專利名稱：流體動(dòng)力學(xué)上平衡的口服藥物輸遞系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有高度多孔基質(zhì)的保持在胃部的口服藥物輸遞系統(tǒng)，它包含至少一種藥物、糖、產(chǎn)氣組分和任選的藥學(xué)上可接受的輔助組分。丸劑(多微?；騿蝹€(gè)單位劑型)、珠、顆粒或膠囊形式的藥物組合物在胃部保持，同時(shí)在延長(zhǎng)的時(shí)間段里在胃部和小腸的上部選擇性地釋放藥物。
背景技術(shù)：
一種口服藥物輸遞系統(tǒng)會(huì)遇到很大范圍里的各種可變條件，如pH、攪動(dòng)強(qiáng)度和其通過(guò)胃腸道時(shí)胃腸道液體的組成。另外，消化道中存在食物會(huì)影響劑型性能。因此，為了使口服控釋系統(tǒng)最優(yōu)，需要考慮胃腸道的理化環(huán)境和生理環(huán)境。對(duì)于在胃部或小腸上部有一個(gè)“吸收窗”的藥物來(lái)說(shuō)，本技術(shù)領(lǐng)域已知的控釋制劑的常規(guī)方式是不可行的。此外，有利的是使劑型在胃部保持，從而增加接觸時(shí)間，提高局部活性，并對(duì)胃腸道上部的疾病，如消化器官和十二指腸潰瘍的療效更好。
很顯然，在延長(zhǎng)的時(shí)間段里緩慢釋放藥物，并在胃腸道的上部保留一段延長(zhǎng)的時(shí)間對(duì)治療這類疾病很有利。
現(xiàn)有技術(shù)揭示了各種在胃腸道上部保持并具有緩釋特性的治療劑型。
美國(guó)專利5,780,057揭示了具有多層結(jié)構(gòu)的藥物片劑，其中至少一層在生物含水液體的存在下溶脹，使片劑的總體積增加至少50％，從而據(jù)說(shuō)能在胃部和胃腸道的上部的保留時(shí)間很長(zhǎng)?？扇苊泴邮巧锵嗳莸挠H水聚合物和高溶脹(超級(jí)崩解)聚合物的顆?；旌衔?，據(jù)說(shuō)是作為屏障并調(diào)節(jié)活性成分從藥物劑型中緩慢釋放。據(jù)信，膨脹的劑型會(huì)阻塞幽門的括約肌，或在胃中保留溶脹劑型產(chǎn)生多劑量后引起不利的情況。
美國(guó)專利5,651,985揭示了一種組合物，包括占組合物重量30-90％的含內(nèi)酰胺的聚合物和含羧基的聚合物的均勻混合物作為形成凝膠劑，它在胃部的含水環(huán)境中溶脹形成據(jù)稱高機(jī)械和空間穩(wěn)定性。據(jù)信，聚合物的濃度很高，含有高劑量藥物的劑型會(huì)很大，不便于口服。
美國(guó)專利5,007,790揭示了一種緩釋口服藥劑，包含多個(gè)固體顆?！幬锓稚⒃谟H水的、水溶脹聚合物中的狀態(tài)，所述的聚合物吸取胃液，使粒徑增加到一定的水平，在所述的時(shí)間段里促進(jìn)其在胃中的保留能力，使分散的藥物溶出，通過(guò)浸出作用釋放所得的溶液?？扇苊浀木酆衔飺?jù)稱在藥物釋放入胃部的時(shí)間段里至少實(shí)質(zhì)部分保持其物理完整性，此后快速溶出。本技術(shù)領(lǐng)域人員都知道，可能很難從該專利揭示的這類多顆粒系統(tǒng)中得到水溶性大的藥物需要的釋放速率，其中藥物首先溶解，然后通過(guò)浸出作用釋放所得的溶液。
美國(guó)專利5,169,638揭示了一種不論pH環(huán)境、釋放堿性藥物的漂浮控釋粉末制劑，它包括最多達(dá)約45％重量依賴于pH的聚合物(多糖醛酸的水溶性鹽)和最多達(dá)約35％重量的20℃下2％溶液粘度為約50-100,000厘泊的不依賴pH的水狀膠體膠凝劑。所述的制劑據(jù)稱會(huì)浮在胃液里，不論pH環(huán)境怎樣都以控制的速率釋放藥物。但是，該發(fā)明特別適合釋放堿性的藥物，酸性藥物不可使用該系統(tǒng)。
美國(guó)專利4,814,179揭示了非壓制片劑形式的浮動(dòng)的、緩釋治療組合物，具有大量空氣孔和通道的網(wǎng)狀物，其密度低于1，它包括含有0.5-4％膠凝劑、10-20％油、50-75％治療劑和水。如該文獻(xiàn)所例舉的，非壓制片劑的制備需要非常規(guī)的加工技術(shù)，使用帶有圓柱孔的模具。這牽涉到制造難度，且成本增加太多。
美國(guó)專利4,702,918揭示了通過(guò)加熱膠凝劑(纖維素或淀粉衍生物)和脂肪/油的混合物(在室溫下是固體)來(lái)形成的浮動(dòng)的、緩釋制劑。該文揭示的緩釋膠囊劑型含有(a)約10-90％重量淀粉衍生物或纖維素衍生物(在水中形成凝膠)和(b)約90-10％重量在室溫下是固體的高級(jí)脂肪酸甘油酯或高級(jí)醇或其混合物，和(c)約0.01-85％重量藥物。這樣制備膠囊用所述的(a)、(b)和(c)的混合物填充，加熱到脂肪酸甘油酯或高級(jí)醇的熔點(diǎn)之上，冷卻和固化所述的混合物。多于混合的是需要給制劑賦予浮力，即，熔融后再冷卻是另外的操作步驟。消化液體，特別是胃液的比重是1.004到1.101。本技術(shù)領(lǐng)域人員都知道，很難在一段延長(zhǎng)的時(shí)間段里，將該專利所述的緩釋組合物保持在低比重。此外，該專利也例舉了，膠凝劑和脂肪/油的濃度很高，因此該系統(tǒng)適合于低劑量藥物，含有高劑量藥物的劑型很大，難于供口服。
美國(guó)專利4,126,672揭示了包含一個(gè)或多個(gè)藥物和水狀膠體或水狀膠體的混合物的配方，以使其堆密度低于1，且與胃液接觸時(shí)保持流體動(dòng)力平衡。該專利揭示的緩釋膠囊制劑包含chloriazepoxide和安定的細(xì)微粒、均勻混合物，含約5-60％重量治療上惰性的、藥學(xué)上可接受的輔劑材料，約0-60％重量比重低于1的脂肪物質(zhì)和約20-75％重量的一種水狀膠體或多種水狀膠體混合物，所述的水狀膠體選自甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉。與胃液接觸時(shí)，親水膠體水合，該水合層此后慢慢溶解釋放出藥物。據(jù)說(shuō)是在表面上或表面附近通過(guò)浸出作用發(fā)生藥物的釋放。水合的膠體據(jù)稱形成了外部屏障，它維持了膠囊的性質(zhì)，因此可以預(yù)防團(tuán)塊崩解。但是，人們知道，很難使用通過(guò)腐蝕聚合物來(lái)調(diào)節(jié)所需的釋藥速率的這類系統(tǒng)。
由于上述理由，和現(xiàn)有技術(shù)中揭示的難以在工業(yè)規(guī)模上制備的復(fù)雜裝置和系統(tǒng)，或其中所用的組分對(duì)使用者不利，所以，這些口服控釋藥物輸遞系統(tǒng)都不能完全令人滿意。
