專利名稱：：貼劑和貼劑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及貼劑和貼劑制劑。更特別地，本發(fā)明涉及具有優(yōu)異皮膚粘合力的貼劑和貼劑制劑，其在皮膚上留下較少粘合劑殘留。
背景技術(shù)：
：貼劑是用于傷口保護或向身體給藥的方便有效的劑型。貼劑被要求穩(wěn)定地長時間保持品質(zhì)并具有良好粘合性質(zhì)。作為具有這種粘合性質(zhì)的貼劑，例如，專利文獻1和專利文獻2公開了具有由含官能團的交聯(lián)橡膠組分構(gòu)成的粘合層的貼劑。在專利文獻1的實施例4中，關(guān)于這類貼劑，據(jù)描述，在試樣周緣區(qū)域中觀察到3毫米或更少的粘合劑滲出物。因此，該貼劑被認為具有不足的內(nèi)聚力。此外，由于橡膠組分中的官能團的存在，這些文獻的貼劑可能具有不令人滿意的貼劑品質(zhì)穩(wěn)定性。如上所示，傳統(tǒng)貼劑無一充分滿足上述要求。非專利文獻l:JP-A-03-127727非專利文獻2:JP-A-10-15118
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的問題考慮到上述情況，已經(jīng)作出本發(fā)明且旨在提供具有良好粘合性質(zhì)并且能夠穩(wěn)定地長時間保持品質(zhì)的貼劑。解決問題的方式相應(yīng)地，本發(fā)明提供了下列。(1)一種貼劑，其包含載體(或說支持體，support)和在所述載體的至少一個表面上形成的粘合層，其中所迷粘合層包含彈性體，所述彈性體是通過在有機過氧化物存在下交聯(lián)具有丁二烯骨架的聚合物而得到的。(2)如(1)的貼劑，其中上述粘合層包含通過在上述有機過氧化物存在下交聯(lián)上述具有丁二烯骨架的聚合物而得到的彈性體，以及增粘劑。(3)如(1)或(2)的貼劑，其中上述粘合層進一步包含有機液體(4)如(1)-(3)任一項的貼劑，其中上述具有丁二烯骨架的聚合物是聚丁二烯。(5)—種貼劑制劑，其包含(1)至(4)任一項的貼劑和在所述貼劑的粘合層中的藥物。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，可以獲得皮膚粘合力優(yōu)異的貼劑，其在皮膚上留下較少粘合劑殘留并穩(wěn)定地長時間保持品質(zhì)。相應(yīng)地，本發(fā)明的貼劑適合粘貼到哺乳動物皮膚上。此外，當本發(fā)明的貼劑用于例如貼劑制劑時，可以在保持良好粘合性質(zhì)的同時降低藥物與粘合劑組合物之間的不合意的反應(yīng)，并且可以穩(wěn)定地長時間保持藥物的品質(zhì)。具體實施例方式下面顯示本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。本發(fā)明的貼劑包含載體和在所述載體的至少一個表面上形成的粘合層，其中該粘合層包含通過在有機過氧化物存在下交聯(lián)具有丁二烯骨架的聚合物而得的彈性體。因此，該粘合層含有具有分子量比較高的烴鏈的彈性體，并提供對貼劑而言優(yōu)選的粘合力和內(nèi)聚強度。此外，由于使用具有丁二烯骨架的聚合物作為本發(fā)明中的基礎(chǔ)聚合物，交聯(lián)用的官能團不是必要的，可以在貼劑的制造和儲存過程中穩(wěn)定地長時間保持品質(zhì)。此外，可以不受引入的官能團限制地選擇各種基礎(chǔ)聚合物，由此提高基礎(chǔ)聚合物選擇中的自由度。