專利名稱：用于治療疾病的取代的環(huán)己烷衍生物的制作方法
糖尿病的疾病特征是血糖值的增高。依賴于胰島素的或Ⅰ型糖尿病的原因是胰腺中產(chǎn)生胰島素的β-細(xì)胞的壞死，因而可用給胰島素加以治療(代替治療)。不依賴于胰島素的或Ⅱ型糖尿病的特征則是降低了胰島素對(duì)肌肉和脂肪組織的作用(胰島素抗性)，并增高了肝產(chǎn)生的葡萄糖。代謝紊亂的原因仍不很清楚?；酋ｋ孱愰_創(chuàng)性的治療引起胰島素抗性是由于代償性地提高了機(jī)體特有的胰島素的釋放，但在所有情況下都不會(huì)使血糖水平正?；荒茏柚辜膊〉陌l(fā)展;許多Ⅱ型糖尿病患者最后由于產(chǎn)生胰島素的β-細(xì)胞耗盡，造成晚期損傷，如白內(nèi)障、腎病和血管病。因而希望有對(duì)Ⅱ型糖尿病的新的治療原理。
空腹?fàn)顟B(tài)下血中葡萄糖濃度由于肝臟產(chǎn)生葡萄糖而是固定的。不同的研究組指出，Ⅱ型糖尿病的血糖值的增高與肝臟產(chǎn)生的葡萄糖呈比例關(guān)系。自肝臟向血液中分泌的葡萄糖既可以是由于肝糖原的降解(糖原分解)，也可由于葡萄糖異生作用。
6-磷酸葡萄糖是葡萄糖異生作用和糖原分解作用的共同的終產(chǎn)物。自6-磷酸葡萄糖經(jīng)肝臟作用釋放的葡萄糖的最終步驟是經(jīng)葡萄糖-6-磷酸酯酶(EC 3.1.3.9)催化。葡萄糖-6-磷酸酯酶是存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的多酶復(fù)合物。該多酶復(fù)合物是由處在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的葡萄糖-6-磷酸移位酯、在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的葡萄糖-6-磷酸酯酶和一種磷酸酯移位酶所組成〔見綜述Ashmore，J和Weber，G“肝臟葡萄糖-6-磷酸酯酶對(duì)調(diào)節(jié)碳水化合物代謝的作用”，于“維生素和激素”上發(fā)表，卷ⅩⅦ(Harris，R.S.，Marrian G.F.，Thimann K.V.編)，92-132(1959);Burchell A.，和Waddell I.D.，“肝微粒體葡萄糖-6-磷酸酯酶系統(tǒng)的分子基礎(chǔ)”，Biochim.Biophys.Acta 1092，129-137(1990)。上述內(nèi)容豐富的文獻(xiàn)提示，在所有被研究的條件下，例如用鏈氮霉素、四氧嘧啶、可的松、甲狀腺激素和饑餓導(dǎo)致試驗(yàn)動(dòng)物血糖值增高時(shí)，許多復(fù)合酶的活性也提高了。許多研究還表明，Ⅱ型糖尿病患者被觀測(cè)到提高了的葡萄糖產(chǎn)生與增高了葡萄糖-6-磷酸酯酶活性相聯(lián)系。在葡萄糖正常的自行調(diào)節(jié)中，Ⅰb型糖原貯存疾病的患者所具有的低血糖癥狀進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)說明了葡萄糖-6-磷酸酯酶系統(tǒng)的意義，它缺乏葡萄糖-6-磷酸系統(tǒng)中的移位酶成分。
用適宜的有效物質(zhì)(抑制劑)降低葡萄糖-6-磷酸酯酶活性，應(yīng)使肝臟的葡萄糖釋放也相應(yīng)減少。這樣的有效物質(zhì)能夠使肝臟產(chǎn)生的葡萄糖在外周發(fā)生有效的消耗。因而Ⅱ型糖尿病患者在空腹?fàn)顟B(tài)下應(yīng)有降低的血糖值，此外，也應(yīng)對(duì)糖尿病的晚期損傷有預(yù)防作用。在文獻(xiàn)中敘述了一系列非特異的葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制劑，例如Phlorrizin〔Soodsma，J.F.，Legler，B.和Nordlie，R.C.，J.Biol.Chem.242，1955-1960(1967)〕，5，5′-二硫代-雙-2-硝基苯甲酸〔Wallin，B.K.和Arion，W.，J.Biochem.Biophys.Res.Commun.48，694-699(1972)〕，2，2′-二硫代異氰酸基芪和2-異硫氰酸基-2′-乙酰氧基芪〔Zuccoli，M.A.和Karnowski，M.L.，J.Biol.Chem.255，1113-1119(1980)〕。最近還有無治療價(jià)值的葡萄糖-6-磷酸酯酶系統(tǒng)的抑制劑。
在下面定義的取代的環(huán)己烷衍生物(有一部分在化學(xué)和生物學(xué)文獻(xiàn)中是已知的化合物)是從許多植物中分離出的(R.Krasemann，Arch.Pharm.293，721(1960)，但這些酯的藥理和生化作用卻很少報(bào)導(dǎo)。這類化合物中有代表性的為綠原酸，報(bào)導(dǎo)為脂氧合酶的抑制劑(M.Nishzawa等，Chem.Pharm.Bull，34(3)，1419(1986))。