我們的共同待批美國(guó)專利申請(qǐng)09/152,932揭示了片劑或膠囊形式的藥物組合物，在病人攝入后它提供了空間和時(shí)間結(jié)合控制藥物的釋放。該藥物組合物由口服控釋藥物輸遞系統(tǒng)構(gòu)成，包括藥物、產(chǎn)生氣體組分、溶脹劑、粘溶劑和任選的形成凝膠的聚合物。粘溶劑和形成凝膠的聚合物形成了水合凝膠基質(zhì)，它截留了氣體，使片劑或膠囊保留在胃部或小腸的上部(空間控制)，也給藥物提供了曲折擴(kuò)散的途徑，使藥物緩釋(時(shí)間控制)。
本發(fā)明制劑的緩釋原理在本技術(shù)領(lǐng)域中是獨(dú)特的，迄今沒(méi)有發(fā)現(xiàn)本發(fā)明中提出的使用這類多孔基質(zhì)產(chǎn)生浮力和緩釋。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供丸劑、珠、顆粒劑或膠囊劑形式的藥物組合物，它構(gòu)成了保留在胃部的口服藥物輸遞系統(tǒng)(a)與胃液接觸時(shí)，產(chǎn)生氣體，形成具有良好浮力特性的高度多孔(優(yōu)選的是蜂窩狀)基質(zhì)，并放出氣體，這些都有助于保留制劑在胃部的浮動(dòng)，(b)在胃中停留時(shí)間增加，從而藥物速遞系統(tǒng)在胃腸道里停留時(shí)間更長(zhǎng)，(c)以控制的速率釋放藥物，在浮動(dòng)在胃部的同時(shí)其進(jìn)入水介質(zhì)的釋放速率具有再現(xiàn)性，和
(d)與其它口服控釋藥物輸遞系統(tǒng)相比，增加了藥物在胃腸道上部的吸收。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供構(gòu)成口服控釋藥物輸遞系統(tǒng)的藥物組合物，該系統(tǒng)在與胃液接觸時(shí)能保持其物理完整性和大小穩(wěn)定性。該系統(tǒng)在體外模擬胃液中保持浮動(dòng)，直至所有藥物基本上釋放。
本發(fā)明揭示了一種珠、丸劑或顆粒填充于膠囊(多微粒系統(tǒng))或單個(gè)單位丸劑和基質(zhì)膠囊(整體系統(tǒng))形式的治療系統(tǒng)，它構(gòu)成了能在胃液中長(zhǎng)時(shí)間保持的口服漂浮輸遞系統(tǒng)(delivery system)。輸遞系統(tǒng)結(jié)構(gòu)上由高度多孔基質(zhì)(優(yōu)選的是蜂窩狀)組成，截留了大體積的空氣，這使其很輕，具有良好的漂浮特性。
治療系統(tǒng)包含藥物、糖、產(chǎn)氣組分和任選的藥學(xué)上可接受的輔佐組分。
用于本文的產(chǎn)氣組分是至少一種熱穩(wěn)定性試劑和至少一種熱不穩(wěn)定性試劑。在制備制劑期間，暴露于高溫時(shí)，熱不穩(wěn)定性試劑產(chǎn)生氣體，輔助得到內(nèi)部多孔結(jié)構(gòu)，而熱穩(wěn)定性試劑與胃部的酸性胃內(nèi)含物反應(yīng)放出氣體，這有助于保持劑型的漂浮。這樣，產(chǎn)氣組分的組合使治療系統(tǒng)可作為漂浮基質(zhì)來(lái)延長(zhǎng)劑型在胃部的保留時(shí)間，并延長(zhǎng)其在胃部和小腸上部的釋放。即在釋放完或基本上釋放了所有的藥物并達(dá)到最大生物利用度前，該系統(tǒng)沒(méi)有通過(guò)“吸收窗”。
優(yōu)選的是，本發(fā)明的口服控釋藥物輸遞系統(tǒng)為多微?；蛘w系統(tǒng)形式，包含最多可達(dá)35％的藥學(xué)上可接受量的藥物，約5-90％重量糖，約1-30％重量的產(chǎn)氣組分和藥學(xué)上可接受的輔佐組分。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，口服藥物組合物包括至少一種藥物物質(zhì)，糖(類)，產(chǎn)氣劑的組合，和任選的本技術(shù)領(lǐng)域人員在配制治療系統(tǒng)中使用的其它藥物輔佐組分。對(duì)輔佐組分和其用量的選擇可由熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員考慮。但是，應(yīng)當(dāng)想到，不可使用會(huì)對(duì)本發(fā)明制劑的流體動(dòng)力平衡產(chǎn)生不利影響的這些常規(guī)的藥物輔佐組分。
在制備制劑中由產(chǎn)氣組分放出的氣體使系統(tǒng)達(dá)到高度多孔結(jié)構(gòu)。藥物被摻入高度多孔(優(yōu)選的是蜂窩狀)的基質(zhì)中。
組合物可為丸劑、珠或顆粒填充在膠囊或小袋(多微粒藥物傳遞系統(tǒng))中的形式，或?yàn)榛w膠及單個(gè)單位丸劑(整體系統(tǒng))。通過(guò)擠出和團(tuán)成球狀技術(shù)，或用基于高剪切成粒的技術(shù)團(tuán)成球狀或流化床技術(shù)來(lái)制備球狀丸劑的技術(shù)是本技術(shù)領(lǐng)域公知的，可用來(lái)制備丸劑，珠或顆粒劑。用錠劑(lozenge)和片劑(troches)切割機(jī)器可工業(yè)規(guī)模上制備單個(gè)單位丸劑。
用本技術(shù)領(lǐng)域公知的基于流化床原理(設(shè)備例如Glatt)來(lái)負(fù)載藥物的技術(shù)將熱穩(wěn)定性試劑被加入基質(zhì)，而熱不穩(wěn)定性試劑負(fù)載在載體球(沒(méi)有藥物的小丸)上。本發(fā)明的藥物組合物可為多微粒藥物輸遞系統(tǒng)(小丸、顆?；蛑榈拇笮∽疃噙_(dá)4毫米)或單個(gè)單位劑型作為基質(zhì)膠囊或大丸劑(大小大于5mm)的形式。這樣制備本發(fā)明的基質(zhì)膠囊將本發(fā)明的粉末填充入由明膠、淀粉或羥丙基甲基纖維素組成的膠囊，然后進(jìn)行熱處理。
在本技術(shù)領(lǐng)域里認(rèn)為可使藥物化合物緩慢釋放性質(zhì)的另外的聚合物也可摻入本發(fā)明的胃一滯留制劑。這些緩釋聚合物性質(zhì)上可為親水或疏水的，或可為依賴于pH的或不依賴于pH的聚合物。適合用于本發(fā)明的聚合物例子包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、Eudragit、乙基纖維素、黃原膠等等。
本發(fā)明的藥物組合物可用膜形成聚合物包衣來(lái)控制藥物釋放或賦予更好的/改進(jìn)的漂浮特性(這是更好地截留氣體的結(jié)構(gòu))或改進(jìn)其器官感覺(jué)性質(zhì)。此外，藥物組合物也可含有摻入包衣物中或作為丸劑、顆粒劑、珠或膠囊上膜包衣存在的生物粘合聚合物，來(lái)改善其胃—滯留性質(zhì)。在另一個(gè)應(yīng)用中，也可加入一些高度溶脹的聚合物來(lái)增加劑型的大小以改進(jìn)其胃部的保持能力。
