專利名稱：四氫小檗紅堿制備用于治療精神分裂癥用途的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然藥物領(lǐng)域，具體涉及四氫小檗紅堿用于制備治療精神分裂癥藥物 的用途。
背景技術(shù)：
精神分裂癥是是指在生物、社會、心理因素的作用下，造成大腦功能失調(diào)，而出現(xiàn) 感知、思維、情感、行為、意志以及智力等精神運動方面的異常。以基本個性改變，思維、情 感、行為的分裂，精神活動與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的嚴重的精神疾病，其多發(fā)于青春期 晚期和成年早期。隨著社會的發(fā)展，精神障礙越來越受到人們的重視，在10種造成社會最 沉重負擔的疾病中，精神疾病占了 4種。精神醫(yī)學正在逐步受到醫(yī)學同行及社會的關(guān)注精神分裂癥的癥狀可分為陽性和陰性兩類癥狀。陽性癥狀主要反應(yīng)思維和行為的 異常，包括妄想，幻覺，語言紊亂及人格解體或緊張性行為。而陰性癥狀主要反映正常反應(yīng) 的缺乏，主要包括情感表達降低，語言貧乏及目標指向性行為的發(fā)起困難。目前抗精神分裂 癥的藥物主要包括經(jīng)典抗精神病藥物以及非典型性抗精神病藥物。傳統(tǒng)或典型抗精神病藥多為單純的多巴胺受體阻斷劑。如經(jīng)典的抗精神病藥物氟 哌啶醇、氯丙嗪等對陰性癥狀幾乎無作用，還由于過度鎮(zhèn)靜和抗膽堿能作用?？赡苁拐J知 癥狀加重，有些患者甚至連陽性癥狀也不能完全緩解。此外，該類藥物的不良反應(yīng)也較突 出，其中包括錐體外系副作用、遲發(fā)性運動障礙、以及因催乳素水平的升高而導致的生殖系 統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)的副作用等。由于這些不良反應(yīng)的發(fā)生及嚴重程度常常會影響病人的依從 性，從而直接影響到治療效果，在一定程度上也限制了這類藥物的治療作用。非典型抗精神病藥物，是目前抗精神病藥物的研發(fā)焦點。非典型抗精神病藥物與 D2受體的親和力較低，而與其他受體的親和力相對較高。此外，非典型抗精神病藥物的作用 還具有一定程度的解剖學區(qū)域性，能改變邊緣系統(tǒng)和額葉皮質(zhì)的神經(jīng)化學活動，而對紋狀 體的作用非常小。非典型抗精神病藥物與典型抗精神病藥物相比，沒有傳統(tǒng)的抗精神病藥 物所具有的錐體外系的副作用，對陰性癥狀有并且可改善患者的認知功能缺陷。雖然它們 運動障礙的副作用減少了，但是也還存在一些不良副反應(yīng)諸如過度鎮(zhèn)靜與失眠、可誘發(fā)糖 尿病、體位性低血壓、血糖、血脂、催乳素的升高、體重的增加等。近些年來，國內(nèi)外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人的大腦額葉皮層Di受體功能減 弱，這可能也是發(fā)病的重要原因之一，就此提出了額葉皮層的0工功能低下、皮層下結(jié)構(gòu)的込 功能亢進這一新機制，并由此提出了以Di激動(額葉皮層)_D2阻滯(皮層下)雙重作用的 DA受體為靶標，作為第三類抗精神分裂癥藥物研究的新方向。然而由金國章院士多年研究發(fā)現(xiàn)，左旋千金藤啶堿(簡稱SPD)是第一個隊激 動_D2阻滯雙重作用的化合物，但SPD溶解性較差，其口服生物利用度不足10%，同時由于 含有該化合物的植物資源有限以及含量太低，通過全合成的方法操作繁煩，收率低，生產(chǎn)成 本較高，這在一定程度上限制了該化合物的進一步開發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了四氫小檗紅堿在制藥中的新用途，具體涉及四氫小檗紅堿在制備治 療精神分裂癥的藥物中的用途。四氫小檗紅堿的結(jié)構(gòu)式如下四氫小檗紅堿的制備方法可以參照文獻，也可以用如下方法制備氯化小檗堿 (Ig)和脲(2. 5g)加熱到205°C 30分鐘，所獲得的紅色熔融體溶于乙酸水溶液中，且該熱 溶液用Zn和HCl還原直至無色。過濾后，濾液用NaOH水溶液調(diào)節(jié)至強堿性，殘留的非 酚性堿通過用乙醚萃取除去。然后水層用乙酸酸化，用NH3水溶液調(diào)節(jié)至堿性，并用乙醚 進行萃取。萃取液蒸發(fā)干燥，殘留的固體由甲醇重結(jié)晶兩次以獲得0. 19g的四氫小檗紅 堿mp 180-181 °C。MS m/z :324[Μ_ΗΓ !1HNMR(O)Cl3, 500ΜΗζ) δ :2· 6_3· 2 (m，6Η，-CH2-)， 3. 49-3. 54(m，2H，13_CH2)，3· 86(s，3H，-OCH3), 4. 21-4. 24 (d, 1H, 14-CH)，5· 68 (s, IH, -OH)， 5.90(s，2H，-OCH2O-)，6. 