專利名稱：速率控制的粒子的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及速率控制的粒子形式的藥物組合物，包括式(I)～(VI)的化合物。
(I)為下式的抗病毒化合物 其N-氧化物、可藥用加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中Y為CR5或N；A為CH、CR4或N；n為0、1、2、3或4；Q為-NR1R2，或者當(dāng)Y為CR5時(shí)Q也可以是氫；R1和R2相互獨(dú)立地選自氫、羥基、C1～12烷基、C1～12烷氧基、C1～12烷基羰基、C1～12烷氧基羰基、芳基、氨基、單-或二(C1～12烷基)氨基、單-或二(C1～12烷基)氨基羰基，其中上述C1～12烷基各自可任選地且相互獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，這些取代基相互獨(dú)立地選自羥基、C1～6烷氧基、羥基C1～6烷氧基、羧基、C1～6烷氧基羰基、氰基、氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基、芳基和Het；或者R1和R2在一起可形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、疊氮基或單-或二(C1～12烷基)氨基C1～4亞烷基；R3為氫、芳基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基、被C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；R4相互獨(dú)立地為羥基、鹵素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基，或者當(dāng)Y為CR5時(shí)，R4也可以表示被氰基或氨基羰基取代的C1～6烷基；R5為氫或C1～4烷基；L為-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中R6和R7相互獨(dú)立地為苯基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代的苯基，上述取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基、甲?；?、氰基、硝基、氨基和三氟甲基；或者當(dāng)Y為CR5時(shí)，R6和R7也可以選自被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代的苯基，上述取代基相互獨(dú)立地選自氨基羰基、三鹵代甲氧基和三鹵代甲基；或者當(dāng)Y為N時(shí)，R6和R7也可以選自二氫茚基(indanyl)或吲哚基，所述二氫茚基或吲哚基各自可被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代，上述取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基；X1和X2相互獨(dú)立地為-NR3-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Alk為鏈烷二基；或者當(dāng)Y為CR5時(shí)，L也可以選自C1～10烷基、C3～10鏈烯基、C3～10炔基、C3～7環(huán)烷基、或者被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的C1～10烷基，上述取代基相互獨(dú)立地選自C3～7環(huán)烷基、二氫茚基、吲哚基和苯基，其中所述苯基、二氫茚基和吲哚基可以被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或者可能的話五個(gè)取代基取代，上述取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、C1～6烷氧基羰基、甲酰基、硝基、氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基和C1～6烷基羰基；芳基為苯基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代的苯基，上述取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基；Het為脂族或芳族雜環(huán)基；所述脂族雜環(huán)基選自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，其中所述脂族雜環(huán)基各自可任選地被氧代基團(tuán)取代；所述芳族雜環(huán)基選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中所述芳族雜環(huán)基各自可任選地被羥基取代。
可以按照申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/EP99/02043和PCT/EP99/02044的專利申請(qǐng)所公開的方法制備式(I)的化合物。(II)為下式的抗病毒化合物 其N-氧化物、可藥用加成鹽、季銨鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中-b1＝b2-C(R2a)＝b3-b4＝表示下式的二價(jià)基團(tuán)，-CH＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-1)；-N＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-2)；-CH＝N-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-3)；-N＝CH-C(R2a)＝N-CH＝(b-4)；-N＝CH-C(R2a)＝CH-N＝(b-5)；-CH＝N-C(R2a)＝N-CH＝(b-6)；-N＝N-C(R2a)＝CH-CH＝(b-7)；q為0、1、2；或者可能的話q為3或4；R1為氫、芳基、甲酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基、被甲?；?