向本發(fā)明的藥物組合物中加入模擬胃液時(shí)，該組合物在所有的藥物基本上釋放完前都漂浮在液體上。包含于其中的熱穩(wěn)定性產(chǎn)氣劑與介質(zhì)中酸反應(yīng)并產(chǎn)生被截留在基質(zhì)中的氣體，從而增加了制劑的浮力。
下面將更詳細(xì)地描述本發(fā)明的各種組分。
藥物根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物可為丸劑、珠或填充在膠囊里的顆粒、基質(zhì)膠囊劑或基質(zhì)丸劑形式，作為單個(gè)單位劑型控制釋放至少一種治療劑或藥物。藥物可為本身藥理學(xué)上有活性的，或可在進(jìn)入機(jī)體后通過(guò)生物轉(zhuǎn)化變?yōu)榛钚孕问?。藥物可為由于控釋藥物輸遞和增加了胃部的保持力后改進(jìn)了其療效的任何藥物。
用本發(fā)明新穎的制劑進(jìn)行控釋治療的藥物或藥物的組合包括適合口服給藥的任何藥物。本發(fā)明不限于任何特定的某種藥物或某類藥物。
本發(fā)明的胃—滯留制劑特別適合于主要通過(guò)胃腸道上部吸收的藥物的給藥，藥物具有依賴于pH的溶解度，即與腸pH相比，在胃部pH下溶解度更大，胃部作為作用位點(diǎn)的藥物包括H-2受體拮抗劑、抗酸劑、抗誘變劑、質(zhì)子泵抑制劑、抗幽門螺桿菌(H.pylori)藥物、細(xì)胞保護(hù)劑等等。
主要從胃腸道上部吸收的藥物例子包括環(huán)丙沙星、環(huán)孢素、速尿、美多心安、烯丙氧心安、氯苯氨丁酸、別嘌呤醇、舒馬曲坦(sumatriptan)、貝那普利(benazepril)、依那普利、喹那普利、莫昔普利(moexipril)、吲哚普利、olindapril、retinapril、螺普利、clilazeprilat、賴諾普利、咪達(dá)普利(imidapril)、benazeprilat、西拉普利、卡托普利、地拉普利、tosinopril、libenzapril、噴托普利、培哚普利、altiopril、喹那普利(quinaprilat)、雷米普利、spiraprilat、佐芬普利等等；所有這些藥物都適合用于本發(fā)明。
以胃部作為作用點(diǎn)的藥物包括H-2受體拮抗劑，如雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、bifentidine、erbrotidine、nifentidine、羅沙替丁和西咪替丁等等；質(zhì)子泵抑制劑，如奧美拉唑、蘭索拉唑(lansporazole)、pentoprazole等等；抗酸藥，如碳酸鎂、氫氧化鋁、氧化鎂和二甲硅油等等；細(xì)胞保護(hù)劑，如硫糖鋁、甘珀酸酸鈉和米索前列醇等等；抗誘變劑，如哌侖西平、替侖西平和溴丙胺太林等等；抗H.pylori的藥物，像諸如堿式水楊酸鉍、二檸檬酰鉍三鉀(tripotassium dicitratobismuthate)、雷尼替丁檸檬酸鉍等等的鉍鹽；抗生素，如克拉霉素(clarithromycin)、阿莫西林等等；所有的這些藥物都適合用于本發(fā)明。
其它適合于本發(fā)明的藥物是在酸性pH中是溶解的，或是在胃腸道上部有特定吸收位點(diǎn)的藥物，有胃腸道首過(guò)代謝的藥物(在一些報(bào)道中，胃部吸收被稱為旁路的胃腸道首過(guò)代謝)包括抗高血壓藥，如維拉帕米、硝苯地平、普萘洛爾、尼莫地平、尼卡地平、氨氯地平、哌唑地平、酮色林、乙酸胍那芐、肼苯達(dá)嗪(hydralazide)、卡維地洛、甲基多巴、左旋多巴、卡比多巴；抗病毒藥，如阿昔洛韋(acyclovir)、肌苷、pranobex、齊多夫定(AZT)、三氮唑苷(tribavirin)、阿糖腺苷；降低脂質(zhì)藥物，如辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)和洛伐他汀(lovastatin)；抗精神病藥，如司來(lái)吉蘭；鎮(zhèn)靜劑，如咪達(dá)唑侖；所有這些藥物都適合用于本發(fā)明。
藥物本身或其藥理活性鹽或酯可用于本發(fā)明。此外，還可包括典型地一起給藥的藥物組合作為藥物組分。藥物量是在給定時(shí)間里給予的量。因此，藥物的存在量可在藥學(xué)上可接受的范圍里，即最高達(dá)組合物總重量的35％重量。
糖類本發(fā)明的藥物組合物含有糖類，它賦予了基質(zhì)低密度通氣結(jié)構(gòu)的所需質(zhì)地。糖類優(yōu)選地包括藥學(xué)上可接受的糖類，包括單糖、二糖或多羥基醇，和/或任何前述物質(zhì)的混合物。本發(fā)明中優(yōu)選的糖類例子包括蔗糖、葡萄糖糖漿、玉米糖漿、結(jié)晶果糖、果糖、乳糖、右旋糖、半乳糖、麥芽糖糊精、麥芽糖等等，糖類醇，如山梨醇、甘露醇、麥芽酚、麥芽糖醇、木糖醇、乳糖醇。在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案中，糖類是干燥形式的或液體形式的葡萄糖糖漿?？蓡为?dú)使用糖或與其它相似的糖組合使用，以得到合適的基質(zhì)性質(zhì)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，可使用商品名為Glucidex(英國(guó)Roquette)的糖。
糖的存在量占組合物總重量的約5-90％重量，優(yōu)選的是約10-85％重量，更好的是約15-85％重量。
產(chǎn)氣組分根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物含有熱不穩(wěn)定和熱穩(wěn)定產(chǎn)氣劑的組合，它有助于形成高氣孔率，優(yōu)選的是蜂窩結(jié)構(gòu)，可增加制劑的浮力。如名稱所提示的那樣，熱不穩(wěn)定產(chǎn)氣劑在加熱操作期間暴露于高溫(約200℃或低于200℃)時(shí)產(chǎn)生氣體，而熱穩(wěn)定劑暴露于上述溫度時(shí)不分解，它們與胃液接觸時(shí)產(chǎn)生氣體。用于本發(fā)明的熱不穩(wěn)定性產(chǎn)氣劑包括碳酸氫鈉、甘氨酸碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銨、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉等等。通過(guò)與水或簡(jiǎn)單地與胃酸接觸引發(fā)的熱穩(wěn)定的產(chǎn)氣劑與酸源相互作用產(chǎn)生了二氧化碳或二氧化硫，所述的氣體被截留在組合物的高孔隙的，優(yōu)選的是蜂窩狀的基質(zhì)里，改進(jìn)了其浮力特性。熱穩(wěn)定性產(chǎn)氣劑的一個(gè)例子是碳酸鈣和諸如亞硫酸鈉的亞硫酸鹽。