盡管在本發(fā)明中使用的載體不受特別限制，但粘合層中的組分(例如粘合劑、添加劑、藥物和類似物)基本不可透過的載體，即不允許它們穿過并從其背面流失的載體是優(yōu)選的。這類載體的實例包括聚酯、尼龍、Saran(注冊商標)、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、Surlyn(注冊商標)、金屬箔和類似物的單薄膜，它們的層壓薄膜和類似物。盡管載體厚度不受特別限制，但其通常為10-50(M鼓米，優(yōu)選10-200微米。其中，為了改進載體與粘合層之間的粘合力(錨固力)，該載體優(yōu)選為上述無孔型塑料薄膜與多孔薄膜的層壓薄膜。在這種情況下，優(yōu)選在多孔薄膜側(cè)上形成粘合層。作為這類多孔薄膜，使用能夠改進與粘合層的錨固力的多孔薄膜。具體而言，可以提到紙、編織物(wovenfabric)、無紡布、針織物(knittedfabric)、機械穿孔片材和類似物。從操作性能等角度看，紙、編織物和無紡布特別優(yōu)選?？紤]到錨固力的改進、整個貼劑制劑的撓性和粘合操作性等，使用厚度10-200微米的多孔薄膜。在薄制劑，如膏藥型和膠帶型的情況下，使用厚度10-100微米的多孔薄膜。當使用編織物或無紡布作為多孔薄膜時，其織物重量不受特別限制。其通常為5-30克/平米，優(yōu)選6-15克/平米。在本發(fā)明中，最優(yōu)選的載體是1.5-6微米厚的聚酯薄膜(優(yōu)選聚對苯二曱酸乙二酯薄膜)與織物重量6-12克/平米的聚酯(優(yōu)選聚對苯二曱酸乙二酯)無紡布的層壓薄膜。在粘合層中，使用具有丁二烯骨架的聚合物作為本發(fā)明中的基礎(chǔ)聚合物，從穩(wěn)定性角度看，該基礎(chǔ)聚合物優(yōu)選具有烴鏈。當使用具有丁二烯骨架的聚合物作為基礎(chǔ)聚合物時，通過交聯(lián)形成的彈性體具有分子量比較高的烴鏈，并且向該粘合層賦予貼劑所必須的皮膚粘合力和內(nèi)聚力。此外，通過交聯(lián)形成的彈性體具有其中烴鏈雜亂地三維纏結(jié)的結(jié)構(gòu)。因此，可以賦予該粘合層對貼劑而言充足的內(nèi)聚力?；A(chǔ)聚合物的具體實例包括聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物(下文為"SB")、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(下文為"SBS")和類似物。例如，當使用SB或SBS作為基礎(chǔ)聚合物時，可優(yōu)選賦予粘合層高內(nèi)聚強度。特別地，SBS由于其分子結(jié)構(gòu)而提供內(nèi)聚強度優(yōu)異的粘合層。此外，從反應(yīng)性等角度看，聚丁二烯優(yōu)選作為基礎(chǔ)聚合物。在本發(fā)明中，可以根據(jù)目的結(jié)合使用一種或多種類型的基礎(chǔ)聚合物。盡管上述基礎(chǔ)聚合物的重均分子量不受特別限制，但其優(yōu)選為50,000-5，000，000。重均分子量是指在下列條件下通過凝膠滲透色傳法測得的值。分析條件GPC裝置:H1X8120(TosohCorporation制造)柱TSKgelGMH-H(S)(TosohCorporation制造)標樣聚苯乙烯洗脫劑四氫呋喃流速0.5毫升/分鐘測量溫度40°C檢測器差示折光計有機過氧化物不受特別限制，可以使用聚合物化學領(lǐng)域中常用的本身已知的那些。