我們發(fā)現(xiàn)，取代的環(huán)己烷羧酸的一些酯例如綠原酸的酯(我們的研究的化合物No.17)是葡萄糖-6-磷酸酯酶的抑制劑。
本發(fā)明涉及式Ⅰ的環(huán)己烷衍生物的酯及其作為哺乳類動(dòng)物肝臟的葡萄糖-6-磷酸酯酶的抑制劑的應(yīng)用
R1CN、COOH、COO-(C1-C4烷基)、C1-C4-鏈烷?；?、SO3-(C1-C4-烷基)、SO3H、PO(OH2)、PO(OH)(O-C1-C4-烷基)或PO(O-C1-C4-烷基)，R2H、OH或F，R3H、苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基，其中的芳環(huán)或雜芳環(huán)上可被、相同或不同的如下基團(tuán)取代一次或多次F、Cl、Br、I、OH、-NO2、C1-C4-鏈烷酰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、苯基、苯氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基或芐氧基，R4、R5、R6H、OH、F、Cl、Br、C1-C4-鏈烷?；?、C1-C4-烷基、苯基、苯氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基或芐氧基，其中，R4、R5、R6可以相同或不同，X-(CH2)n-、-CH＝CH-或-CH2-O-CH2-，Y-(CH2)n-、O、S或NH，Z-(CH2)n-或-CH＝CH-，n0、1、2、3或4。
優(yōu)選應(yīng)用的式Ⅰ化合物具有如下的基團(tuán)
R1COOH、COO(C1-C4-烷基)、PO(OH)2PO(OH)(O-C1-C4-烷基)、或PO(O-C1-C4-烷基)2，R2H或OH，R3H、苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基，其中的芳環(huán)或雜芳環(huán)可被相同或不同的如下基團(tuán)取代1次、2次或3次F、Cl、Br、I、NO2、OH、C1-C4-鏈烷?；1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、苯基、苯氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基或芐氧基，R4、R5和R6H、OH、F、Cl、Br、C1-C4-鏈烷?；?、C1-C4-烷基、苯基、苯氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基或芐氧基，R4、R5、R6可以相同或不相同，X-(CH2)n-、-CH＝CH-或-CH2-O-CH2-，Y-(CH2)n-、O、S或NH，Z-(CH2)n-或-CH＝CH-，n0、1、2、3或4。
優(yōu)選應(yīng)用如下的式Ⅰ化合物，它們的基團(tuán)具有如下的意義R1COOH或COO(C1-C4-烷基)，R2H或OH，R3H、苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、其中的芳環(huán)或雜芳環(huán)上可被相同或不相同的如下取代基取代1、2或3次F、Cl、OH、NO2、C1-C4-鏈烷?；1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、苯基、苯氧基或芐氧基，
R4、R5和R6H或OH，其中R4、R5、R6可以相同或不相同，X-(CH2)n-，n＝0、1或2，YO或NH，Z-(CH2)n-，其中n＝0或2;或者-CH＝CH-，在式Ⅰ化合物中存在的烷基、烷氧基和鏈烷?；梢允侵辨溁蛑ф湹摹?br> 本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物用于治療與葡萄糖-6-磷酸酯酶增高的活性相關(guān)的疾病。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物在治療與肝臟產(chǎn)生葡萄糖增高有關(guān)的疾病方面的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物在治療Ⅱ型糖尿病(不依賴于胰島素的或老年性糖尿病)方面的用途。
本發(fā)明還包括式Ⅰ化合物在制造用于治療糖尿病或其它疾病的藥物的用途，這些疾病的特點(diǎn)是肝臟提高了葡萄糖的釋放量，或者葡萄糖-6-磷酸酯酶活性增高了。
本發(fā)明化合物對(duì)葡萄糖-6-磷酰酯酶的作用是在肝微粒體的酶測(cè)定中研究的。
為了制備含有葡萄糖-6-磷酸酯酶的微粒體，用雄性Wistar大鼠新鮮肝臟按文獻(xiàn)方法處理〔Canfield，W.K.和Arion，W.J.，Biol.Chem.，263，7458-7460(1988)〕。這種微粒體于-70℃貯存至少2個(gè)月，其活性不會(huì)有顯著的丟失。
