專利名稱：治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質控方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質控方法，屬于藥品的技術領域。
背景技術：
心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、中風等已成為威脅人類健康的重要因素之一。據(jù)調(diào)查，近年來發(fā)病率不斷增長，且有不斷年輕化趨勢，中、青年患者不斷增加，心腦血管疾病已成為危害我國人民健康的常見病、多發(fā)病。而目前治療藥物主要集中在純中藥制劑和西藥兩方面，而西藥副作用較大；純中藥制劑雖然毒副作用小，但是它們的起效比較慢，影響治療效果；鑒于這些情況，尋找更好的、配伍簡單、治療效果理想，毒副作用小的有效治療藥物就成了人們急需解決的問題。
大量文獻報道，紅花作為傳統(tǒng)中藥，具有抗血栓形成，抑制血小板聚集，抗心肌缺血的作用，可治療或預防心腦血管疾病，一直以來都受到藥界人士的廣泛青睞；但由于以往均以藥材入藥，不但質量難以保證、服用量大，且衛(wèi)生學指標難以控制；曲克蘆丁能抑制血小板聚集，有防止血栓形成的作用，同時能對抗5-羥色胺、緩激肽引起的血管損傷，增加毛細血管抵抗力，降低毛細血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水腫；主要用于缺血性腦血管病(如腦血栓形成、腦栓塞)、血栓性靜脈炎、中心性視網(wǎng)膜炎、血管通透性增高所致水腫等疾?。坏捎谇颂J丁具有一定的副作用，所以在臨床使用上受限；為此，本發(fā)明人采用紅花總黃酮有效部位直接入藥，配伍曲克蘆丁考查其成型工藝及藥效作用，同時深入研究紅花總黃酮與曲克蘆丁的配伍最佳比例范圍，為紅花制劑和曲克蘆丁制劑的更加廣泛應用提供可能，同時為患者提供一種更加安全有效，療效波動范圍小，毒副作用小的藥物制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質控方法，該藥物組合物主要由曲克蘆丁和紅花總黃酮組方，成分明確，質量可控，既能抑制血小板聚集，又能益氣行血，標本兼治，產(chǎn)生明顯協(xié)同作用，療效明顯提高；本發(fā)明的目的還在于提供該藥物組合物不同劑型的制備方法；針對現(xiàn)有技術，根據(jù)心腦血管疾病如冠心病、腦血栓、老年性癡呆等均因血管窄縮、血流量減少、血瘀等原因致使供血不足引發(fā)疾病的原理，在實驗篩選的基礎上，采用曲克蘆丁與紅花總黃酮配伍做成制劑，優(yōu)選出最佳的組方及工藝，得到的產(chǎn)品，經(jīng)藥效學試驗表明，協(xié)同增效，較單獨的紅花制劑如紅花注射液，曲克蘆丁制劑如曲克蘆丁注射液，療效均有顯著提高。
本發(fā)明所采用的技術方案是一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，按照重量份數(shù)計算，它主要是由曲克蘆丁1份和紅花總黃酮0.01～10份制作而成。具體講，按照重量份數(shù)計算，它是主要由曲克蘆丁1份和紅花總黃酮0.05～5份制作而成。優(yōu)選的是，按照重量份數(shù)計算，它是主要由曲克蘆丁1份和紅花總黃酮0.1～3份制作而成。
所述組合物劑型為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、膜劑、舌下含片等藥劑學上所有可以接受的劑型。優(yōu)選的劑型包括直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及滴丸劑、微丸劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、舌下含片。
所述的組合物制劑可以在將紅花總黃酮和曲克蘆丁中的一種或兩種制備成脂質體或前體脂質體的基礎上制得。
紅花總黃酮有效部位是市售的或采用如下方法制備的取紅花藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得紅花粗提物，在此基礎上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進行適當精制，得紅花總黃酮有效部位。
以重量百分比計算，口服制劑中黃酮類成分的含量不低于制劑中扣除曲克蘆丁量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的50％，注射制劑中黃酮類成分的含量不低于扣除曲克蘆丁量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的70％；曲克蘆丁含量應為制劑標示量的90.0％～110.0％。