例如，可以*提到過氧化二酰(例如過氧化二苯曱酰、過氧化二異丁酰、過氧化二(3，5，5-三甲基己酰)、過氧化二月桂酰、過氧化二丁二酰)、過氧酯(例如過氧-2-乙基己酸1，1，3，3-四曱基丁基酯、2,5-二曱基-2，5-二(2-乙基己酰過氧)己烷、過氧-2-乙基己酸叔己酯、過氧-2-乙基己酸叔丁酯、過氧化酮(例如過氧化曱乙酮)、過氧縮酮(例如1，1-二(叔丁基過氧)環(huán)己烷)、氫過氧化物(例如p-mentanhydroperoxide)、過氧化二烷基(例如過氧化二枯基)、過氧化二碳酸酯(例如過氧化二碳酸二正丙酯)和類似物。其中，從反應(yīng)性角度看，過氧化二酰(特別是過氧化二苯甲酰)和過氧酯(特別是過氧-2-乙基己酸1，1，3，3-四曱基丁基酯)是優(yōu)選的。過氧化二酰特別優(yōu)選，因為其與基礎(chǔ)聚合物反應(yīng)并產(chǎn)生具有選自烷基、苯基、酰基、苯曱?；?、酰氧基和苯酰氧基(它們各自任選被取代)的取代基的彈性體。或者，過氧酯與基礎(chǔ)聚合物反應(yīng)，并產(chǎn)生具有選自烷基、烷氧基、苯基、?；?、苯甲?；?、酰氧基和苯酰氧基(它們各自任選被取代)的取代基的彈性體。這類有機過氧化物的含量優(yōu)選為每100重量份基礎(chǔ)聚合物0.15-0.375重量份。當其少于0.15重量份時，粘合層的內(nèi)聚強度往往不足，當其超過0.375重量份時，粘合層變硬且粘合力和柔軟感趨于降低。在本發(fā)明中，可以向粘合劑溶液中加入大量其它組分以使粘合層含有大量其它組分。當例如加入大量增粘劑作為其它組分時，基礎(chǔ)聚合物在有機過氧化物存在下交聯(lián)，并在形成作為彈性體的三維網(wǎng)狀分子結(jié)構(gòu)的過程中，使該增粘劑進入其結(jié)構(gòu)，由此該粘合層中可以含有大量增粘劑。因此，粘合力與內(nèi)聚強度之間的平衡被認為改進。此外，本發(fā)明的貼劑還可以改進與皮膚粘貼過程中的粘合力和粘著感。在這種情況下，即使將本發(fā)明的貼劑粘貼到皮膚上并隨后剝離，在皮膚表面上留下粘合層的可能性也很小。作為增粘劑，適當選擇和使用貼劑領(lǐng)域中已知的那些。增粘劑的實例包括石油樹脂(例如芳族石油樹脂、脂族石油樹脂)、碎烯樹脂、松香樹脂、苯并呋喃茚(coumaroneinden)樹脂、苯乙烯樹脂(例如苯乙烯樹脂、ex-曱基苯乙烯)、氫化石油樹脂(例如脂環(huán)族飽和烴樹脂)和類似物。其中，脂環(huán)族飽和烴樹脂是優(yōu)選的，因為粘合層中的其它化合物，例如有機液體組分、藥物和類似物表現(xiàn)出良好的保存穩(wěn)定性?？梢越Y(jié)合使用一種或多種類型的增粘劑。當結(jié)合使用兩種或多種類型時，例如可以結(jié)合具有不同類型和軟化點的樹脂。在本發(fā)明中，盡管基礎(chǔ)聚合物的重量(a)與增粘劑的重量(b)的比率((a):(b))不受特別限制，但其優(yōu)選為3.0:1-1:2.0,更優(yōu)選2.5:1-1:1.75。當基礎(chǔ)聚合物的重量(a)的比率高于該比率時，粘合層的粘合力趨于降低，內(nèi)聚強度往往太高，且柔軟感趨于降低。當增粘劑的重量(b)的比率高于該比率時，粘合層往往太軟以致不能產(chǎn)生粘著性。也可以向粘合劑溶液中加入例如大量有才幾液體組分作為其它組分以使粘合層含有大量有機液體組分。因此，本發(fā)明的貼劑可以提供粘貼到皮膚上時的柔軟感和從皮膚上剝離時的低刺激。在這種情況下，即使本發(fā)明的貼劑在粘貼到皮膚上后剝離，粘合層留在皮膚表面上的可能性也很少。此外，當粘合層含有下述藥物時，可以促進該藥物的透皮吸收。作為有機液體組分，從與粘合層的相容性角度看，疏水液體組分是優(yōu)選的，如脂肪酸烷基酯。