、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；R2a為氰基、氨基羰基、單-或二(甲基)氨基羰基、被氰基、氨基羰基或者單-或二(甲基)氨基羰基取代的C1～6烷基，被氰基取代的C2～6鏈烯基，或者被氰基取代的C2～6炔基；R2相互獨(dú)立地為羥基、鹵素、任選地被氰基或-C(＝O)R6取代的C1～6烷基，C3～7環(huán)烷基，任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或氰基取代的C2～6鏈烯基，任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或氰基取代的C2～6炔基，C1～6烷氧基，C1～6烷氧基羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，單-或二(C1～6烷基)氨基，多鹵代甲基，多鹵代甲氧基，多鹵代甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6，或者下式的基團(tuán)， 其中A相互獨(dú)立地為N、CH或CR6；B為NH、O、S或NR6；p為1或2；和R6為甲基、氨基、單-或二甲基氨基、或多鹵代甲基；L為C1～10烷基、C2～10鏈烯基、C2～10炔基、C3～7環(huán)烷基，其中所述脂族基團(tuán)各自可被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，上述取代基獨(dú)立地選自*C3～7環(huán)烷基，*吲哚基或異氮茚基，它們各自任選地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代基取代，上述取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基和C1～6烷基羰基，*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中所述芳環(huán)各自可任選地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代，上述取代基相互獨(dú)立地選自在R2中定義的取代基；或者L為-X-R3，其中R3為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中所述芳環(huán)各自可任選地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代，上述取代基相互獨(dú)立地選自在R2中定義的取代基；X為-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Q表示氫、C1～6烷基、鹵素、多鹵代C1～6烷基或-NR4R5；以及R4和R5相互獨(dú)立地選自氫、羥基、C1～12烷基、C1～12烷氧基、C1～12烷基羰基、C1～12烷氧基羰基、芳基、氨基、單-或二(C1～12烷基)氨基、單-或二(C1～12烷基)氨基羰基，其中上述C1～12烷基各自可任選地且相互獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基相互獨(dú)立地選自羥基、C1～6烷氧基、羥基C1～6烷氧基、羧基、C1～6烷氧基羰基、氰基、氨基、亞氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、芳基和Het；或者R4和R5在一起可形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、疊氮基或單-或二(C1～12烷基)氨基C1～4亞烷基；Y表示羥基、鹵素、C3～7環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C2～6鏈烯基、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C2～6炔基、被氰基或-C(＝O)R6取代的C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或芳基；芳基為苯基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代的苯基，上述取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、C1～6烷基、C3～7環(huán)烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1～6烷基和多鹵代C1～6烷氧基；Het為脂族或芳族雜環(huán)基；所述脂族雜環(huán)基選自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，其中所述脂族雜環(huán)基各自可任選地被氧代基團(tuán)取代；所述芳族雜環(huán)基選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中所述芳族雜環(huán)基各自可任選地被羥基取代。
可以按照申請(qǐng)?zhí)枮?0/143962和60/107792的US專利申請(qǐng)所公開的方法制備式(II)的化合物。
(III)為下式的抗病毒化合物 其N-氧化物、可藥用加成鹽、季銨鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中-a1＝a2-a3＝a4-表示下式的二價(jià)基團(tuán)，-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；
-N＝CH-CH＝N- (a-4)；-N＝N-CH＝CH- (a-5)；n為0、1、2、3或4；且當(dāng)-a1＝a2-a3＝a4-為(a-1)時(shí)，n也可以是5；R1為氫、芳基、甲?；?、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基，被甲?；1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；以及R2相互獨(dú)立地表示羥基、鹵素、任選地被氰基或-C(＝O)R4取代的C1～6烷基、C3～7環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或氰基取代的C2～6鏈烯基、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或氰基取代的C2～6炔基、C1～6烷氧基、C1～6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR4、-NH-S(＝O)pR4、-C(＝O)R4、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R4、-C(＝NH)R4，或者下式的基團(tuán)， 