58-6. 73 (m，4H，ArH). 13CNMR (CDCl3, 500MHz) δ :29· 67 (5_CH2)， 36. 57 (13-CH2) , 51. 34 (6_CH2)，53. 47 (8_CH2)，56. 20 (IO-OCH3)，59. 62 (14-CH)， 100.76 (-OCH2O-)，105. 59 (I-CH)，108. 44(4-CH)，109. 02(Il-CH)，119. 32(12-CH)， 121. 30 (8a-CH)，127. 93 (4a_CH)，128. 10 (12a_CH)，131. 02 (Ha-CH)，141. 57 (9-C)， 144. 07 (10-C)，145. 93 (3-C)，146. 15 (2-C).下面是部分藥理試驗及結(jié)果1實驗材料1. 1實驗動物ICR雄性小鼠，動物隨機分組，入組時體重18_20g。室溫 220C 士 1°C，光照時間8:00-20:00，食水不限。適應(yīng)新飼養(yǎng)5天。1. 2藥物四氫小檗紅堿用蒸餾水完全溶解后稀釋至所需濃度。1.3實驗方法1. 3. 1四氫小檗紅堿對苯丙胺誘發(fā)高自發(fā)活動性的影響將64只雄性小鼠隨機分 為8組，每組8只，小鼠皮下注射苯丙胺6mg/kg，15分鐘后，置于紅外自發(fā)活動儀中，記錄小 鼠10分鐘的活動次數(shù)，陽性藥氟哌啶醇、四氫小檗紅堿(20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、)和 SPD40mg/kg，腹腔注射給藥后15分鐘，皮下注射苯丙胺6mg/kg，15分鐘后置于紅外自發(fā)活 動儀中，記錄小鼠10分鐘的活動次數(shù)。作為抗精神分裂癥藥物的評定指標。1. 3. 2四氫小檗紅堿對阿樸嗎啡攀爬行為的拮抗作用將56只雄性小鼠隨機分為 7組，每組8只，小鼠皮下注射多巴胺激動劑阿樸嗎啡2mg/kg后，置于金屬絲網(wǎng)籠中，5分 鐘時動物出現(xiàn)明顯的攀爬行為，以持續(xù)20秒以上者為模型動物，皮下注射阿樸嗎啡15-30 分鐘后模型動物達到作用高峰。陽性藥氟哌啶醇、四氫小檗紅堿(20mg/kg、30mg/kg、40mg/ kg、)和SPD40mg/kg，腹腔注射給藥30分鐘以后，皮下注射阿樸嗎啡，阿樸嗎啡注射后15分鐘和30分鐘觀察記錄模型動物的攀爬率，取二個時間段的最高值為觀測指標。作為抗精神 分裂癥藥物的評定指標。1. 3. 3四氫小檗紅堿致木僵和拮抗作用將15只雄性小鼠隨機分為3組進行四氫 小檗紅堿致木僵實驗，將48只雄性小鼠隨機分為6組進行拮抗實驗。木僵行為為提尾、前 肢觸及3厘米高的標本木盒頂邊，再將小鼠后肢輕放于桌面，以不動時間超過30秒者為陽 性動物。致木僵試驗為將小鼠腹腔注射大劑量四氫小檗紅堿(40mg/kg、60mg/kg)，觀察與空 白組相比是否出現(xiàn)木僵現(xiàn)象。拮抗實驗為小鼠腹腔注射0. 6mg/kg氟哌啶醇15分鐘后再腹 腔注射四氫小檗紅堿(20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、)、或陽性藥氯氮平5mg/kg、或SPD40mg/ kg后，45分鐘和60分鐘各測試一次，取二個時間段的木僵動物數(shù)最多1次為該組動物的木 僵發(fā)生率。以木僵率作為作為抗精神分裂癥藥物的評定指標。2.統(tǒng)計學分析實驗采用priSm5. 0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理，實驗數(shù)據(jù)均以i±s表示，統(tǒng)計方法 采用單因素方差分析，P < 0. 05為有統(tǒng)計學差異。實驗結(jié)果見

圖1和表1-3。表1四氫小檗紅堿對小鼠阿樸嗎啡攀爬行為的拮抗作用
權(quán)利要求
1.四氫小檗紅堿或其溶劑化物用于制備治療精神分裂癥的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及天然藥物領(lǐng)域，具體涉及四氫小檗紅堿用于制備治療精神分裂癥藥物的用途。本發(fā)明通過四氫小檗紅堿對苯丙胺誘發(fā)高自發(fā)活動性的影響、對阿樸嗎啡攀爬行為的拮抗作用、致木僵和拮抗作用等試驗證明，四氫小檗紅堿具有較強的治療精神分裂癥活性。
文檔編號A61K31/4375GK102000074SQ20101052032
公開日2011年4月6日 申請日期2010年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月26日
發(fā)明者余伯陽, 張劍, 房濤, 李諾敏, 楊征, 葛海霞, 靳鵬 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院基礎(chǔ)醫(yī)學研究所, 中國藥科大學