脂肪酸烷基酯的實例包括由具有12-16個碳原子，優(yōu)選12-14個碳原子的高級脂肪酸與具有1-4個碳原子的低級一價醇構(gòu)成的脂肪酸烷基酯。上述高級脂肪酸包括月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)或棕櫚酸(C16),優(yōu)選肉豆蔻酸。上述一價醇的實例包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和類似物，優(yōu)選異丙醇。相應(yīng)地，脂肪酸烷基酯優(yōu)選為肉豆蔻酸異丙酯?？梢越Y(jié)合使用一種或多種類型的有機液體組分。有機液體組分的含量優(yōu)選為每100重量份基礎(chǔ)聚合物5-300重量份，更優(yōu)選50-170重量份。當有機液體組分的含量小于5重量份時，賦予該粘合層優(yōu)異的柔軟感，當粘合層含有藥物時，可以獲得高的透皮促吸收(proabsorptive)效果。當其不大于50重量份時，賦予該粘合層優(yōu)異的柔軟感，且當粘合層含有藥物時，可以有利地獲得高的透皮促吸收(proabsorptive)效果，同時抑制整個粘合層的粘合力和內(nèi)聚力的降低。此外，在本發(fā)明中，也可以通過將藥物添加到粘合層中來制造貼劑制劑。如上所述，由于基礎(chǔ)聚合物不需要交聯(lián)用的官能團，可以抑制粘合層中藥物的不合意反應(yīng)，由此有助于藥物的穩(wěn)定性。此外，不需要考慮基礎(chǔ)聚合物的官能團與藥物的不合意反應(yīng)，由此提高貼劑設(shè)計中的自由度。藥物在此不受特別限制，允許透過皮膚施用于哺乳動物(如人等)的藥物，即可透皮吸收的藥物是優(yōu)選的。這類藥物的具體實例包括普通麻醉劑、催眠鎮(zhèn)靜劑、抗顛癇藥、退熱止痛消炎藥、抗暈藥、精神病藥、局部麻醉劑、骨骼肌松弛劑、自主神經(jīng)藥物、抗顛癇藥、抗帕金森病藥、抗組胺藥、強心劑、心律失常藥、利尿劑、降壓藥、血管收縮藥、冠狀血管擴張藥、外周血管擴張藥、動脈硬化藥、循環(huán)器官藥、呼吸促進藥、止咳化痰藥、激素藥、化膿病癥外用藥、止痛.止癢.止血.消炎藥、寄生皮膚病的藥物、止血藥、痛風治療藥、糖尿病藥、抗惡性腫瘤藥物、抗生素、化療藥物、麻醉藥、戒煙輔助藥和類似物。盡管藥物含量不受特別限制，只要其實現(xiàn)可透皮吸收藥物的作用并且不會損害粘合劑的粘合性質(zhì)，但其例如為每60重量份基礎(chǔ)聚合物0.5-50重量份。如果必要，粘合層可以含有本身已知的其它添加劑，如抗老化劑、抗氧化劑、紫外線吸收劑、填料和類似物。從皮膚粘合性的角度看，粘合層的厚度優(yōu)選為IO微米-1000微米，特別優(yōu)選20微米-500微米。盡管貼劑和貼劑制劑的制造方法不受特別限制，但該貼劑和貼劑制劑可以例如通過下列方法制造。一種方法包括(i)將具有丁二烯骨架的基礎(chǔ)聚合物和如果必要，增粘劑、有機液體組分、藥物和類似物溶解或分散在溶劑中，添加有機過氧化物并混合和攪拌該混合物的步驟；(ii)在載體的至少一個表面上施加所得粘合劑溶液或分散體并干燥以在載體表面上形成粘合層的步驟；和Uii)在粘合層上形成防粘襯層(releaseliner)的步驟(即直接涂布法)?；蛘?，一種方法包括(i)在保護用的防粘襯層的至少一個表面上施加上述粘合劑溶液或分散體的步驟；(ii)干燥以在防粘襯層的表面上形成粘合層的步驟；(iii)將載體粘貼到該粘合層上的步驟(即間接涂布法)。為了促進粘合層中基礎(chǔ)聚合物的交聯(lián)，上述方法優(yōu)選進一步包括例如熟化步驟。熟化步驟可以例如通過在50-300。