其中A相互獨(dú)立地為N、CH或CR4；B為NH、O、S或NR4；p為1或2；和R4為甲基、氨基、單-或二甲基氨基、或多鹵代甲基；L為C4～10烷基、C2～10鏈烯基、C2～10炔基、C3～7環(huán)烷基，其中所述脂族基團(tuán)各自可被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，上述取代基獨(dú)立地選自*C3～7環(huán)烷基，*吲哚基或異氮茚基，它們各自任選地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代基取代，上述取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基和C1～6烷基羰基，*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中所述芳環(huán)各自可任選地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代，上述取代基相互獨(dú)立地選自在R2中定義的取代基；或者L為-X-R3，其中R3為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中所述芳環(huán)各自可任選地被兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代，上述取代基相互獨(dú)立地選自在R2中定義的取代基；以及X為-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；芳基為苯基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代的苯基，上述取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、C1～6烷基、C3～7環(huán)烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1～6烷基和多鹵代C1～6烷氧基。
可以按照申請(qǐng)?zhí)枮?0/107799的US專利申請(qǐng)所公開的方法制備式(III)的化合物。
(IV)為下式的抗病毒化合物 其可藥用酸加成鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1和R2相互獨(dú)立地選自氫；羥基；氨基；C1～6烷基；C1～6烷氧基；C1～6烷基羰基；C1～6烷氧基羰基；Ar1；單-或二(C1～6烷基)氨基；單-或二(C1～6烷基)氨羰基；二氫-2(3H)-呋喃酮；被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的C1～6烷基，所述取代基相互獨(dú)立地選自氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、羥基、羥基C1～6烷氧基、羧基、單-或二(C1～6烷基)氨基、C1～6烷氧基羰基和噻吩基；或者R1和R2在一起可形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、疊氮基或單-或二(C1～6烷基)氨基C1～4亞烷基；R3為氫、Ar1、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基、被C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；以及R4、R5、R6、R7和R8相互獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵代甲基或三鹵代甲氧基；L為C1～10烷基、C3～10鏈烯基、C3～10炔基、C3～7環(huán)烷基，或者L為被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的C1～10烷基，所述取代基相互獨(dú)立地選自C3～7環(huán)烷基；吲哚基或者被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代基取代的吲哚基，上述取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、C1～6烷基羰基；苯基或者被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代的苯基，上述取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、C1～6烷基羰基；以及Ar1為苯基或者被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代的苯基，上述取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基或三氟甲基；其條件是不包括化合物(a)～(o)
按照EP-A-834507公開的方法制備式(IV)的化合物。(V)為下式的抗真菌化合物
其N-氧化物、其可藥用酸加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中n為0、1、2或3；X為N為CH；R1相互獨(dú)立地為鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、C1～4烷基、C1～4烷氧基或三氟甲基；R2為氫；C3～7鏈烯基；C3～7炔基；芳基；C3～7環(huán)烷基；C1～6烷基或者被羥基、C1～4烷氧基、C3～7環(huán)烷基或芳基取代的C1～6烷基；R3和R4相互獨(dú)立地為氫、C1～6烷基、C3～7環(huán)烷基或芳基；或者R3和R4在一起形成下式的二價(jià)基團(tuán)-R3-R4-
其中R5a、R5b、R5c和R5d相互獨(dú)立地為氫、C1～6烷基或芳基；以及芳基為苯基或者被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代的苯基，上述取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、C1～4烷基、C1～4烷氧基或三氟甲基。
可以按照WO 99/02523公開的方法制備式(V)的化合物。
(VI)為下式的載脂蛋白-B合成抑制劑 其N-氧化物、立體化學(xué)異構(gòu)形式及可藥用酸加成鹽，其中A和B在一起形成下式的二價(jià)基團(tuán)-N＝CH- (a)；-CH＝N- (b)；-CH2-CH2- (c)；-CH＝CH- (d)；-C(＝O)-CH2- (e)；-CH2-C(＝O)- (f)；在式(a)和(b)的二價(jià)基團(tuán)中，氫原子可以被C1～6烷基取代；在式(c)、(d)、(e)、(f)的二價(jià)基團(tuán)中，一個(gè)或兩個(gè)氫原子可以被C1～6烷基取代；R1為氫、C1～6烷基或鹵素；R2為氫或鹵素；R3為氫；C1～8烷基；C3～6環(huán)烷基；或者被羥基、氧代、C3～6環(huán)烷基或芳基取代的C1～8烷基；Het為雜環(huán)，選自吡啶；被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的吡啶，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基或芳基；嘧啶；被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的嘧啶，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基或芳基；四唑；被C1～6烷基或芳基取代的四唑；三唑；被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的三唑，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基；噻二唑；被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的噻二唑，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