞，在I型干擾素，IL-6，IL-10, IL-12，IL-23的信號傳導(dǎo)中存在障礙。綜上所述，迫切需要開發(fā)出可用于蛋白激酶抑制劑的化合物，確切的說，需要開發(fā)可用于JAK家族激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明的新化合物可以抑制一種或多種JAK激酶，因此預(yù)期可用于治療與之相關(guān)的疾病。發(fā)明內(nèi)容:本發(fā)明的目的在于提供一類新的嘧啶類化合物。本發(fā)明的目的可以通過以下措施達到:一類嘧啶類化合物，如結(jié)構(gòu)通式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的等價物或鹽:
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的等價物或鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為下列基團:
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1為下列基團:
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R2為氫、齒素、C1-C4直鏈或支鏈烷基或齒代C1-C4直鏈或支鏈烷基； R3為氫； 或者R2、R3與連接它們的碳原子一起組成以下雜環(huán):
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中 R2為氫、-F、-CH3或-CF3 ；R3為氫；或R2、R3與連接它們的碳原子一起組成
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 Z 為 CR4。
8.如權(quán)利要求1或7所述的化合物，其中 R4為氫、鹵素、-NO2, -OH、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、取代或非取代的飽和或不飽和的5或6元飽和或不飽和雜環(huán)基或-OR5R6 ； R5是取代或未取代的C1-C3亞烷基； R6是NH2、C1-C6直鏈或支鏈烷氨基、取代或未取代的嗎啉基、取代或未取代的硫代嗎啉基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的咪唑基； R4> R5和R6中的取代基分別獨立地為鹵素、羥基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、羥基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷甲酰基、二惡烷基或哌啶基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中 R4為氫、-F、-NO2, -OH、C1-C4直鏈或支鏈烷氧基、吡咯烷基、C1-C6烷基取代的吡咯烷基、哌啶基、C1-C6烷基取代的哌啶基、哌嗪基、C1-C6烷基取代的哌嗪基、嗎啉基、C1-C6烷基取代的嗎啉基、咪唑基、C1-C6烷基取代的咪唑基或-0R5R6。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中
11.如權(quán)利要求8、9或10所述的化合物，其中
12.如權(quán)利要求8、9或10所述的化合物，其中 R6是取代或未取代的嗎啉基、取代或未取代的硫代嗎啉基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的咪唑基；所述取代基為羥基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、羥基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6烷基?；?、C3-C7環(huán)烷甲酰基或哌啶基。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 n為0、1或2。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中 當(dāng)n為I時，R4為苯環(huán)上氨基的對位取代基； 當(dāng)n為2時，R4為苯環(huán)上氨基的間位和對位取代基。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自:
17.一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑，以及作為活性成分的權(quán)利要求1或16中任一項所述的化合物。
18.權(quán)利要求1或16中任一項所述的化合物在制備治療JAK介導(dǎo)的病癥藥物方面的應(yīng)用，該病癥選自:真性紅細胞增多、自發(fā)性血小板增多、慢性特發(fā)性骨髓纖維化、伴有骨髓纖維化的骨髓性組織轉(zhuǎn)化、慢性特骨髓性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、自身免疫疾病如抑制移植排斥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌肉縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化或?qū)嶓w或血液惡性腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及嘧啶類化合物及其應(yīng)用，即通式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的等價物或鹽，本發(fā)明的化合物可以作為Janus激酶抑制劑應(yīng)用于多種醫(yī)藥用途。
文檔編號A61K31/519GK103102359SQ20111036166
公開日2013年5月15日 申請日期2011年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月15日
發(fā)明者劉飛, 沈晗, 叢欣, 朱新榮, 吳剛, 趙鑫鑫, 陳盼, 王佳 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司