在本發(fā)明的這些實(shí)施方案中，當(dāng)藥物組合物為膠囊時(shí)，可單獨(dú)使用或與酸源組合物使用熱穩(wěn)定性的產(chǎn)氣劑作為配對(duì)物。酸源可為一種或多種可食的有機(jī)酸、可食的有機(jī)酸鹽或其混合物。可用于本發(fā)明酸源的有機(jī)酸例子包括檸檬酸或其鹽，如檸檬酸鈉或檸檬酸鈣、蘋果酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸或它們的鹽等等。可用作本發(fā)明酸源的有機(jī)酸鹽包括，如，有一個(gè)以上羧酸官能團(tuán)的有機(jī)酸的單堿金屬鹽，有兩個(gè)以上羧酸官能團(tuán)的有機(jī)酸的二堿金屬鹽等等。
產(chǎn)氣組分的存在量占組合物總重量的約1-40％重量，優(yōu)選的是約1-35％重量，最好是約1-30％重量。
輔助組分任選的是，配制技術(shù)領(lǐng)域已知的其它常規(guī)藥用賦形劑，如稀釋劑、延緩釋放劑、惰性油、粘合劑和成球劑也可摻入本發(fā)明的漂浮制劑。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物可包含對(duì)熱操作穩(wěn)定并能形成高度孔隙，優(yōu)選的是蜂窩結(jié)構(gòu)的部分的賦形劑?？捎糜诒景l(fā)明的稀釋劑屬于藥物符合的技術(shù)領(lǐng)域知道的賦形劑。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，稀釋劑是淀粉?？捎糜诒景l(fā)明的淀粉的例子包括玉米淀粉、米淀粉、土豆淀粉或小麥淀粉。其它稀釋劑的例子包括磷酸氫鈣(dibasic calcium phosphate)、硫酸鈣、粉末化的纖維素、結(jié)晶纖維素等等。
稀釋劑的存在量占組合物總重量的約3-50％重量，優(yōu)選的是約5-40％重量，最好是約7-35％重量。
本發(fā)明的藥物組合物也可含有延緩藥物釋放的聚合物。這些聚合物可存在于丸劑或膠囊劑的基質(zhì)結(jié)構(gòu)里，或可包衣在組合物上，或可以粉末的形式加入本發(fā)明的膠囊中。所得的聚合物作為水分散物可代替丸劑制備中作為成粒劑的水。固體聚合物可直接加入粉末混合物中。
所用的聚合物可為親水或疏水型的或是依賴于pH的，或不依賴pH的。適用于本發(fā)明的聚合物例子包括考慮到其延緩釋放性質(zhì)的藥物領(lǐng)域中公知的聚合物，例如，纖維素醚，如不同級(jí)別的羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素；丙烯酸類聚合物，它們是水分散物形式，如Eudragit NE30D、Eudragit RS30D、Eudragit RL30D、Eudragit L30D，或是粉末形式，如EudragitRSPO、Eudragit RLPO、Eudragit L10055(所有的都由Rohm Pharma，德國(guó)提供)，水分散液或粉末形式的乙基纖維素?？捎糜诒景l(fā)明的高溶脹聚合物例子包括不同級(jí)別的羥丙基甲基纖維素、黃原膠、藻酸鈉等等。
延緩釋放的聚合物也可選自天然膠體類，如刺梧桐樹(shù)膠、刺槐豆膠、瓜耳膠、gellan膠等等。
來(lái)自相同或兩個(gè)不同類別的一個(gè)或多個(gè)延緩釋放劑在組合物中的存在量占組合物總重量的約0.3-25％重量，優(yōu)選的是約1.0-20％重量，最好是約1.5-15％重量。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物可進(jìn)一步含有治療上惰性的油，其在室溫下為固體，在較高的溫度，即50-80℃左右軟化。存在的油可作為延緩釋放劑。油優(yōu)選的是完全氫化或部分氫化的植物脂肪或油?？捎糜诒景l(fā)明的油的例子包括部分或完全氫化的棉籽油、椰子油、豆油、棕櫚油、橄欖油、花生油、葵花油等等。用于本發(fā)明的油優(yōu)選的是美國(guó)藥典中1型氫化植物油。這些油可單獨(dú)使用或與有相同特性的其它油組合使用。
油的存在量占組合物總重量的約0.2-50％重量，優(yōu)選的是約0.2-45％重量，最好是約0.4-35％重量。
珠形式的藥物組合物也可包括一種粘合劑，以將其粘合成粉末塊。藥物領(lǐng)域公知的粘合劑可用于本發(fā)明。粘合劑的例子是預(yù)膠凝化的淀粉(pregelatinised starch)、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、淀粉糊、明膠、黃原膠、阿拉伯膠、瓜耳膠等等。
粘合劑的存在量占組合物總重量的約0.1-15％重量，優(yōu)選的是約0.2-12％重量，最好是約0.5-10％重量。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物被制備成丸劑、顆粒劑、珠或基質(zhì)膠囊。丸/珠可用擠出和成球的公知技術(shù)，和其它成粒技術(shù)進(jìn)行制備。將成球劑(spheronising agent)加到組合物中可得到均勻的球顆?；蛲鑴?。常規(guī)使用的成球助劑是微晶纖維素(Avicel PH 101，F(xiàn)MC Corpn.出品，和Emcocel 50M或Emcocel 90M，Mendell出品)、微晶纖維素和羧甲基纖維素的混合物(AvicelRC 591，F(xiàn)MC Corpn.出品)。
成球劑的存在量占組合物最后重量的約1-30％重量，優(yōu)選的是約2-20％重量，最好是約4-15％重量。
除了上述組分外，藥用級(jí)的硬脂酸鎂或硬脂酸等作為滑移劑，滑石粉等作為抗粘劑和二氧化硅或氫化植物油或硬脂酰富馬酸鈉等作為潤(rùn)滑劑可摻入本發(fā)明的藥物組合物中。
本發(fā)明的藥物組合物可任選地用快速溶于水的膜包衣進(jìn)行包衣。水溶聚合物的例子包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等等。藥物組合物的包衣占組合物總重量的約1-10％重量，優(yōu)選的是約1-4％重量。
根據(jù)本發(fā)明，膠囊殼可為硬膠囊或軟膠囊型。此外，也可使用由淀粉或羥丙基甲基纖維素制成的膠囊。
本發(fā)明現(xiàn)通過(guò)下列非限制性實(shí)施例進(jìn)行闡述實(shí)施例1該實(shí)施例闡述了丸劑形式的本發(fā)明，其中Eudragit NE 30D配合氫化植物油在基質(zhì)中用作延緩釋放聚合物?；钚越M分是鹽酸地爾硫。藥物組合物如表1所示。
表1