基；被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的噁二唑，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基；咪唑；被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的咪唑，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基；噻唑；被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的噻唑，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基；噁唑；被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的噁唑，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基；芳基為苯基或被C1～6烷基或鹵素取代的苯基。
雜環(huán)基“Het”通過碳原子與硫原子鍵合。
可以按照WO 96/13499公開的方法制備式(VI)的化合物。
本發(fā)明所述的粒子含有作為在聚合物基質(zhì)中的固體分散體的式(I)～(VI)化合物，其中聚合物基質(zhì)由N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物組成。此外，本發(fā)明還涉及這種粒子和含這種粒子的藥物劑型的生產(chǎn)方法。
含在本發(fā)明所述粒子中的式(I)～(VI)化合物具有較差的生物利用率。
為提高溶解特性，化合物被分散在聚合物基質(zhì)中，優(yōu)選通過使用熔融擠出法。
EP-A-240904公開了一種制備固體藥物劑型的方法，它是通過使用N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物作為聚合物，擠出含活性物質(zhì)的聚合物熔體。
EP-B-580860公開了一種用雙螺桿擠出機(jī)制備藥物在聚合物基質(zhì)中的固體分散體的方法。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供含上述化合物的速率控制的藥物劑型。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)該目的可通過在一開始定義的粒子實(shí)現(xiàn)。
按照本發(fā)明的優(yōu)選化合物為4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[2-[(氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基芐腈；4-[[4-氨基-5-氯-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[5-氯-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-5-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-5-氯-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羥基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；1-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基乙基)-2-咪唑啉酮；(-)-[2S-[2α，4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，其N-氧化物、可藥用加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)形式。
按照本發(fā)明，術(shù)語“速率控制的”是指根據(jù)基質(zhì)的組成，粒子具有活性組分的即時(shí)釋放或改性釋放(持續(xù)釋放)。
按照本發(fā)明的化合物均勻地分散在聚合物基質(zhì)中，該聚合物基質(zhì)由N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物組成，或者優(yōu)選由N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物組成。一種優(yōu)選的共聚物為N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物，特別是由60重量％的NVP和40重量％的醋酸乙烯酯得到的共聚物。
聚合物的Fikentscher K值為17～90，優(yōu)選K值為30(對(duì)于K值的定義，參見“H.Fikentscher，《纖維素化學(xué)》(Cellulose-Chemie)”(1932)，58-64和71-74)。
聚合物基質(zhì)組分的用量為粒子總重量的40～70重量％，優(yōu)選50～60重量％。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，聚合物基質(zhì)還含有表面活性劑，優(yōu)選HLB值為10～18的表面活性劑(HLB親水親油平衡)。特別優(yōu)選的表面活性劑選自低分子量聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，其平均分子量為1000～6000g/mol，以及可用聚乙二醇改性的氫化蓖麻油。
表面活性劑的用量范圍至多為粒子的20重量％，優(yōu)選5～15重量％。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，基質(zhì)還含有用量至多為粒子5重量％的有機(jī)羧酸。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，聚合物基質(zhì)還含有羥丙基甲基纖維素，其量至多為25重量％，優(yōu)選5～10重量％。
以在聚合物基質(zhì)中的活性化合物固體分散體形式制備本發(fā)明的粒子。術(shù)語“固體分散體”在本領(lǐng)域是公知的，它是指由固體組分組成的分散體。優(yōu)選地，固體分散體為固體溶液形式，其中活性組分以分子水平分散在聚合物基質(zhì)中。
優(yōu)選通過以熔體形式形成組分的均勻混合物，將該熔體擠出并將擠出物成型，制得這種固體分散體。熔融通過輸入熱和/或機(jī)械能進(jìn)行。
根據(jù)基質(zhì)的組成，進(jìn)行熔融的溫度范圍為40～190℃，優(yōu)選50～150℃。適宜的溫度范圍取決于聚合物組分的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以及活性組分和其它添加劑的性能?？梢酝ㄟ^幾個(gè)簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)確定最佳的溫度范圍。