確定葡萄糖-6-磷酸酯酶的活性是按文獻(xiàn)所述(Arion，W.J.于Methods Enzymol.174，Academic Press，1989，58～67頁(yè))、通過測(cè)定由6-磷酸葡萄糖中釋放的磷酸進(jìn)行的。0.1ml試液含有6-磷酸葡萄糖(1mmol/l)、受試物質(zhì)、0.1mg微粒體和100mmol/l HEPES-緩沖液(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-乙磺酸)，pH為7.0。加入酶使反應(yīng)開始，室溫反應(yīng)20分鐘后，加入0.2ml磷酸試劑使反應(yīng)終止。反應(yīng)物于37℃溫育30分鐘，于570nm測(cè)定藍(lán)色光的吸收度(A)，受試物質(zhì)的抑制活性由與不含受試物質(zhì)的對(duì)照反應(yīng)比較而得，按如下公式求出百分抑制率＝ (A(對(duì)照)-A(受試物質(zhì)))/(A(對(duì)照)) ×100表1～3列出了一系列的示范性式Ⅰ化合物的抑制值。所研究的化合物有一部分是文獻(xiàn)已知的，制備方法敘述于實(shí)施例中。

在按照常規(guī)方法制備的本發(fā)明藥物中，除含有式Ⅰ化合物外，還可含有藥學(xué)上安全的賦加劑，如稀釋劑和/或載體物質(zhì)。為此，將生理上安全的物質(zhì)與有效物質(zhì)混合，并將其制成適宜的劑型。口服用藥是優(yōu)選的。
適宜的固體或液體格林制劑是例如片劑、糖錠劑、粉劑、膠囊劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑、滴劑以及控釋有效物質(zhì)的制劑。常用的載體物質(zhì)或稀釋劑是例如各種糖或淀粉類、纖維素衍生物、碳酸鎂、明膠、動(dòng)物和植物油、聚乙二醇、水或其它適宜的溶劑和含水的緩沖劑，后者可加入鹽制成等滲溶液。此外，在本發(fā)明的藥物制劑中可任選地使用表面活性劑、色料、矯味劑、穩(wěn)定劑以及防腐劑等作為賦加劑。
制劑可優(yōu)選地制成劑量單位，尤其是制成劑量單位的片劑和膠囊。每個(gè)劑量單位、特別是口服應(yīng)用的單位含有效成分可達(dá)500mg，優(yōu)選為10～200mg，劑量單位在使用時(shí)也可高于或低于它，給藥時(shí)可任選地將劑量單位分成份，或用多個(gè)劑量單位。劑量單位作口服應(yīng)用時(shí)可任選為微囊化，以便例如延緩釋放?？蒯尳o藥也可例如將微粒狀的物料包以適宜的聚合物、蠟或其它物質(zhì)。
所研究的化合物的合成方法如下所述。
自a制備b163.3g(0.85mol)化合物a(Fischer，Dangschat，Chem.Ber.65，1009(1932))懸浮于186ml(1.8mol)環(huán)己酮中，加入0.5ml濃硫酸。然后在200℃熱浴中慢慢加熱，蒸出水/環(huán)己酮共沸物。當(dāng)不再蒸出共沸物后，于200℃浴溫下將淺褐色反應(yīng)液再攪拌2小時(shí)。冷卻至70℃、加入10g碳酸氫鈉，再加入700ml乙酸乙酯，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相。減壓濃縮有機(jī)相后，淺黃色剩余物于1∶1異丙醇/水中結(jié)晶，得到142.1g(75%)內(nèi)酯b，為無色結(jié)晶，熔點(diǎn)140-141℃。
自b制備c38.14g(0.15mol)羥基內(nèi)酯b溶解于180ml二氯甲烷中，加入53.0ml(0.3mol)二異丙基乙基胺。室溫下向此溶液中滴入45.0ml(0.254mol)三甲基甲硅烷基乙氧甲基氯化物，回流攪拌6小時(shí)。反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液，乙酸乙酯萃取。合并后的有機(jī)相用大約6℃的1N硫酸氫鈉冷溶液萃取，硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得到淺黃色剩余物。用6∶1庚烷/乙酸乙酯結(jié)晶，得57.0g(98%)的C。熔點(diǎn)100-102℃。
自c制備d1.38g(3.6mmol)C溶解于8ml二噁烷中。加入0.4ml水后，于室溫下滴入3.8ml 1N氫氧化鈉，反應(yīng)液攪拌2小時(shí)，減壓濃縮。
得到1.3g(85%)d，為無定形固體物。
1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)d＝0.01 ppm(s，9H)，0.72-0.89(m，2H)，1.21-1.62(m，10H)，1.65-1.78(m，1H)，1.82-1.92(m，1H)，1.94-2.08(m，2H)，3.38-3.63(m，3H)，3.82-3.88(m，1H)，4.18-4.27(m，1H)，4.61-4.72(m，2H)，7.80-7.90(m，1H).