*右旋糖相當(dāng)量(Dextrose equivalent)-40％將鹽酸地爾硫、氫化棉籽油、淀粉、葡萄糖干糖漿、預(yù)膠凝化的淀粉、微晶纖維素、碳酸氫銨和碳酸鈣過(guò)篩(英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)篩(BSS)44號(hào)；355μm)并混合?；旌衔镉肊udragit NE 30 D分散液成粒，通過(guò)裝有3.5毫米輥的擠出機(jī)擠出(GA 65，Alexenderwerk)。擠出物在成球機(jī)(Caleva 120mm)中成球達(dá)20分鐘。這樣得到的丸在120℃烘箱中干燥25分鐘。讓丸冷卻到室溫。
用USP設(shè)備2(槳型)在900毫升0.1N鹽酸中50轉(zhuǎn)/分鐘下測(cè)試丸劑的浮力性質(zhì)和藥物的釋放性質(zhì)。將相當(dāng)于30毫克鹽酸地爾硫的丸劑加到溶出容器。
在定期的時(shí)間間隔處肉眼觀察藥丸的浮力?？梢杂^察到藥丸在21小時(shí)前都有浮力。定期取出溶出介質(zhì)中的樣品，用分光光度計(jì)分析地爾硫的含量。結(jié)果如表2所示。
表2