可以在聚合物熔融之前或之后進(jìn)行活性物質(zhì)與聚合物和基質(zhì)的其它組分的混合。優(yōu)選該方法無溶劑地進(jìn)行，即不加入其它的有機(jī)溶劑或水。
塑化和熔融優(yōu)選在擠出機(jī)、捏合機(jī)或混合反應(yīng)器中進(jìn)行，優(yōu)選在具有一個(gè)或多個(gè)螺桿的擠出機(jī)中進(jìn)行，其中多個(gè)螺桿可以同向或反向旋轉(zhuǎn)，特別是在雙螺桿擠出機(jī)中進(jìn)行。后者可在有或無捏合單元下操作，優(yōu)選使用捏合單元，因?yàn)檫@樣混合更好。
通過模頭或多孔板擠出仍然為塑性的材料，然后成型為粒子。這可以通過研磨并隨后篩分冷卻的擠出物進(jìn)行。優(yōu)選即時(shí)釋放形式的粒子的粒度范圍為0.5～1.5mm。
可以進(jìn)一步將粒子，任選地與常規(guī)可藥用賦形劑一起加工成通常的藥物劑型，如片劑、錠劑、栓劑或包裝在膠囊中。
可以且特別有利的是制備具有活性組分的速率控制釋放和改進(jìn)的溶解速率的藥物劑型。由于活性組分在含水介質(zhì)中的低溶解度，這在過去是不能期望的。
各粉末混合物的組成列于表1中。表1
1)4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-芐腈2)KollidonVA64，VP/VAC＝60∶40，BASF Aktiengesellschaft3)PEG-n-氫化蓖麻油4)聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，平均分子量4000g/mol按照USP XXIII進(jìn)行溶解測(cè)試，槳葉模型，pH無變化測(cè)試，0.1MHCl，37℃，100rpm。結(jié)果列于表2中。表2按照實(shí)施例1～6的粒子的溶解速率
在一敞口盤(空氣)中，在20～250℃的溫度下，以10℃/分鐘的加熱速率對(duì)按照實(shí)施例1～6的制劑進(jìn)行DSC測(cè)試。在固體分散體中沒有出現(xiàn)結(jié)晶藥物。
權(quán)利要求
1.速率控制釋放的粒子，該粒子含有在聚合物基質(zhì)中的固體分散體形式的如下化合物，其中聚合物基質(zhì)由N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物組成式I的化合物 其N-氧化物、可藥用加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中Y為CR5或N；A為CH、CR4或N；n為0、1、2、3或4；Q為-NR1R2，或者當(dāng)Y為CR5時(shí)Q也可以是氫；R1和R2相互獨(dú)立地選自氫、羥基、C1～12烷基、C1～12烷氧基、C1～12烷基羰基、C1～12烷氧基羰基、芳基、氨基、單-或二(C1～12烷基)氨基、單-或二(C1～12烷基)氨基羰基，其中上述C1～12烷基各自可任選地且相互獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，這些取代基相互獨(dú)立地選自羥基、C1～6烷氧基、羥基C1～6烷氧基、羧基、C1～6烷氧基羰基、氰基、氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基、芳基和Het；或者R1和R2在一起可形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、疊氮基或單-或二(C1～12烷基)氨基C1～4亞烷基；R3為氫、芳基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基、被C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；R4相互獨(dú)立地為羥基、鹵素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基，或者當(dāng)Y為CR5時(shí)，R4也可以表示被氰基或氨基羰基取代的C1～6烷基；R5為氫或C1～4烷基；L為-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中R6和R7相互獨(dú)立地為苯基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代的苯基，上述取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基、甲?；?、氰基、硝基、氨基和三氟甲基；或者當(dāng)Y為CR5時(shí)，R6和R7也可以選自被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代的苯基，上述取代基相互獨(dú)立地選自氨基羰基、三鹵代甲氧基和三鹵代甲基；或者當(dāng)Y為N時(shí)，R6和R7也可以選自二氫茚基或吲哚基，所述二氫茚基或吲哚基各自可被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代，上述取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基；X1和X2相互獨(dú)立地為-NR3-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Alk為鏈烷二基；或者當(dāng)Y為CR5時(shí)，L也可以選自C1～10烷基、C3～10鏈烯基、C3～10炔基、C3～7環(huán)烷基、或者被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的C1～10烷基，上述取代基相互獨(dú)立地選自C3～7環(huán)烷基、二氫茚基、吲哚基和苯基，其中所述苯基、二氫茚基和吲哚基可以被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或者可能的話五個(gè)取代基取代，上述取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、C1～6烷氧基羰基、甲?；⑾趸?、氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基和C1～6烷基羰基；芳基為苯基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代的苯基，上述取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基；Het為脂族或芳族雜環(huán)基；所述脂族雜環(huán)基選自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，其中所述脂族雜環(huán)基各自可任選地被氧代基團(tuán)取代；所述芳族雜環(huán)基選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中所述芳族雜環(huán)基各自可任選地被羥基取代，或式II的化合物， 其N-氧化物、可藥用加成鹽、季銨鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中-b1＝b2-C(R2a)＝b3-b4＝表示下式的二價(jià)基團(tuán)，-CH＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-1)；-N＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝(b-2)；-CH＝N-C(R2a)＝CH-CH＝(b-3)；-N＝CH-C(R2a)＝N-CH＝ (b-4)；-N＝CH-C(R2a)＝CH-N＝ (b-5)；-CH＝N-C(R2a)＝N-CH＝ (b-6)；-N＝N-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-7)；q為0、1、2；或者可能的話q為3或4；R1為氫、芳基、甲?