注射用無菌塊狀物這樣制備取曲克蘆丁、紅花總黃酮加注射用水攪拌使溶解，濾過，濾液煮沸后加入0.6％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至6.5～8.0，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預凍溫度-45℃，預凍時間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得。
所述的組合物主要用于治療腦出血、腦梗死、冠心病心絞痛、脈管炎、心律失常、肺心病、血栓性靜脈炎、毛細血管出血、高血脂癥、糖尿病周圍神經(jīng)病變、各型頸椎病、新生兒硬腫癥、突發(fā)性耳聾、梅尼埃病、脂肪肝、特發(fā)性水腫等疾病。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質量控制方法，其特征在于該方法包括以下全部或部分內(nèi)容(1)指紋圖譜測試，包括以紅花黃酮類成分特征為主的指紋圖譜；(2)紅花藥材、紅花黃色素、紅花明苷A、曲克蘆丁中全部或部分的鑒別測試方法；(3)紅花黃色素、紅花明苷A、總黃酮、曲克蘆丁中全部或部分成分的含量測試方法。
與現(xiàn)有技術相比，紅花單方制劑如紅花注射液和曲克蘆丁制劑如曲克蘆丁注射液在治療心腦血管方面已被廣泛應用，但臨床應用發(fā)現(xiàn)，紅花注射液由于以紅花藥材入藥，臨床使用療效波動性較大，曲克蘆丁由于有一定的毒副作用，臨床使用受限，迄今為止，沒有發(fā)現(xiàn)二者組方的制劑及相關報道。本申請人將曲克蘆丁和紅花總黃酮組方，進行深入研究發(fā)現(xiàn)，二者配伍能協(xié)同增效減毒，同時由于以紅花總黃酮入藥，純度高、成分明確，工藝合理可行，質量穩(wěn)定可控.同時克服了純中藥制劑療效波動大，西藥不良反應多的缺點，能確保臨床療效穩(wěn)定和用藥安全，紅花總黃酮配伍曲克蘆丁標本兼治，協(xié)同增效減毒，相對于紅花、曲克蘆丁的單獨制劑不僅安全性有效性方面有極大提高，而且使用攜帶均很方便，提供了多種不同劑型的制備方法，適宜于不同人群使用，避免了劑型單一給醫(yī)患人員帶來的不利。
為證明本發(fā)明提供的藥物具有有效的效果，申請人進行了一系列實驗。
實驗例1對不同配比藥效學比較研究1、藥物法所致血栓形成模型試驗健康雄性小鼠90只，體重25～35g，分為9組，分組見下表，每組10只，按下表所示給予相應藥物，灌胃給藥1小時后尾靜脈注射膠原蛋白(250μg/只)與腎上腺素(9μg/只)的混合誘導劑，注射后即觀察5分鐘之內(nèi)小鼠死亡數(shù)或15分鐘內(nèi)小鼠偏癱的未恢復數(shù)，計算藥物對小鼠腦血栓的保護率，結果見表1。
表1對膠原蛋白-腎上腺素誘導的小鼠體內(nèi)血栓形成的影響

由表1可知，紅花總黃酮和曲克蘆丁不同配比的藥物均對膠原蛋白-腎上腺素誘導的小鼠體內(nèi)血栓有保護作用，該作用的強弱程度與藥物的配比有關，其中以紅花總黃酮∶曲克蘆?。?.1～3∶1的處方藥理作用較強且用量較低。
2、對兔血小板聚集性的影響取家兔45只，體重3～5kg，雄性，分為9組，分組見下表，每組5只，按下表所示給予相應藥物，給藥前自心臟取血測定血小板表面活性和聚集性，于耳緣靜脈注射相應藥物或等量生理鹽水，1小時后復查血小板表面活性或聚集性。結果見表2。
表2對血小板聚集性的影響

由表2可知，紅花總黃酮和曲克蘆丁不同配比的藥物能顯著降低血小板表面活性或聚集性作用，該作用的強弱程度與藥物的配比有關。
表1、表2表明紅花總黃酮配伍曲克蘆丁能夠產(chǎn)生協(xié)同增效作用，藥效比單用同劑量曲克蘆丁或紅花總黃酮均有明顯提高，曲克蘆丁和紅花總黃酮不同配比的藥物均能顯著增加療效，但作用的強弱程度與藥物的配比有關；從實驗結果分析，紅花總黃酮和曲克蘆丁的最佳配比為曲克蘆丁1份，紅花總黃酮0.1～3份。
實驗例2注射劑成型工藝研究2.1pH值對注射液的影響本申請人在研制中發(fā)現(xiàn)，適宜的酸堿度是藥品穩(wěn)定的重要因素，為了提高該注射劑的質量，本申請人對6種不同pH值的注射液40℃放置3個月，分別考察其穩(wěn)定性。

結果表明，本發(fā)明合理的pH值范圍為6.5～8.0。
2.2活性炭用量對注射液影響注射劑在生產(chǎn)過程中由于溶劑、原料、容器等帶有熱原性物質，使注射劑的安全性降低，因此在制備注射劑的過程中需要清除熱原性物質。本申請人采用活性炭吸附法，一方面吸附熱原性成分，同時助濾和脫色，還可改善制劑的外觀性狀，因活性炭對其用量進行了考察。
活性炭用量考察表

由表可知，三者均可以滿足注射劑的相關要求，但從藥液外觀來看，選擇活性炭用量為0.6％和1.0％的比較合適；從轉移率來判斷，0.1％用量和0.6％用量略好一點，綜合考慮以上因素，以使用藥液體積0.6％的活性炭脫色為佳。
