專利名稱：：一種穩(wěn)定的酒石酸艾芬地爾注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)，更具體地說，涉及一種穩(wěn)定的酒石酸艾芬地爾注射液及其制備方法
背景技術(shù)：
：酒石酸艾芬地爾由法國Sanofi-Synthelabo^^司首研(美國專利US3509164,公告日1970年4月28日)。酒石酸艾芬地爾，化學名(IRS,2RS)-2-(4-千基哌啶基)-1-(4-羥基苯基)-l-丙醇-(2R,3R)-半酒石酸鹽半水合物，其片劑及其制備方法已有相關(guān)專利及文獻報道，但酒石酸艾芬地爾注射液及其制備方法卻未見相關(guān)專利及文獻才艮道。酒石酸艾芬地爾的結(jié)構(gòu)中含酚羥基，可與重金屬離子絡合呈色，露置空氣中易氧化。在沒有相關(guān)文獻資料的基礎上將本品開發(fā)成注射液，解決其穩(wěn)定性問題是具有挑戰(zhàn)性的。
發(fā)明內(nèi)容通過對酒石酸艾芬地爾的結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)本品容易被氧化。通過對焦亞硫酸鈉、EDTA、EDTA-2Na、亞硫酸氳鈉、硫脲、培酸丙酯、Vc、蛋氨酸等的研究考察，本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在不含上述抗氧劑的條件下，通過隔氧以及控制注射液pH值范圍可以獲得性質(zhì)非常穩(wěn)定的酒石酸艾芬地爾注射液。本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的酒石酸艾芬地爾注射液。本發(fā)明的另一個目的是提供上述注射的制備方法。本發(fā)明的目的是通過以下措施來達到本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的酒石酸艾芬地爾注射液，其含有酒石酸艾芬地爾半水合物、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑和注射用水。其中酒石酸艾芬地爾半水合物的含量為0.01。/。-2，/V,優(yōu)選0.1%-1%W/V，特別優(yōu)選0.25%W/V。所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑，用以調(diào)節(jié)制劑滲透壓，選自氯化鈉、葡萄糖、右旋糖酐、硫酸鈉、甘露醇的一種或多種的組合，優(yōu)選為硫酸鈉。其用量為1.1%-1.5%，優(yōu)選1.3-1.5%W/V。所述的pH調(diào)節(jié)劑，用于調(diào)節(jié)制劑的pH,增加制劑穩(wěn)定性，選自鹽酸、曱磺酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、磷酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸二氳鈉、磷酸氫二鈉、杵檬酸鈉、醋酸、醋酸鈉、乳酸、乳酸鈉、蘋果酸、蘋果酸鈉的一種或多種的組合。優(yōu)選為下列的一種或者幾種組合鹽酸、酒石酸、氫氧化鈉。控制溶液的pH值，優(yōu)選在5.5~7.5范圍內(nèi)，特別優(yōu)選pH值在6.7~7.2范圍內(nèi)。本發(fā)明酒石酸艾芬地爾注射液的制備方法包括下列步驟(1)將滲透壓調(diào)節(jié)劑溶解于注射用水中；(2)將酒石酸艾芬地爾半水合物溶解于步驟(1)得到的等滲溶液中；(3)用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的pH值，溶液pH在5.57.5范圍內(nèi)，優(yōu)選pH在6.7~7.2;(4)酒石酸艾芬地爾注射液在制備過程中，采取下式方法的一種或幾種組合進行隔氧a、通二氧化》灰隔氧。b、通氮氣隔氧。c、通氬氣隔氧。d、抽真空隔氧。本發(fā)明所提供的穩(wěn)定的酒石酸艾芬地爾注射液，其有益的技術(shù)效果體現(xiàn)在1.避免了在注射液中添加抗氧劑，從而降低了產(chǎn)品的成本，同時也降低了產(chǎn)品發(fā)生不良反應的風險。2.經(jīng)滅菌試驗、加速試驗、長期試驗，進一步證明了本發(fā)明的酒石酸艾芬地爾注射液是穩(wěn)定的(結(jié)果見表一、二、三)具體實施例方式現(xiàn)在通過優(yōu)選的實施方案描述本發(fā)明。給出這些實施例是為了有助于更好的理解本發(fā)明，而不是以此為限，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，在本發(fā)明的教導下，對具體實施方式進行的修改仍然屬于本發(fā)明的保護范圍。實施例1酒石酸艾芬地爾5g,酒石酸或氪氧化鈉調(diào)節(jié)pH6.7~7.2,注射用水2000mla.按上述制劑處方，稱取硫酸鈉30g，力口40°C~8(TC的注射用水2000mL溶解。b.采用酒石酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH6.77.2，加入酒石酸艾芬地爾5g，溶解。c.用0.8um的微孔濾膜濾過，檢測濾液的pH、澄明度和含量，合格后分裝于洗凈的安瓿中，裝量不小于2.15ml。d.通氮氣熔封得半成品。采用IO(TC水浴滅菌40分鐘并;f企漏。實施例2酒石酸艾芬地爾20g，辟iJ臾鈉22g,鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH6.7~7.2,注射用水2000mla.按上述制劑處方，稱取硫酸鈉22g，力口40°C8(TC的注射用水2000mL溶解。b.采用鹽酸或氬氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH6.77.2,加入酒石酸艾芬地爾20g,溶解。c.用0.8um的微孔濾膜濾過，檢測濾液的pH、澄明度和含量，合格后分裝于洗凈的安瓿中，裝量不得小于2.15ml。d.通氬氣熔封得半成品。采用IO(TC水浴滅菌40分鐘并;f企漏。