專利名稱：減低眼內(nèi)壓的眼用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含具有減低眼內(nèi)壓優(yōu)良活性的2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)—丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯(lián)芐(bibenzyl)或其鹽的眼用制劑。
長(zhǎng)期以來(lái)青光眼被認(rèn)為是眼科領(lǐng)域中的重要問題，其癥狀特征在于眼內(nèi)壓比正常范圍高出10—20mmHg，并顯示對(duì)視覺功能的損害，它被認(rèn)為是一種難以控制的眼科疾病?，F(xiàn)在，針對(duì)控制眼內(nèi)壓來(lái)治療青光眼。對(duì)于青光眼的藥物治療，長(zhǎng)期使用以毛果蕓香鹼和抗膽鹼脂酶試劑為代表的膽鹼能藥物作為眼用制劑。但是，這些藥物具有很強(qiáng)的付作用，如黑蒙感和眼內(nèi)注射引起的縮瞳，以及虹膜囊瘤、虹膜粘連、白內(nèi)障發(fā)生、視網(wǎng)膜脫離等都與其長(zhǎng)期連續(xù)施用有關(guān)。擬交感神經(jīng)藥如腎上腺素和dipivefrin，具有減低眼內(nèi)壓活性，也在臨床中使用，但它們也有缺點(diǎn)，如適應(yīng)癥限于開角(open—angle)青光眼，及伴有瞳孔擴(kuò)大、瞼炎、結(jié)膜色素沉著、和其它全身性負(fù)作用如心率加快和血壓升高。近年來(lái)廣泛使用了β受體阻滯劑如噻嗎心安、吲哚心安和Carteolol，當(dāng)?shù)巫⒌窖鄄繒r(shí)，它們通過(guò)抑制眼房水的產(chǎn)生而起到減低眼內(nèi)壓的作用，并有對(duì)瞳孔無(wú)作用的優(yōu)點(diǎn)。但這些藥也有缺點(diǎn)，即它們易于造成眼局部干燥感、變態(tài)性瞼炎和淺層角膜炎。唯一的系統(tǒng)給藥的降眼內(nèi)壓藥，是碳酸酐酶抑制劑如乙酰唑胺和甲醋唑胺，但已知這些藥能產(chǎn)生胃腸不適、尿石病和電解質(zhì)紊亂等。另外，還公開了一份關(guān)于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素II拮抗劑用作青光眼治療藥的可能性的報(bào)導(dǎo)，這些試劑可以抑制控制血壓的腎素—血管緊張素系統(tǒng)，但它們都沒有達(dá)到臨床應(yīng)用的商業(yè)化階段。
最近報(bào)導(dǎo)3—〔2—4—氟苯甲?；?—1—哌啶基〕乙基〕—2，4(1H，3H)—喹唑啉二酮(商品名為Ketanserin)局部施用于一只眼時(shí)，能同時(shí)減低兩只眼的眼內(nèi)壓，它們選擇性地阻斷血清素(5—HT2)受體(Journal of Ocular Pharmaclology，Vol，3，No.4，pp.279—291，1987)另外，日本未審查專利公開平2—304022描述了一類特別明確的(3—氨基丙氧基)聯(lián)芐化合物，盡管其化學(xué)結(jié)構(gòu)與Ketanserin完全不同，但具有5—羥色胺拮抗活性，因此抑制血栓形成還抑制血管收縮，所以對(duì)改善和改良由血栓形成和血管收縮引起的各種微循環(huán)疾病特別有效，如腦循環(huán)損害、心缺血病、外周循環(huán)紊亂等，但該說(shuō)明書沒有提及它們的減低眼內(nèi)壓的作用。
在開發(fā)局部眼用藥物制劑時(shí)，要特別注意保證只在眼內(nèi)滴注點(diǎn)產(chǎn)生效力(局部作用)，而不影響體循環(huán)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最好除有損害的組織外不影響任何其它區(qū)域，也無(wú)任何全身作用。因此，要求眼用藥物制劑的開發(fā)要實(shí)現(xiàn)局部作用、產(chǎn)生的付作用小及能夠安全應(yīng)用。
考慮到上述因素，本發(fā)明者篩選了許多化合物以尋找能滿足只在施用點(diǎn)產(chǎn)生減低眼內(nèi)壓作用這一條件的5—HT2受體拮抗劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在上文提及的日本未審查專利公開平2—304022描述的(3—氨基丙氧基)聯(lián)芐化合物中，2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)—丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯(lián)芐(商品名Sarpogrelate；以下有時(shí)就稱其為“Sarpogrelate”)或其鹽酸鹽(商品名鹽酸Sarpogre-late；以下有時(shí)稱為“鹽酸Sarpogrelate”)當(dāng)?shù)巫⒂谘蹠r(shí)，意外地具有改進(jìn)了的眼內(nèi)壓減低活性，并且沒有前文提及的缺點(diǎn)，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明是關(guān)于(1)用于減低眼內(nèi)壓的眼用制劑，它包括2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)—丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯(lián)芐(即Sarpogrelate)或其鹽，(2)在第(1)項(xiàng)中描述的減低眼內(nèi)壓的眼內(nèi)制劑，其中Sarpogrelate.