；?、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基、被甲?；?、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；R2a為氰基、氨基羰基、單-或二(甲基)氨基羰基、被氰基、氨基羰基或者單-或二(甲基)氨基羰基取代的C1～6烷基，被氰基取代的C2～6鏈烯基，或者被氰基取代的C2～6炔基；R2相互獨(dú)立地為羥基、鹵素、任選地被氰基或-C(＝O)R6取代的C1～6烷基，C3～7環(huán)烷基，任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或氰基取代的C2～6鏈烯基，任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或氰基取代的C2～6炔基，C1～6烷氧基，C1～6烷氧基羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，單-或二(C1～6烷基)氨基，多鹵代甲基，多鹵代甲氧基，多鹵代甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6，或者下式的基團(tuán)， 其中A相互獨(dú)立地為N、CH或CR6；B為NH、O、S或NR6；p為1或2；和R6為甲基、氨基、單-或二甲基氨基、或多鹵代甲基；L為C1～10烷基、C2～10鏈烯基、C2～10炔基、C3～7環(huán)烷基，其中所述脂族基團(tuán)各自可被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，上述取代基獨(dú)立地選自*C3～7環(huán)烷基，*吲哚基或異氮茚基，它們各自任選地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代基取代，上述取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基和C1～6烷基羰基，*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中所述芳環(huán)各自可任選地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代，上述取代基相互獨(dú)立地選自在R2中定義的取代基；或者L為-X-R3，其中R3為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中所述芳環(huán)各自可任選地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代，上述取代基相互獨(dú)立地選自在R2中定義的取代基；X為-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Q表示氫、C1～6烷基、鹵素、多鹵代C1～6烷基或-NR4R5；以及R4和R5相互獨(dú)立地選自氫、羥基、C1～12烷基、C1～12烷氧基、C1～12烷基羰基、C1～12烷氧基羰基、芳基、氨基、單-或二(C1～12烷基)氨基、單-或二(C1～12烷基)氨基羰基，其中上述C1～12烷基各自可任選地且相互獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基相互獨(dú)立地選自羥基、C1～6烷氧基、羥基C1～6烷氧基、羧基、C1～6烷氧基羰基、氰基、氨基、亞氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、芳基和Het；或者R4和R5在一起可形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、疊氮基或單-或二(C1～12烷基)氨基C1～4亞烷基；Y表示羥基、鹵素、C3～7環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C2～6鏈烯基、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C2～6炔基、被氰基或-C(＝O)R6取代的C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或芳基；芳基為苯基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代的苯基，上述取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、C1～6烷基、C3～7環(huán)烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1～6烷基和多鹵代C1～6烷氧基；Het為脂族或芳族雜環(huán)基；所述脂族雜環(huán)基選自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，其中所述脂族雜環(huán)基各自可任選地被氧代基團(tuán)取代；所述芳族雜環(huán)基選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中所述芳族雜環(huán)基各自可任選地被羥基取代，或式III的化合物， 其N-氧化物、可藥用加成鹽、季銨鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中-a1＝a2-a3＝a4-表示下式的二價(jià)基團(tuán)，-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；-N＝CH-CH＝N- (a-4)；-N＝N-CH＝CH- (a-5)；n為0、1、2、3或4；且當(dāng)-a1＝a2-a3＝a4-為(a-1)時(shí)，n也可以是5；R1為氫、芳基、甲?；1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基，被甲?