實驗例3分散片崩解劑篩選分散片中崩解劑的種類、數(shù)量直接影響到制劑的分散均勻性，是衡量分散片質量的主要指標，因此我們選用崩解時間為考核指標對不同的崩解劑進行考察，結果見下表。
崩解劑考核表

從上述試驗的結果可以看出，大部分崩解劑都可以改善分散片的崩解時間，均可以達到分散片的要求。但是相比之下，采用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素組合后，崩解效果最佳。
實施例4軟膠囊工藝考察軟膠囊在胃腸道中崩解快，囊殼破裂后，藥物迅速分散，故藥物釋放溶出快，顯效迅速，生物利用度高；半透光軟膠囊與較好的包裝材料可保護藥物不受濕氣和空氣中氧、光線的作用，從而提高不穩(wěn)定成分的穩(wěn)定性；所以膠囊的穩(wěn)定性及成型工藝是十分關鍵的技術。
4.1分散介質(或稱基質)選擇在填充物料與基質能混合均勻，并能通暢輸料及壓丸的前提下，盡量減少基質用量。通過多次試驗，確定藥物量(g)∶基質量(g)＝1∶1.6為宜，實驗結果見表。
基質用量考察

4.2配料化膠考察按前述優(yōu)選的配方即明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100g∶40g∶100g∶1g稱量配料，以不同溫度化膠，結果見表。
化膠溫度考察

由表所示，化膠溫度以60～70℃最為適宜。故配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中。
具體的實施方式本發(fā)明的實施例1曲克蘆丁10g紅花總黃酮30g取曲克蘆丁，紅花總黃酮加注射用水攪拌使溶解，濾過，濾液煮沸后加入0.6％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至6.5～8.0，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預凍溫度-45℃，預凍時間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得含有3份紅花總黃酮和1份曲克蘆丁的注射用無菌塊狀物。
本發(fā)明的實施例2曲克蘆丁10g紅花總黃酮1g取曲克蘆丁、紅花總黃酮加注射用水攪拌使溶解，濾過，濾液調(diào)節(jié)pH值為6.5～8.0，加入0.6％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，滅菌，分裝，即得含有0.1份紅花總黃酮和1份曲克蘆丁的小容量注射液或注射用濃溶液。
本發(fā)明的實施例3曲克蘆丁5g紅花總黃酮25g取曲克蘆丁、紅花總黃酮，加入適量注射用水溶解，藥液加入規(guī)定量的葡萄糖或氯化鈉，混合溶解后按體積加入0.6％的針用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至適量，調(diào)pH值至6.5～8.0，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水至全量，分裝，滅菌，即得含有1份曲克蘆丁和5份紅花總黃酮的葡萄糖或氯化鈉靜脈輸液。
本發(fā)明的實施例4曲克蘆丁100g紅花總黃酮1g取曲克蘆丁、紅花總黃酮，加適量注射用水，攪拌使溶解，藥液備用；將上述兩藥液合并，調(diào)pH值至6.5～8.0，加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，分裝到搪瓷盤中，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結溫度為0℃時的平衡時間為1.5小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2小時；第三階段繼續(xù)降溫至-40℃，約需2小時，保持此溫度2小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進入干燥程序，在-40℃恒溫下-抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為12小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為14～16小時，保持35℃以上干燥1.5小時，在無菌條件下分裝到西林瓶中，即得含有曲克蘆丁1份和紅花總黃酮0.01份的凍干注射用無菌粉末。
本發(fā)明的實施例5曲克蘆丁100g紅花總黃酮5g取曲克蘆丁、紅花總黃酮，加入適量注射用水溶解，藥液備用；將上述兩藥液合并，按體積加入0.6％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至適量，調(diào)pH值至6.5～8.0，煮沸，4℃冷藏過夜，加注射用水至全量，粗濾、精濾，在進風溫度為180℃，出風溫度為50℃，氣流速度為18m·s-1的條件下噴霧干燥，分裝，即得含有1份曲克蘆丁和0.05份紅花總黃酮噴霧干燥無菌粉末。