的鹽為2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)—丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯(lián)芐鹽酸鹽(即鹽酸Sarpogrelate)，和(3)在第(2)項(xiàng)中描述的減低眼內(nèi)壓的眼用制劑，其中2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)丙酰氧基〕—2′—甲氧基—聯(lián)芐鹽酸鹽(即鹽酸Sarpogrelate)的濃度范圍是0.1—5.0(w/v)％。
在本發(fā)明中可用的2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)—丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯(lián)芐(即Sarpogrelate)的鹽，使用它們的藥理學(xué)上可接受的鹽，如與無(wú)機(jī)酸的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽；和與有機(jī)酸的鹽，例如醋酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲苯磺酸鹽和甲磺酸鹽，其中優(yōu)選其鹽酸鹽(即鹽酸Sarpogrelate)。
在本發(fā)明中有用的2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯(lián)芐或它們的鹽，例如可通過(guò)日本專利公開昭63—13427中描述的方法或與其相似的方法制備。
通過(guò)向其中加入2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯(lián)芐或其鹽，可制備本發(fā)明的用于減低眼內(nèi)壓的眼用制劑。
該減低眼內(nèi)壓的眼用制劑可制成常用作眼用制劑的任何藥物劑型，例如水性眼用制劑如眼用水溶液、眼用水懸液、眼用粘液和加溶眼液，和非水性眼用制劑如非水性眼用溶液和非水性眼用懸液。
作為防腐劑，使用對(duì)羥基苯甲酸酯(如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等)、轉(zhuǎn)化皂(如氯化芐烷銨、氯化芐、乙氧銨、葡糖酸洗必太、氯化十六烷基吡啶鎓等)、醇衍生物(如氯代丁醇、苯乙醇、苯甲醇等)、有機(jī)酸和它們的鹽(如脫水醋酸鈉、山梨酸和其鹽)、酚(如對(duì)氯甲氧基苯酚、對(duì)氯—間甲基苯酚等)、和有機(jī)汞化合物(如硫柳汞、苯硝酸汞、硝甲酚汞，等)。
作為等滲試劑，例如使用氯化鈉、山梨醇、甘露糖醇、甘油等，而所用緩沖液的例子包括磷酸鹽、硼酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽和氨基酸鹽，作為穩(wěn)定劑，可例舉乙二胺四乙酸二鈉鹽、檸檬酸鹽、聚磷酸鈉、和亞硫酸鹽。所用pH調(diào)節(jié)劑包括例如鹽酸、乙酸、氫氧化鈉和磷酸。
另外，此眼用制劑還可以用適當(dāng)?shù)呐浞接盟苄愿叻肿踊衔?、表面活性劑等處理。作為水溶性高分子化合物，例如可以使用纖維素衍生物、乙烯高分子化合物和多元醇化合物。所用纖維素衍生物的例子包括烷基纖維素如甲基纖維素和羧甲基纖維素、和羥烷基纖維素如羥丙基纖維素和羥乙基纖維素。作為乙烯高分子化合物，例如使用聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚合物和乙烯—馬來(lái)酸酐共聚物。而作為多元醇化合物，例如可使用聚乙二醇和丙二醇。所用表面活性劑包括，例如非離子表面活性劑如多乙氧基醚和聚乙烯氫化蓖麻油，陽(yáng)離子表面活性劑如季銨鹽，和陰離子表面活性劑如烷基硫酸鹽，及兩性表面活性劑如卵磷脂。
在本發(fā)明的眼用制劑制成眼用水懸液劑型時(shí)，使用常規(guī)用在眼用水懸液中的懸浮劑，如可使用甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧基乙烯聚合物、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、macrogols(聚乙二醇)、硫酸軟骨素鈉、多乙氧基醚—80等。
在調(diào)節(jié)pH值至局部施用于眼所常規(guī)采用的范圍內(nèi)以后，使用本發(fā)明的眼用制劑比較有利，一般在調(diào)pH值至3—8以后使用，優(yōu)選pH為4—6。用鹽酸、醋酸、氫氧化鈉等調(diào)節(jié)pH。
本發(fā)明的眼液是在調(diào)節(jié)其滲透壓至局部施用于眼所常規(guī)采用的范圍后使用，一般調(diào)至230—450mOsm后使用，優(yōu)選260—320mOsm?？捎寐然c、硼酸、甘油、甘露糖醇等調(diào)節(jié)滲透壓。