步驟d、e和f按制備化合物8的舉例所述。
化合物8的制備反應(yīng)式2
SEM＝三甲基甲硅烷氧甲基-制備8C(自8A經(jīng)8B)10.0g(0.052mol)對(duì)-羥基肉桂酸酯(8A)溶解于60ml無水二氯甲烷中，加入27ml(0.156mol)二異丙基乙基胺，在氬氣氛和室溫下滴加19.5ml(0.11mol)三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯化物。室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后將反應(yīng)液傾入冰冷的氯化銨溶液中，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，先后用冰冷的1N硫酸氫鉀溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，得到16.8g醚8b，不必純化，將其溶解于600ml二噁烷中，室溫下加入160ml(0.8mol)5N氫氧化鈉。24小時(shí)后減壓蒸出甲醇，8C的鈉鹽水懸浮液用2N鹽酸酸化至pH4。酸8C幾乎定量地析出，吸濾，水洗滌，得到16.02g 8C。熔點(diǎn)93-96℃。
自8C和d制備8E(相當(dāng)于反應(yīng)通式1中的步驟e)a)7.95g(27mmol)8C溶解于35ml無水二甲基甲酰胺中，室溫下滴加4.54g(27mmol)羰基二咪唑(Carbonyldiimidazol)溶于35ml無水二甲基甲酰胺的溶液。然后將此溶液于60-70℃溫?zé)?小時(shí)，可觀察到有CO2逸出。
b)室溫和氬氣氛下，向8.92g(0.021mol)鈉鹽d于50ml無水二甲基甲酰胺的溶液中加入0.75g(0.025mol)氫化鈉(80%)，室溫下攪拌此懸浮液1小時(shí)，然后將a)步中制得的酰咪唑8D溶液于0°～5℃下加入。于0-5℃攪拌此溶液2.5小時(shí)，向反應(yīng)物中加入飽和氯化銨溶液。加入1N硫酸氫鈉溶液，混合物酸化至pH4后，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，先后用飽和氯化銨溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌。硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓濃縮后，油狀剩余物作硅膠層析(洗脫劑乙酸乙酯/正庚烷/乙酸20∶60∶1)，得到10.3g(78%)8E，為無色油狀物。
1H-NMR(270 MHz，CDCl3)∶d＝0.02ppm(s，9H)，0.05(s，9H)，0.91-1.03(m，4H)，1.5-1.78(m，10H)，1.91-2.05(m，1H)，2.28-2.42(m，2H)，2.57-2.63(m，1H)，3.68-3.90(m，4H)，4.14-4.20(m，1H)，4.42-4.52(m，1H)，4.91-4.96(m，1H)，5.11-5.18(m，1H)，5.24(s，2H)，5.21-5.34(m，1H)，6.32(d，J＝10Hz，1H)，7.02-7.08(m，2H)，7.42-7.5(m，2H)，7.65(d，J＝10Hz，1H)，13(s，br，COOH，1H).
自8E制備8(相當(dāng)于反應(yīng)通式1中的步驟f)5.02g(7.4mmol)8E溶解于130ml二噁烷中，室溫?cái)嚢柘录尤?5ml(0.19mol)2N鹽酸，室溫下攪拌20小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入2N氫氧化鈉冷溶液，使pH為3-4，減壓濃縮。固體剩余物于3∶1乙酸乙酯/甲醇中攪拌，濾除不溶解的氯化鈉。濾液再濃縮，剩余物經(jīng)硅膠層析(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇/水/乙酸100/100/10/5)，得到1.95g(70%)化合物8，熔點(diǎn)235-238℃。
表4中所列的實(shí)例(化合物)是按上述方法制備的。區(qū)別在于，在合成通式1中基團(tuán)R3含有羥基的化合物時(shí)，通過相應(yīng)的保護(hù)操作對(duì)其余基團(tuán)保護(hù)，這些其余基團(tuán)不是必需的。
表4和5中列出了被合成的實(shí)例化合物的物理數(shù)據(jù)。
自20A制備20B4.0g(17.5mmol)已知化合物20A(S.A.Bowles等Tetrahedron 46，3981(1990)溶解于30ml無水二甲基甲酰胺中，加入1.61g(23.7mmol)咪唑和2.64g(12.5mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物。25℃12小時(shí)后，向反應(yīng)液中加入200ml飽和氯化銨溶液，用300ml甲基叔丁基醚分?jǐn)?shù)次萃取，合并有機(jī)層，用水和飽和鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，得到5.4g(90%)20B，為無色油狀物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ＝0.06 ppm(s，3H)，0.09(s，3H)，0.76(s，9H)，1.39(s，6H)，2.23-2.40(m，1H)，2.48-2.62(m，1H9，3.76(s，3H)，4.0-4.12(m，2H)，4.66-4.72(m，1H)，6.80-6.86(m，1H).