實施例3酒石酸艾芬地爾20g,碌^酸鈉139g，酒石酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH6.7~7.2,注射用水10000mla.按上述制劑處方，稱取硫酸鈉139g，力。40°C8(TC的注射用水腦OOmL溶解。b.采用酒石酸或氳氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH6.7~7.2，加入酒石酸艾芬地爾20g，溶解。c.用0.8um的微孔濾膜濾過，檢測濾液的pH、澄明度和含量，合格后分裝于洗凈的安瓿中，裝量不小于2.15ml。d.通氮氣熔封得半成品。采用IO(TC水浴滅菌40分鐘并^r漏。實施例4對本發(fā)明注射液分別進行滅菌試驗、加速試驗和長期試驗考察，考察結(jié)果如表一至三。經(jīng)滅菌考察，注射液pH值在5.5至7.5范圍內(nèi)穩(wěn)定；進一步加速試驗、長期試驗考察結(jié)果表明，在pH值6.7至7.2范圍內(nèi)通入惰性氣體的產(chǎn)品穩(wěn)定性更優(yōu)。以下試驗為實施例1的產(chǎn)品。1.滅菌試馬全表一對注射液滅菌試驗前后的考察結(jié)果對照<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>試驗結(jié)另l表明經(jīng)滅菌考察，處方pH值在5.5至7.5范圍內(nèi)基本穩(wěn)定2.加速試驗表二加速試驗考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>備注"+"表示通有保護氣體；"-"未通保護氣體。試驗結(jié)果表明在穩(wěn)定的pH范圍內(nèi)，溶液在通有保護氣體的條件加速試驗非常穩(wěn)定。3.長期試驗表三長期試驗考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>備注"+"表示通有保護氣體；"-"未通保護氣體。長期試驗結(jié)果表明溶液穩(wěn)定。權(quán)利要求1.一種穩(wěn)定的酒石酸艾芬地爾注射液，其特征在于該注射液含有酒石酸艾芬地爾、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑和注射用水。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射液，其中含有0.1°/。-1W/V的酒石酸艾芬地爾半水合物、1.1%-1.5%W/V的滲透壓調(diào)節(jié)劑。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射液，所述的注射液的pH值范圍為5.5-7.54.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射液，其中所述溶液的pH范圍優(yōu)選在6.7-7.2。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射液，其中pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、曱磺酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、磷酸、氳氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸二氬鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉、醋酸、醋酸鈉、乳酸、乳酸鈉、蘋果酸、蘋果酸鈉的一種或多種的組合。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射液，其中所述的pH調(diào)節(jié)劑為下列的一種或者幾種的組合酸、酒石酸、氫氧化鈉。7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射液，其中所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、右旋糖酐、硫酸鈉、甘露醇的一種或多種的組合。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的注射液，其中所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為硫酸鈉。9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射液，其進一步包括所述的注射液被隔氧保存。10.—種穩(wěn)定的酒石酸艾芬地爾注射液的制備方法，其包括如下步驟(1)將滲透壓調(diào)節(jié)劑溶解于注射用水中；(2)將酒石酸艾芬地爾半水合物溶解于步驟(1)得到的等滲溶液中；(3)用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的pH值，溶液pH在5.5~7.5范圍內(nèi)；(4)酒石酸艾芬地爾注射液在制備過程中，采取下式方法的一種或幾種組合進行隔氧a、通二氧化碳隔氧。b、通氮氣隔氧。c、通氬氣隔氧。d、抽真空隔氧。全文摘要本發(fā)明公開了一種穩(wěn)定的酒石酸艾芬地爾注射液，其含有酒石酸艾芬地爾、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑和注射用水。同時，還公開了這種穩(wěn)定注射劑的制備方法。本發(fā)明通過控制溶液的pH值范圍以及隔氧從而得到了穩(wěn)定的酒石酸艾芬地爾注射液，避免了應用抗氧劑及其可能帶來不良反應，并且經(jīng)滅菌試驗、加速試驗以及長期試驗予以證實。文檔編號A61K47/12GK101347429SQ20071013014公開日2009年1月21日申請日期2007年7月20日優(yōu)先權(quán)日2007年7月20日發(fā)明者杜昌勇,王曉琳,陳小勇,黃小林申請人:重慶人本藥物研究院;重慶植恩藥業(yè)有限公司