實(shí)施例2該實(shí)施例顯示了基質(zhì)膠囊形式的本發(fā)明，用鹽酸普萘洛爾作為活性劑。表3給出了藥物組合物。
表3

*右旋糖相當(dāng)量-40％將鹽酸普萘洛爾、淀粉、氫化植物油、葡萄糖干糖漿、碳酸氫銨和碳酸鈣一起過(guò)篩(英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)篩(BSS)44號(hào)；355μm)并混合。將混合物手工填入2號(hào)明膠膠囊。組合物平均膠囊填充重量是320毫克。填充的膠囊保持在110℃烘箱中達(dá)2.5分鐘。然后冷卻到室溫。
用USP設(shè)備2(槳型)在900毫升0.1N鹽酸中50轉(zhuǎn)/分鐘下測(cè)試膠囊的浮力性質(zhì)和藥物的釋放性質(zhì)。在定期的時(shí)間間隔處肉眼觀察膠囊的浮力。可以觀察到膠囊在20小時(shí)前都有浮力。定期取出介質(zhì)的樣品，用分光光度計(jì)分析普萘洛爾的含量。溶出結(jié)果如表4所示。
表4

實(shí)施例3該實(shí)施例顯示了單個(gè)單位丸劑(直徑6-8毫米)，它可用作單個(gè)單位劑型，活性組分是鹽酸地爾硫。藥物組合物如表5所示。
表1

*右旋糖相當(dāng)量-40％將鹽酸地爾硫、氫化棉籽油、淀粉、葡萄糖干糖漿、預(yù)膠凝化的淀粉、微晶纖維素、碳酸氫銨和碳酸鈣過(guò)355微米篩(英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)篩(BSS)44號(hào))并混合。混合物用水制粒，得到一粘團(tuán)物質(zhì)。粘團(tuán)被輥壓成圓柱形，切成重量為30毫克的鹽酸地爾硫的小片并手工滾成球形。
藥丸在120℃的烘箱中干燥10分鐘，然后冷卻到室溫。如實(shí)施例1所述表征藥丸的浮力和藥物釋放。藥物在介質(zhì)中20小時(shí)里保持浮力。溶出結(jié)果如表6所示。
表6