由20B制備20C或20D5.4g(15.8mmol)20B溶解于100ml叔丁醇中，加入1.9g(25.3mmol)三乙胺-N-氧化物和20ml水。然后加入100mg(0.4mmol)四氧化餓與2.0g聚乙烯吡啶的復(fù)合物，沸騰溫度下攪拌4小時(shí)。然后濾除催化劑，濃縮濾液，剩余物經(jīng)硅膠層析(洗脫劑乙酸乙酯/正庚烷1∶1)，得到2.5g(42%)20C/20D的混合物，比例為3∶1，為無色油狀物。
兩個(gè)異構(gòu)體20C/20D的混合物NMR為1H-NMR(270MHz，CDCl3)∶δ＝0.08-0.14(m，6H)，0.88-0.92(m，9H)，1.38-1.40(m，3H)，1.51-1.55(m，3H)，1.80-2.0(m，1H)，2.28-2.48(m，1H)，3.61-4.52(m，7H).
自20C或20D制備20E和20F2.5g(6.6mmol)的20C/20D的混合物(3∶1)溶解于60ml無水二氯甲烷中，加入5ml 2，2-二甲氧基丙烷和200mg吡啶-對(duì)甲苯磺酸鹽，反應(yīng)液于沸騰溫度下加熱6小時(shí)，然后減壓濃縮。剩余物是20E和20F的混合物，經(jīng)硅膠分離(洗脫劑乙酸乙酯/正庚烷3∶1)得到20E和20F的混合物，總計(jì)2.4g(87%)，為無色油狀物。
1H-NMR(270 MHz，CDCl3)∶δ＝0.08 ppm(s，3H)，0.09(s，3H)，0.90(s，9H)，1.34(s，3H)，1.39(s，3H)，1.45(s，3H)，1.50(s，3H)，1.72(dd，J＝13.5，J＝12Hz，1H)，2.19(dd，J＝4.0，J＝14.5Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.81-3.92(m，1H)，4.05-4.11(m，1H)，4.42-4.48(m，1H)，4.68-4.70(m，1H).
自20E制備20G1.4g(3.4mmol)20E溶解于30ml二噁烷，滴加入2ml 6N氫氧化鈉溶液，2小時(shí)后濃縮反應(yīng)液，加入200ml乙酸乙酯和200ml飽和氯化銨溶液。該混合物用1N硫酸氫鉀溶液酸化至pH為5，有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥。濃縮后將油狀剩物溶解于15ml無水THF，加入3.0g(9.5mmol)氟化四丁基銨(三水合物)，并加入0.5ml三乙胺，然后于60℃溫?zé)嵩撊芤?2小時(shí)。濃縮溶液，剩余物經(jīng)硅膠純化(洗脫液乙酸乙酯/正庚烷/乙酸30∶10∶1)。分離出600mg(54%)20G，為無色油狀物。
自20F制備20H用由20E制備20G相類似的方法，由20F制備20H。
自20H制備20或由20G制備20a按照類似于合成步驟d-f(如化合物8所述)，合成20或20a。
20熔點(diǎn)275℃(分解)20a熔點(diǎn)165～175℃(分解)制備化合物21
按照合成步驟d-f(如化合物8所述)，將文獻(xiàn)已知的內(nèi)酯21A(S.Hanessian，Tetrahedron 45，6623(1989)轉(zhuǎn)變成21。熔點(diǎn)227-229℃。
制備22
按照合成步驟d-f(如化合物8所述)的類似方法，將已知化合物22A(S.Mills等Tetrahedron Let.29，281(1988)轉(zhuǎn)變成22。熔點(diǎn)204-206℃。
制備23反應(yīng)式4
THP＝四氫吡喃基由23A制備23B20.0g(88.4mmol)文獻(xiàn)已知的化合物23A(J.C.Barriere等，Helv.Chim.Acta 66，296(1983)溶解于無水二氯甲烷中，25℃下加入14.9g(176.8mmol)二氫吡喃和200mg對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽。該溶液于室溫下攪拌12小時(shí)。然后加入500ml乙酸乙酯，有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液和飽和氯化銨溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，得到26.0g(95%)20B，為無色固體。熔點(diǎn)55-58℃。
自23B制備23C3.66g(36mmol)二異丙胺溶解于100ml無水四氫呋喃中。在氬氣氛和-20℃下滴加25ml 1.5M正丁基鋰于己烷的溶液。反應(yīng)液溫至0℃后再冷至-60℃。于此溫度下慢慢滴加4.1g(35.3mmol)乙酸叔丁酯于20ml無水四氫呋喃的溶液，于-60℃攪拌30分鐘。然后于-60℃將10.0g(32，2mmol)23B于30ml無水四氫呋喃的溶液滴入，于此溫度下攪拌1小時(shí)，加入飽和碳酸氫鈉溶液使反應(yīng)混合物水解。用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相后，硫酸鎂干燥，濃縮后得11.9g(87%)23C，為淡褐色油狀物。