除非與本發(fā)明的目的相背，除2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯(lián)芐或其鹽外，本發(fā)明的眼液可用其它藥物活性物適當(dāng)?shù)嘏渲啤?br> 在本發(fā)明的減低眼內(nèi)壓的水性制劑中，2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯(lián)芐或其鹽的濃度，隨著給藥途徑、病人癥狀等而變化，但作為眼用溶液用于成年病人時(shí)，加入制劑中的該化合物的濃度范圍是0.1—5.0(w/v)％，優(yōu)選每天3—6次局部施用于成年病人，單劑量為1—幾滴。
下列實(shí)驗(yàn)實(shí)施例和實(shí)施例中的描述將更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，并證明本發(fā)明的效果。但應(yīng)認(rèn)識(shí)到這只是說(shuō)明性的，本發(fā)明不受其任何限制。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1兔中減低眼內(nèi)壓作用的實(shí)驗(yàn)測(cè)試物測(cè)試物是用溶解在等滲鹽水中濃度為1.0(w/v)％、pH調(diào)至7.0的鹽酸Sarpogrelate(以下稱為鹽酸Sarpogrelate的1.0％眼液)。
實(shí)驗(yàn)方法在眼前房沒有觀察到任何異常的重約2kg的有色兔，用氣體張力描記器(由美國(guó)Alcon公司制造)測(cè)量它們的眼內(nèi)壓，前半小時(shí)、及臨施用測(cè)試物前測(cè)兩次，本實(shí)驗(yàn)中使用三只顯示穩(wěn)定眼內(nèi)壓的有色兔。將上述1％眼液以50μl/份局部施于每只兔的右眼中，將等滲鹽水滴注到左眼作為對(duì)照，施用后0.5、1、2和4小、時(shí)對(duì)兩只眼都測(cè)定眼內(nèi)壓，以臨局部施用前眼內(nèi)壓的測(cè)量值作為初值。
結(jié)果示于表1(局部施用鹽酸Sarpogrelate的1.0％眼液處理的組)和表2(局部施用等滲鹽水處理的組)中。表1和2中所示結(jié)果表明在局部施用等滲鹽水組的左眼中觀察到?jīng)]有眼內(nèi)壓變化，而在施用鹽酸Sarpogrelate的1.0％眼液的組的右眼中，注意到了眼內(nèi)壓降低。
表1眼內(nèi)壓測(cè)定
表2眼內(nèi)壓測(cè)定
實(shí)施例1眼用水溶液根據(jù)下列配方制備眼用水溶液鹽酸Sarpogrelate1.0g醋酸鈉 0.05g氯化芐烷銨 0.005g氯化鈉 0.65g氫氧化鈉足量稀鹽酸 足量蒸餾水 使達(dá)100ml(pH5.0)實(shí)施例2眼用水懸液按照下列配方制備眼用水懸液鹽酸Sarpogrelate2.5g濃甘油 2.6g磷酸二氫鈉 0.5g多乙氧基醚—80 0.1g氯化芐烷銨 0.005g稀鹽酸 足量氫氧化鈉足量蒸餾水 使達(dá)100ml(pH7.0)
權(quán)利要求
1.一種用于減低眼內(nèi)壓的眼用制劑，它包括2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯(lián)芐或其鹽。
2.權(quán)利要求1的減低眼內(nèi)壓的眼用制劑，其中2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯(lián)芐的鹽是鹽酸鹽形式。
3.權(quán)利要求3的減低眼內(nèi)壓的眼用制劑，其中2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯(lián)芐鹽酸鹽的濃度在0.1—5.0(w/v)％范圍內(nèi)。
4.一種減低眼內(nèi)壓的方法，它包括向需要治療的人眼中局部施用一種包括2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯(lián)芐或其鹽的眼用制劑。
5.一種治療青光眼或眼內(nèi)壓過(guò)高的方法，它包括向青光眼或眼內(nèi)壓過(guò)高的病人眼中局部施用含有2—〔3—二甲氨基—2—(2—羧基乙氧基)丙酰氧基〕—2′—甲氧基聯(lián)芐或其鹽的眼用制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含有2-[3-二甲氨基-2-(2-羧基乙氧基)丙酰氧基]-2′-甲氧基聯(lián)芐或其鹽的減低眼內(nèi)壓的眼用制劑，該制劑具有眼內(nèi)壓減低活性，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)沒有影響，可有利地用作預(yù)防和治療眼內(nèi)壓過(guò)高和由眼內(nèi)壓升高造成的青光眼的藥物。
文檔編號(hào)A61K31/22GK1126072SQ9510353
公開日1996年7月10日 申請(qǐng)日期1995年3月17日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月18日
發(fā)明者小河貴裕, 出口敬章 申請(qǐng)人:千壽制藥株式會(huì)社