本發(fā)明的實施例6曲克蘆丁10g紅花總黃酮10g將曲克蘆丁與紅花總黃酮混合均勻，加入6％的聚乙烯吡咯烷酮、2％交聯(lián)聚維酮、檸檬黃適量，壓制成片，即得含有1份曲克蘆丁和1份紅花總黃酮的口崩片。
本發(fā)明的實施例7曲克蘆丁10g紅花總黃酮20g將曲克蘆丁10g、紅花總黃酮20g、PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯60g混合均勻，置不銹鋼容器內(nèi)，混勻，加熱至全部熔融后，保溫30min，機械高速攪拌10min至均勻，滴于二甲基硅油或液體石蠟中成丸，滴距5cm，滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度70℃，冷卻液高度60cm，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油或液體石蠟，包裝，即得含有1份曲克蘆丁和2份紅花總黃酮的滴丸劑。
本發(fā)明的實施例8曲克蘆丁5g紅花總黃酮5g將曲克蘆丁與紅花總黃酮混合均勻，按主藥∶輔料＝1∶1.5的比例加入磷酸氫鈣，按主藥∶輔料＝2.8∶1的比例加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素復合輔料混合均勻，制軟材，制粒，干燥，整粒，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得含有1份曲克蘆丁和1份紅花總黃酮分散片。
本發(fā)明的實施例9曲克蘆丁30g紅花總黃酮21g將曲克蘆丁與紅花總黃酮混合均勻，加入適量淀粉、糊精和適量維晶纖維素，制粒，干燥，加4％硬脂酸鎂，包糖衣或薄膜衣，即得含有1份曲克蘆丁和0.7份紅花總黃酮的片劑。
本發(fā)明的實施例10曲克蘆丁100g紅花總黃酮3g將曲克蘆丁與紅花總黃酮混合均勻，加入2倍量淀粉和2倍量糊精，混合均勻，制粒，干燥，整粒，裝膠囊，即得含有1份曲克蘆丁和0.03份紅花總黃酮的膠囊劑。
本發(fā)明的實施例11曲克蘆丁10g紅花總黃酮12g將曲克蘆丁與紅花總黃酮混合均勻，按藥物量∶基質量＝1∶1.6加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100g∶50g∶80g∶1g，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中；調(diào)試壓丸機，壓丸，干燥，即得含有1份曲克蘆丁和1.2份紅花總黃酮軟膠囊劑。
本發(fā)明的實施例12曲克蘆丁10g紅花總黃酮1g將曲克蘆丁、紅花總黃酮混勻，加5倍量糊精、2倍量硬脂酸鎂、1倍量微晶纖維素，混勻，制粒，包裝，即得含有1份曲克蘆丁和0.1份紅花總黃酮的顆粒劑。
本發(fā)明的實施例13曲克蘆丁10g紅花總黃酮20g將曲克蘆丁、紅花總黃酮混勻，干燥，加入適量淀粉，用70％的乙醇和1.2％大豆油制軟材，擠壓-滾圓制丸，選丸，干燥，即得含有1份曲克蘆丁和2份紅花總黃酮的微丸劑。
本發(fā)明的實施例14曲克蘆丁10g紅花總黃酮30g將紅花總黃酮、曲克蘆丁混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理10min，得脂質體混懸液，磷酸鹽緩沖液定容，過濾除菌，無菌分裝，即得脂質體注射液。
本發(fā)明的實施例15曲克蘆丁10g紅花總黃酮1g將紅花總黃酮、曲克蘆丁混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理8min，得脂質體混懸液，低溫冷凍干燥后，過180目篩，無菌分裝，即得前體脂質體粉針劑。
以上實施例中的曲克蘆丁是可直接購買的市售商品，紅花總黃酮可以用市售的或是本發(fā)明提供的紅花醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物、超臨界萃取物等等，但是供口服的紅花總黃酮的含量不低于50％，供注射用的紅花總黃酮的含量不低于70％。
權利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計算，它主要是由曲克蘆丁1份和紅花總黃酮0.01～10份制作而成。
2.按照權利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計算，它主要是由曲克蘆丁1份和紅花總黃酮0.05～5份制作而成。