自23C制備23D
11.9g(27.9mmol)23C溶解于200ml甲醇中，加入1.8g對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽，加熱回流1小時(shí)，然后濃縮反應(yīng)液。剩余物溶解于200ml無水二氯甲烷中，加入8.6g(93.5mmol)二甲氧基丙烷。室溫放置72小時(shí)后，減壓濃縮，剩余物用硅膠層析(洗脫劑乙酸乙酯/正庚烷1∶1)純化，得6.6g(82%)23D。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)d＝1.35ppm(s，3H)，1.47(s，9H)，1.53(s，3H)，1.9-2.12(m，1H)，2.22-2.32(m，1H)，2.43(s，1H)，3.87-3.94(m，1H)，4.12-4.25(m，1H)，4.35-4.45(m，1H).
由23D制備23用類似于步驟d-f(如化合物8所述)得到23，它為無色固體，熔點(diǎn)85-92℃。
制備24
自24A制備24B15.0g(39mmol)24A(J.R.Falck，J.Org.Chem.，54，5851(1989)溶解于200ml無水甲苯中。于-70℃將38ml(43mmol)1.2M氫化二異丁基鋁于己烷的溶液滴加到上面的溶液中。反應(yīng)液2小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂?℃，加入10ml飽和碳酸氫鈉溶液使反應(yīng)物水解，然后先后加入10ml 1N氫氧化鈉和10ml水。反應(yīng)混合物于強(qiáng)力攪拌下加入50g硫酸鎂和50g硫酸鈉，室溫下攪拌30分鐘，濾除作固體沉淀，濃縮濾液，得到12.9g(85%)24B，為無色油狀物，0℃時(shí)結(jié)晶。熔點(diǎn)20-25℃。
自24B制備24C在氬氣氛和0℃下，將7.5g(33，5mmol)膦基乙酸三乙酯滴加到0.9g(29.9mmol)80%氫化鈉于200ml無水四氫呋喃的懸浮液中。反應(yīng)液慢慢溫?zé)嶂潦覝?，將澄清的淡褐色溶液冷卻至-30℃。將7.7g(19.9mmol)24B于20ml無水四氫呋喃的溶液滴入，此溶液于-20-+30℃攪拌24小時(shí)，然后加入100ml飽和氯化銨溶液。用乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相。減壓濃縮，剩余物經(jīng)硅膠層析(洗脫劑乙酸乙酯/正庚烷，1∶1)純化，得到7.5g(82%)24C，為無色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)∶δ＝0.01ppm(s，9H)，0.85-1.0(m，2H)，1.1-1.85(m，15H)，2.1-2.25(m，2H)，2.35-2.5(m，1H)，3.42-3.9(m，3H)，4.1-4.4(m，4H)，4.65-4.8(m，2H)，5.92(d，J＝15Hz，1H).
MS(FAB)∶463.3(M+Li+).
自24C制備24D1.0g(2.2mmol)24C溶解于50ml乙酸乙酯中，加入100mgRH/Al2O3(5%Rh)，于常壓25℃下在氫氣氛中振搖3小時(shí)。濾除催化劑，濾液減壓濃縮，得到0.95g(94%)24D，為無色固體。
自24D制備24按照步驟d-f(如化合物8所述)的類似方法，自24D得到24，熔點(diǎn)172℃(H2O)。
制備25
按照合成步驟d-f(如化合物8所述)的類似方法，自文獻(xiàn)已知的起始物25A(J.L.Pawlak等J.Org.Chem.52，1765(1987))得到化合物25，熔點(diǎn)75-80℃(泡沫狀物)。
自26A制備26
按照合成步驟d-f(如化合物8所述)的類似方法，自文獻(xiàn)已知的起始物26A得到化合物26，為無色無定形固體。
1H-NMR(270 MHz，d6-DMSO)∶d＝1.95-2.14ppm(m，1H)，2.55-2.70(m，1H)，3.62-3.76(m，1H9，4.08-4.26(m，2H)，4.55-4.75(m，1H)，4.9-5.1(m，1H)，6.48(d，J＝10.0 Hz，1H)，6.63-6.72(m，1H)，6.75-6.88(m，2H)，7.29-7.46(m，3H)，7.89(d，J＝5Hz，1H)，9.70-10.0(1H)，12.2-12.6(1H).