實(shí)施例4該實(shí)施例闡述了膠囊劑型，其中有機(jī)酸與產(chǎn)氣劑配對(duì)混合使用。表7給出了藥物組合物。
表7

*右旋糖相當(dāng)量-40％所有的組分過(guò)355微米的篩(英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)篩(BSS)，44)并混合?；旌衔锸止ぬ畛湓?-號(hào)明膠膠囊中。平均填充重量是320毫克。使膠囊在110℃下加熱2.5分鐘，然后冷卻到室溫。
如實(shí)施例2所述來(lái)試驗(yàn)?zāi)z囊的體外溶出和浮力特征。膠囊在溶出介質(zhì)中整個(gè)溶出試驗(yàn)的24小時(shí)里保持浮力。溶出結(jié)果如表8所示。
表8

實(shí)施例5該實(shí)施例闡述了根據(jù)本發(fā)明制備的膠囊劑型，它含有在基質(zhì)(黃原膠)中的聚合物和由有機(jī)酸和產(chǎn)氣劑構(gòu)成的產(chǎn)氣配對(duì)物(couple)?；旌衔锉惶畛涞?號(hào)明膠膠囊和0號(hào)HPMC膠囊。表9給出了藥物組合物。
表9

*右旋糖相當(dāng)量-40％稱重所有的組分并過(guò)355微米的篩(英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)篩(BSS)，44)并混合?；旌衔锸止ぬ畛湓?-號(hào)明膠膠囊中(平均填充重量是325毫克)和0號(hào)羥丙基甲基纖維素膠囊(平均填充重量520毫克)。將膠囊保持在110℃烘箱達(dá)2.5分鐘，然后將它們冷卻到室溫。
如實(shí)施例2所述來(lái)試驗(yàn)?zāi)z囊的浮力特征和體外溶出特性。膠囊浮在介質(zhì)的頂部達(dá)24小時(shí)。溶出結(jié)果記錄于表10。
表10

實(shí)施例6該實(shí)施例闡述了本發(fā)明用卡維地洛(carvedilol)作為活性劑的膠囊制劑。藥物組合物如表11所示。
表11

所有的組分過(guò)180微米的篩(英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)篩(BSS)，85)并在混合器(Turbula混合器)中混合30分鐘。混合物手工填充在0號(hào)明膠膠囊中。平均填充重量是500毫克。使膠囊在100℃下熱處理9.0分鐘，然后將它們冷卻到室溫。
在1000毫升含1％十二烷基硫酸鈉的0.1 N鹽酸的溶出介質(zhì)中試驗(yàn)?zāi)z囊的體外藥物釋放。具有槳速為50轉(zhuǎn)/分鐘的USP設(shè)備2用于該研究。將槳固定在離開(kāi)容器和籃底部的4.5厘米處，蓋上開(kāi)口的末端，以用作下沉物。在預(yù)定的時(shí)間取出介質(zhì)的樣品，分光光度測(cè)定卡維地洛的含量。表12中記錄了溶出結(jié)果。
表12

實(shí)施例7該實(shí)施例闡述了膠囊制劑形式。活性組分是卡維地洛。表13給出了藥物組成。
表13

如實(shí)施例6所述制備膠囊劑型。使膠囊在100℃下熱處理13分鐘，然后冷卻到室溫。
如實(shí)施例6所述評(píng)估膠囊的溶出特性曲線。溶出結(jié)果記錄于表14。
表14

實(shí)施例8該實(shí)施例闡述了本發(fā)明膠囊劑型的形式，用普伐他汀鈉作為活性組分。表15給出了藥物組成。
表15

如實(shí)施例6所述制備藥物組合物，膠囊的平均填充重量為525毫克。使膠囊在100℃下熱處理7.5分鐘，然后將它們冷卻到室溫。
用USP設(shè)備2(槳型)在50轉(zhuǎn)/分鐘下，在1000毫升水里表征劑型的藥物釋放特性。在固定的時(shí)間間隔處取出介質(zhì)的樣品，分光光度分析普伐他汀的含量。結(jié)果如表16所示。
表16

實(shí)施例9該實(shí)施例闡述了本發(fā)明的基質(zhì)膠囊形式，用普伐他汀作為活性組分。表17給出了藥物組合物。
表17

如實(shí)施例6所述制備藥物組合物。膠囊的平均填充重量為550毫克。使膠囊在100℃下處理7.0分鐘，然后冷卻到室溫。
如實(shí)施例8所述來(lái)評(píng)估劑型的溶出特征曲線。溶出結(jié)果記錄于表18。
表18