3.按照權利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計算，它主要是由曲克蘆丁1份和紅花總黃酮0.1～3份制作而成。
4.按照權利要求1～3任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述組合物劑型為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、膜劑、舌下含片等藥劑學上所有可以接受的劑型。
5.按照權利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述組合物劑型包括直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及滴丸劑、微丸劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、舌下含片。
6.按照權利要求4～5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述的組合物制劑可以在將紅花總黃酮和曲克蘆丁中的一種或兩種制備成脂質體或前體脂質體的基礎上制得。
7.按照權利要求1～6中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于紅花總黃酮有效部位是市售的或采用如下方法制備的取紅花藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得紅花粗提物，在此基礎上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進行適當精制，得紅花總黃酮有效部位。
8.按照權利要求4～6中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于以重量百分比計算，口服制劑中黃酮類成分的含量不低于制劑中扣除曲克蘆丁量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的50％，注射制劑中黃酮類成分的含量不低于扣除曲克蘆丁量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的70％；曲克蘆丁含量應為制劑標示量的90.0％～110.0％。
9.按照權利要求1～5中所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于注射用無菌塊狀物這樣制備取曲克蘆丁、紅花總黃酮加注射用水攪拌使溶解，濾過，濾液煮沸后加入0.6％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至6.5～8.0，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預凍溫度-45℃，預凍時間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得。
10.按照權利要求1～6中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的應用，其特征在于所述的組合物用于制備治療腦出血、腦梗死、冠心病心絞痛、脈管炎、心律失常、肺心病、血栓性靜脈炎、毛細血管出血、高血脂癥、糖尿病周圍神經(jīng)病變、各型頸椎病、新生兒硬腫癥、突發(fā)性耳聾、梅尼埃病、脂肪肝、特發(fā)性水腫等疾病藥物。
11.按照權利要求4～6中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質量控制方法，其特征在于該方法包括以下全部或部分內(nèi)容(1)指紋圖譜測試，包括以紅花黃酮類成分特征為主的指紋圖譜；(2)紅花藥材、紅花黃色素、紅花明苷A、曲克蘆丁中全部或部分的鑒別測試方法；(3)紅花黃色素、紅花明苷A、總黃酮、曲克蘆丁中全部或部分成分的含量測試方法。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質控方法，屬于藥品的技術領域。它是主要由曲克蘆丁和紅花總黃酮組方，分別制成各種注射制劑及口服制劑；本發(fā)明組合物制劑主要用于腦出血、腦梗死、冠心病心絞痛、脈管炎、心律失常、肺心病、血栓性靜脈炎、毛細血管出血、高血脂癥、糖尿病周圍神經(jīng)病變、各型頸椎病、新生兒硬腫癥、脂肪肝、特發(fā)性水腫等疾病，本發(fā)明制劑純度高，成分明確，質量可控，療效明顯提高，同時安全范圍大，療效波動小。
文檔編號A61K9/10GK1969916SQ200510115020
公開日2007年5月30日 申請日期2005年11月23日 優(yōu)先權日2005年11月23日
發(fā)明者于文風 申請人:北京奇源益德藥物研究所