MS(Cl)∶225.2(M+H+).
制備27和28
自20B制備27A6.0g(17.5mmol)20B溶解于100ml無水甲苯中，-20℃下滴加29.2ml1.2M氫化二異丁基鋁于己烷中的溶液。使反應(yīng)液1小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂?5℃后，再冷卻到0℃，小心滴加甲醇/水9∶1的混合物，然后滴加30ml飽和氯化銨溶液，并于25℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。此后乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。剩余物經(jīng)硅膠層析純化(乙酸乙酯/正庚烷1∶3)，得到3.5g(63%)27B，為無色油狀物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)∶d＝0.08ppm(s，3H)，0.11(s，3H)，0.89(s，9H)，1.39(s，3H)，1.46(s，3H)，1.97-2.09(m，1H)，2.19-2.30(m，1H)，3.88-3.92(m，1H)，3.98-4.09(m，4H)，4.62-4.68(m，1H)，5.76-5.82(m，1H).
自27A制備27B于0℃下將1.43ml(19.6mmol)二甲硫醚滴加到2.9g(16.2mmol)N-溴代琥珀酰亞胺于100ml無水二氯甲烷的溶液中。5分鐘后冷卻到-20℃，滴入3.4g(10.8mmol)27A于20ml無水二氯甲烷中的溶液。然后將淡黃色懸浮液慢慢溫?zé)岬?5℃，攪拌3小時(shí)，加入100ml飽和氯化銨溶液，用500ml乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥。濃縮后剩余物用硅膠層析(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷1∶3)純化，得到3.7g(98%)27B，為無色油狀物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ＝0.09ppm(s，3H)，0.10(s，3H)，0.89(s，9H)，1.38(s，3H)，1.41(s，3H)，2.09-2.21(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，3.92(s，2H)，3.97-4.05(m，2H)，4.38-4.65(m，1H)，5.83-5.89(m，1H).
MS(Cl)∶377.1(M+H+).
自27B制備27C3.0g(7.6mmol)27B于42ml亞磷酸三乙酯中90℃下加熱6小時(shí)，然后減壓下蒸除過剩的亞磷酸酯，硅膠層析(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇5∶1)純化，得到3.0g(93%)27C，為無色油狀物。
自27C制備27D3.0g(7.4mmol)27C溶解于50ml甲醇中，加入1ml 1N鹽酸，24小時(shí)后用1N氫氧化鈉中和反應(yīng)液，減壓濃縮至干。剩余物用50ml無水二氯甲烷溶解，加入5ml甲氧基丙烷和0.5g對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽，40℃加熱4小時(shí)，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液，用500ml乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。剩余物經(jīng)硅膠層板(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇10∶1)純化，得到1.5g(70%)27D，為無色油狀物。
自27D制備27按照合成步驟e-f(如化合物8所述)的類似方法，自27D得到化合物27。
1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)∶δ＝2.05-2.22ppm(m，1H)，2.55-2.8(m，1H)，3.4-3.55(m，1H)，3.6(s，3H)，3.65(s，3H)，4.05-4.15(m，1H)，4.3-4.4(m，1H)，4.6-4.8(m，3H)，5.0-5.15(m，1H)，5.55-5.68(m，1H)，6.3-6.45(m，1H)，6.37-6.45(m，2H)，7.5-7.7(m，3H)，10.0(s，1H).
MS(Cl)∶399(M+)，381(M+-H2O).