雖然本發(fā)明已參照具體實(shí)施例作了闡述，但這些實(shí)施例僅供闡述用。本技術(shù)領(lǐng)域人員很顯然可以作出許多變化，它們?cè)诒景l(fā)明的范圍里。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，它由在胃部保持時(shí)間長(zhǎng)的具有高度多孔基質(zhì)的口服藥物輸遞系統(tǒng)構(gòu)成，它包含至少一種藥物，糖，產(chǎn)氣組分，和任選的藥學(xué)上可接受的輔佐組分，所述的產(chǎn)氣組分是至少一種熱穩(wěn)定性組分和至少一種熱不穩(wěn)定性組分的組合，其中在藥物釋放進(jìn)入胃部的一段時(shí)間里，藥物組合物基本上保持其液體動(dòng)力平衡和物理完整性。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中藥物包括至少一種選自下述治療范疇的活性化合物抗?jié)兯?、?zhèn)痛藥、抗高血壓藥、抗生素、抗精神病藥、抗癌藥、抗誘變劑、利尿劑、抗偏頭痛藥、抗病毒藥、抗炎藥、鎮(zhèn)靜劑、抗糖尿病藥、抗抑郁藥、抗組胺藥、抗寄生蟲(chóng)藥、抗癲癇藥、降脂藥和它們的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中藥物選自依那普利、卡托普利、benazepril、賴諾普利、雷尼替丁、法莫替丁、雷尼替丁檸檬酸鉍、地爾硫、普萘洛爾、維拉帕米、卡維地洛、尼莫地平、阿昔洛韋、環(huán)丙沙星、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、司來(lái)吉蘭、咪達(dá)唑侖、氟苯氧丙胺、阿卡糖、丁螺旋酮、尼美舒利、卡托普利、萘丁美酮、格列美脲、格列吡嗪、依托度酸、奈法唑酮和它們的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中藥物的存在量為藥學(xué)上可接受量到占所述組合物的35％重量。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中糖選自糖類和多羥基醇和它們的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中糖選自蔗糖、葡萄糖糖漿、玉米糖漿、果糖、乳糖、右旋糖、半乳糖、麥芽糖、麥芽糊精、山梨醇、甘露醇、麥芽酚、麥芽糖醇、木糖醇和乳糖醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中糖占所述組合物的約5-90％重量。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中糖占所述組合物的約10-85％重量。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中糖占所述組合物的約15-85％重量。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中產(chǎn)氣組分包括亞硫酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中產(chǎn)氣組分選自碳酸氫銨、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、甘氨酸碳酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和偏亞硫酸氫鈉。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中產(chǎn)氣組分包括含有熱穩(wěn)定性產(chǎn)氣鹽和可食的有機(jī)酸或可食的有機(jī)酸鹽的氣體配對(duì)物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中可食的有機(jī)酸選自檸檬酸、抗壞血酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、蘋果酸、馬來(lái)酸、甘氨酸、肌氨酸、丙氨酸、?；撬岷凸劝彼帷?br> 14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中產(chǎn)氣組分占所述組合物的約1-40％重量。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中產(chǎn)氣組分占所述組合物的約1-35％重量。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中產(chǎn)氣組分占所述組合物的約1-30％重量。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中藥物輔佐組分選自稀釋劑、延緩釋放劑、惰性油、粘合劑和成球劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中稀釋劑選自淀粉、淀粉衍生物、纖維素衍生物、磷酸氫鈣和硫酸鈣。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中稀釋劑是淀粉。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中淀粉選自玉米淀粉、稻淀粉、土豆淀粉和小麥淀粉。
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中稀釋劑占所述組合物的約3-50％重量。
22.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中稀釋劑占所述組合物的約7-35％重量。
23.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中延緩釋放劑或摻入基質(zhì)，或在所述組合物上包衣。
24.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中延緩釋放劑選自纖維素醚、丙烯酸類聚合物、天然樹(shù)膠和其混合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其中纖維素醚選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素和它們的混合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其中丙烯酸類聚合物選自甲基丙烯酸酯類、聚丙烯酸酯共聚物和它們的混合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其中天然樹(shù)膠選自黃原膠、刺梧桐樹(shù)膠、刺槐豆膠、藻酸鈉、瓜耳膠、gellan膠和它們的混合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中延緩釋放劑占所述組合物的約0.3-25％重量。
29.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中延緩釋放劑占所述組合物的約1.5-15％重量。
30.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中惰性油包括部分或完全氫化的植物油。
31.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中惰性油選自部分或完全氫化的棉籽油、蓖麻油、椰子油、橄欖油、棕櫚油、豆油、花生油和它們的混合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中惰性油占所述組合物的約0.2-50％重量。
33.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中惰性油占所述組合物的約0.4-35％重量。
34.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中粘合劑選自預(yù)明膠化的淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、天然樹(shù)膠和它們的混合物。
35.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中惰性劑占所述組合物的約0.1-15％重量。
36.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中粘合劑占所述組合物的約0.5-10％重量。
37.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中成球劑是微晶纖維素或微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中成球劑占所述組合物的約1-30％重量。
39.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中成球劑占所述組合物的約4-15％重量。
40.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，它進(jìn)一步包括生物粘合聚合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，它進(jìn)一步包括高度溶脹的聚合物。
42.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其物理形式選自多單位或單單位丸劑、珠、顆粒劑、軟明膠殼膠囊和硬明膠殼膠囊。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中丸劑、珠或顆粒劑形式用藥學(xué)上可接受的膜形成聚合物或藥物賦形劑進(jìn)行包衣。
44.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中膠囊殼由明膠、羥丙基甲基纖維素或淀粉組成。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含高度多孔基質(zhì)的在胃部保持的口服藥物輸遞系統(tǒng),它包含至少一種藥物、糖、產(chǎn)氣組分和任選的藥學(xué)上可接受的輔佐組分。藥物組合物或?yàn)橥鑴?多顆?；騿螁挝粍┬?、珠、顆粒劑或?yàn)槟z囊形式,它們能在胃部保持,且在延長(zhǎng)的時(shí)間里選擇性地在胃部和小腸的上部釋放。
文檔編號(hào)A61K47/46GK1376059SQ00813344
公開(kāi)日2002年10月23日 申請(qǐng)日期2000年8月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月4日
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