C下加熱和保存10-100小時來進行。實施例下面參照實施例更詳細解釋本發(fā)明，這些實施例不應(yīng)被視為限制性的。實施例1在空氣氣氛下，將作為基礎(chǔ)聚合物的聚丁二烯(重均分子量458，000，35重量份)、作為增粘劑的脂環(huán)族飽和烴樹脂(軟化點100.5。C,35重量份)和作為有機液體組分的肉豆蔻酸異丙酯(30重量份)添加到曱笨中并攪拌該混合物。將作為有機過氧化物的過氧化二苯甲酰添加到所得混合物中以使相對于100重量份基礎(chǔ)聚合物的量為0.2重量份，并進一步攪拌該混合物以產(chǎn)生粘合劑溶液。各實施例中的混合比顯示在表1中。在表l中，以相對于每100重量份基礎(chǔ)聚合物的重量份數(shù)顯示有機過氧化物的量。然后將粘合劑溶液的固含量調(diào)節(jié)至25-40重量％,將調(diào)節(jié)過的粘合劑溶液施加到聚酯防粘襯層(75微米厚)上以使干燥后的厚度為100微米并千燥產(chǎn)生粘合層。使用聚酯薄膜(2微米厚)與聚酯無紡布(織物重量8克/平米)的層壓薄膜作為載體，將上述粘合層轉(zhuǎn)移到該載體的無紡布表面上以產(chǎn)生層壓件，將其在氮存在下加熱和老化以產(chǎn)生貼劑。實施例2以與實施例1相同的方式制備貼劑，只是使用0.3重量份過氧化二苯曱酰代替0.2重量份。實施例3以與實施例1相同的方式制備貼劑，只是使用0.35重量份過氧化二苯曱酰代替0.2重量份。實施例4以與實施例1相同的方式制備貼劑，只是使用0.4重量份過氧化二苯甲酰代替0.2重量份。實施例5以與實施例2相同的方式制備貼劑，只是使用52.5重量份聚丁二烯代替35重量份，并使用17.5重量份脂環(huán)族飽和烴樹脂代替35重量份。實施例6以與實施例5相同的方式制備貼劑，只是使用0.4重量份過氧化二苯曱酰代替0.3重量份。實施例7以與實施例2相同的方式制備貼劑，只是使用46.7重量份聚丁二烯說代替35重量份，并使用23.3重量份脂環(huán)族飽和烴樹脂代替35重量份。實施例8以與實施例2相同的方式制備貼劑，只是使用31.1重量份聚丁二烯代替35重量份，并使用38.9重量份脂環(huán)族飽和烴樹脂代替35重量份。實施例9以與實施例2相同的方式制備貼劑，只是使用28.0重量份聚丁二烯代替35重量份，并使用42重量份脂環(huán)族飽和烴樹脂代替35重量份。實施例10以與實施例l相同的方式制備貼劑，只是使用60重量份聚丁二烯代替35重量份，并使用20重量份脂環(huán)族飽和烴樹脂代替35重量份，并使用20重量份肉豆蔻酸異丙酯代替30重量份。對比例1以與實施例IO相同的方式制備貼劑，只是使用O重量份過氧化二苯曱酰代替0.2重量份。3于比侈寸2以與實施例IO相同的方式制備貼劑，只是使用60重量份聚丁二烯代替聚丁二烯并使用1重量份過氧化二苯甲酰代替0.2重量份。實驗實施例(1)粘合力在23'C,60宦H室內(nèi)，將貼劑切成12毫米寬5厘米長的試樣，除去試樣的防粘襯層，并通過2千克輥的一個來回將試樣壓粘到酚樹脂板(試驗板)上。使該板在這種環(huán)境下放置30分鐘，并通過以180。剝離角和300毫米/分鐘剝離速率拉伸試樣，通過拉力試驗機測量試樣的粘合力。在破裂模式中，內(nèi)聚破壞為G且界面破裂為。評測標準如下。極充足的粘合力(0.6N/12imi或更高，無內(nèi)聚破壞)O充足粘合力(0.2N/12mm或更高且小于0.6N/12mm，無內(nèi)聚破壞)△相當弱的粘合力但在可容許的范圍內(nèi)(小于0.2N/12mm，無內(nèi)聚破壞)x弱粘合力(內(nèi)聚破壞)(2)保持力在23。