自27制備281 35mg(0.34minol)27溶解于10ml無水乙腈中，0℃下滴入155mg(1mmol)三甲基甲硅烷溴化物，攪拌30分鐘后，加入5ml水。加1N氫氧化鈉使pH達(dá)到大約5，減壓濃縮。剩余物經(jīng)RP-8硅膠層析(洗脫劑水/甲醇4∶1)純化，得到23mg(18%)28，為無色固體，熔點(diǎn)180～185℃。
藥物制劑是按一般常規(guī)的方法制備的。
實(shí)施例1片劑適于口服并有如下組成成分的片劑按已知的方法制成。先將有效物質(zhì)和助劑制成顆粒，之后壓制成片。
成分(每片) 重量(mg)式Ⅰ化合物(如化合物17) 50乳糖 100玉米淀粉 30滑石粉 3膠體二氧化硅 3硬脂酸鎂 2實(shí)施例2膠囊劑適于口服的含有如下組成成分的膠囊劑是按已知方法制成的。將有效物質(zhì)和助劑混合后，填充到明膠膠囊中。
組成成分(每粒膠囊) 重量(mg)式Ⅰ化合物(例如化合物21) 50乳糖 100玉米淀粉 30滑石粉 3
膠體二氧化硅 3硬脂酸鎂 權(quán)利要求
1.用于抑制哺乳動(dòng)物肝臟中的葡萄糖-6-磷酸酯酶系統(tǒng)的式Ⅰ環(huán)己烷衍生物
R1CN、COOH、COO-(C1-C4烷基)、C1-C4-鏈烷?；O3-(C1-C4-烷基)、SO3H、PO(OH)2、PO(OH)(O-C1-C4-烷基)或PO(O-C1-C4-烷基)2，R2H、OH或F，R3H、苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基，其中的芳環(huán)或雜芳環(huán)上可被相同或不同的如下基團(tuán)取代1次或多次F、Cl、Br、I、OH、NO2、C1-C4-鏈烷酰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4烷基、苯基、苯氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基或芐氧基，R4、R5、R6H、OH、F、Cl、Br、C1-C4-鏈烷?；1-C4-烷基、苯基、苯氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基或芐氧基，其中，R4、R5、R6可以相同或不同X-(CH2)n-、-CH=CH-或-CH2-O-CH2-，Y-(CH2)n-、O、S或NH，Z-(CH2)n-或-CH=CH-，n0、1、2、3或4。
2.按照權(quán)利要求1的、用于抑制哺乳動(dòng)物的葡萄糖-6-磷酸酯酶系統(tǒng)的化合物，其中，式Ⅰ的基團(tuán)有如下意義R1COOH、COO-(C1-C4-烷基)、PO(OH)2、PO(OH)(O-C1-C4-烷基)或PO(O-C1-C4-烷基)2，R2H或OH，R3H、苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基，其中的芳環(huán)或雜芳環(huán)可被相同或不同的如下基團(tuán)取代1、2或3次F、Cl、Br、I、NO2、OH、C1-C4-鏈烷酰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4烷基、苯基、苯氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基或芐氧基，R4、R5和R6H、OH、F、Cl、Br、C1-C4-鏈烷?；?、C1-C4-烷基、苯基、苯氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基或芐氧基，R4、R5、R6可以相同或不相同，X-(CH2)n-、-CH＝CH-、或-CH2-O-CH2-，Y-(CH2)n-、O、S或NH，Z-(CH2)n-或-CH＝CH-，n0、1、2、3或4。
3.按照權(quán)利要求1的用于抑制哺乳動(dòng)物的葡萄糖-6-磷酸酯酶系統(tǒng)的式Ⅰ化合物，其中的基團(tuán)有如下意義R1COOH或COO(C1-C4-烷基)，R2H或OH，R3H、苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、其中的芳環(huán)或雜芳環(huán)上可被相同或不同的如下取代基取代1、2或3次F、Cl、OH、NO2、C1-C4-鏈烷?；?、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、苯基、苯氧基或芐氧基，R4、R5和R6H或OH，R4、R5、R6可以相同或不相同，X-(CH2)n-，其中n＝0、1或2，YO或NH，Z-(CH2)n-，其中n＝0或2;或者-CH＝CH-。
4.按照權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，用于治療與增高了的葡萄糖-6-磷酸酯酶系統(tǒng)的活性相關(guān)的疾病。
5.按照權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，用于治療與增高了的肝臟葡萄糖產(chǎn)生有關(guān)的疾病。
6.按照權(quán)利要求1的化合物在治療Ⅱ型糖尿病方面的應(yīng)用。
7.按照權(quán)利要求1的化合物在制備治療Ⅱ型糖尿病和其它疾病的藥物中的應(yīng)用，這些疾病的特征是肝臟葡萄糖的釋放或葡萄糖-6-磷酸酯酶系統(tǒng)的活性增加了。
8.含有權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物的藥物，它用于治療Ⅱ型糖尿病和其它疾病，這些疾病的特征是肝臟葡萄糖的釋放或葡萄糖-6-磷酸酯酶系統(tǒng)的活性增加了。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的環(huán)己烷衍生物、其制備方法、含有這些化合物的藥物以及這些藥物用于治療與肝臟葡萄糖的釋放量或葡萄糖-6-磷酸酯酶系統(tǒng)的活性增高有關(guān)的II型糖尿病和其它疾病。式中R
文檔編號(hào)A61K31/38GK1086806SQ9311666
公開日1994年5月18日 申請(qǐng)日期1993年9月8日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月9日
發(fā)明者H·赫莫勒, P·史恩德樂, R·烏特茲, R·里潑爾, A·赫靈 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司