C,60。/。RH室內(nèi)，將貼劑切成10米寬5厘米長的試樣，除去試樣的防粘襯層，并通過2千克輥的一個來回將試樣壓粘到酚樹脂板(試驗板)上。然后設(shè)定粘合面積為200平方毫米。使該板在40。C環(huán)境下放置20分鐘，并在4(TC環(huán)境下，將其上沒有粘貼試樣的試驗板表面固定以使試驗板垂直于地板，從試樣上懸掛300克載荷，并評測試樣從試驗板上落下的時間作為保持力。在破裂模式中，內(nèi)聚破壞為G且界面破裂為G，且部分內(nèi)聚破壞為K/G。評測標準如下。充足內(nèi)聚強度U20分鐘或更短，具有界面破裂或部分內(nèi)聚破壞)〇比較高的內(nèi)聚強度但充足的內(nèi)聚強度(120分鐘或更長)x弱內(nèi)聚強度(內(nèi)聚破壞)表1的結(jié)果表明，實施例1-10的貼劑具有貼劑所必須的粘合力和內(nèi)聚強度。此外，沒有觀察到在粘合力測量過程中出現(xiàn)的試驗板與粘合層之間的界面破裂和在試驗板上留下粘合劑的粘合劑殘留。相反，盡管對比例的貼劑具有低的有機液體組分含量，但粘合力和內(nèi)聚強度不足，在粘合力測量過程中出現(xiàn)界面破裂，并觀察到在試驗板上留下粘合劑的粘合劑殘留。認為在對比例1中沒有發(fā)生基礎(chǔ)聚合物的交聯(lián)，因為不使用有機過氧化物。也認為在對比例2中由于所用基礎(chǔ)聚合物的結(jié)構(gòu)而沒有發(fā)生交聯(lián)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例11-20以與上述實施例1-IO相同的方式，只是乂人實施例1-10的各基礎(chǔ)聚合物的28.0-52.5重量份中減去1重量份，并加入1重量份吲哚美辛作為藥物，制備實施例11-20的貼劑制劑。實施例11-20的貼劑制劑具有與上述實施例1-10的貼劑類似的性質(zhì)。工業(yè)適用性本發(fā)明的貼劑穩(wěn)定地長時間保持品質(zhì)，具有優(yōu)異的皮膚粘合力，在皮膚表面上具有較少粘合劑殘留，并且也可用于制造貼劑制劑。本申請基于在日本提交的專利申請No.2008-186561(提交曰2008年7月17日)，其內(nèi)容全部經(jīng)此引用并入本文。權(quán)利要求1、一種貼劑，其包含載體和在所述載體的至少一個表面上形成的粘合層，其中所述粘合層包含彈性體，所述彈性體是通過在有機過氧化物存在下交聯(lián)具有丁二烯骨架的聚合物而得到的。2、如權(quán)利要求l所述的貼劑，其中所述粘合層包含通過在有機過氧化物存在下交聯(lián)具有丁二烯骨架的聚合物而得到的彈性體，以及增粘劑。3、如權(quán)利要求1或2所述的貼劑，其中所述粘合層進一步包含有機液體組分。4、如權(quán)利要求1-3任何之一所述的貼劑，其中所述具有丁二烯骨架的聚合物是聚丁二烯。5、一種貼劑制劑，其包含如權(quán)利要求1-4任何之一所述的貼劑和在所述貼劑的粘合層中的藥物。全文摘要提供了具有良好粘合性質(zhì)的貼劑，其穩(wěn)定地長時間保持品質(zhì)。含有載體和在所述載體的至少一個表面上形成的粘合層的貼劑，其中該粘合層含有通過在有機過氧化物存在下交聯(lián)具有丁二烯骨架的聚合物而得的彈性體。文檔編號A61K9/70GK101627981SQ200910139959公開日2010年1月20日申請日期2009年7月17日優(yōu)先權(quán)日2008年7月17日發(fā)明者濱田昌志,石倉準,笠原剛,船橋美紀申請人:日東電工株式會社