；1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；以及R2相互獨(dú)立地表示羥基、鹵素、任選地被氰基或-C(＝O)R4取代的C1～6烷基、C3～7環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或氰基取代的C2～6鏈烯基、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或氰基取代的C2～6炔基、C1～6烷氧基、C1～6烷氧基羰基、羰基、氰基、硝基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR4、-NH-S(＝O)pR4、-C(＝O)R4、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R4、-C(＝NH)R4，或者下式的基團(tuán)， 其中A相互獨(dú)立地為N、CH或CR4；B為NH、O、S或NR4；p為1或2；和R4為甲基、氨基、單-或二甲基氨基、或多鹵代甲基；L為C4～10烷基、C2～10鏈烯基、C2～10炔基、C3～7環(huán)烷基，其中所述脂族基團(tuán)各自可被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，上述取代基獨(dú)立地選自*C3～7環(huán)烷基，*吲哚基或異氮茚基，它們各自任選地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代基取代，上述取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基和C1～6烷基羰基，*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中所述芳環(huán)各自可任選地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代，上述取代基相互獨(dú)立地選自在R2中定義的取代基；或者L為-X-R3，其中R3為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中所述芳環(huán)各自可任選地被兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代，上述取代基相互獨(dú)立地選自在R2中定義的取代基；以及X為-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；芳基為苯基或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代的苯基，上述取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、C1～6烷基、C3～7環(huán)烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1～6烷基和多鹵代C1～6烷氧基，或式IV的化合物， 其可藥用酸加成鹽、或其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1和R2相互獨(dú)立地選自氫；羥基；氨基；C1～6烷基；C1～6烷氧基；C1～6烷基羰基；C1～6烷氧基羰基；Ar1；單-或二(C1～6烷基)氨基；單-或二(C1～6烷基)氨基羰基；二氫-2(3H)-呋喃酮；被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的C1～6烷基，所述取代基相互獨(dú)立地選自氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、羥基、羥基C1～6烷氧基、羧基、單-或二(C1～6烷基)氨基、C1～6烷氧基羰基和噻吩基；或者R1和R2在一起可形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、疊氮基或單-或二(C1～6烷基)氨基C1～4亞烷基；R3為氫、Ar1、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基、被C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；以及R4、R5、R6、R7和R8相互獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵代甲基或三鹵代甲氧基；L為C1～10烷基、C3～10鏈烯基、C3～10炔基、C3～7環(huán)烷基，或者L為被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的C1～10烷基，所述取代基相互獨(dú)立地選自C3～7環(huán)烷基；吲哚基或者被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代基取代的吲哚基，上述取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、C1～6烷基羰基；苯基或者被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基取代的苯基，上述取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、C1～6烷基羰基；以及Ar1為苯基或者被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代的苯基，上述取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基或三氟甲基；其條件是不包括化合物(a)～(o)，
或式V的化合物， 其N-氧化物、其可藥用酸加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中n為0、1、2或3；X為N為CH；R1相互獨(dú)立地為鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、C1～4烷基、C1～4烷氧基或三氟甲基；R2為鹵素；C3～7鏈烯基；C3～7炔基；芳基；C3～7環(huán)烷基；C1～6烷基或者被羥基、C1～4烷氧基、C3～7環(huán)烷基或芳基取代的C1～6烷基；R3和R4相互獨(dú)立地為氫、C1～6烷基、C3～7環(huán)烷基或芳基；或者R3和R4在一起形成下式的二價(jià)基團(tuán)-R3-R4- 其中R5a、R5b、R5c和R5d相互獨(dú)立地為氫、C1～6烷基或芳基；以及芳基為苯基或者被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代的苯基，上述取代基相互獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、C1～4烷基、C1～4烷氧基或三氟甲基，或式VI的化合物， 其N-氧化物、立體化學(xué)異構(gòu)形式及可藥用酸加成鹽，其中A和B在一起形成下式的二價(jià)基團(tuán)-N＝CH-(a)；-CH＝N-(b)；-CH2-CH2-(c)；-CH＝CH- (d)；-C(＝O)-CH2- (e)；-CH2-C(＝O)- (f)；在式(a)和(b)的二價(jià)基團(tuán)中，氫原子可以被C1～6烷基取代；在式(c)、(d)、(e)、(f)的二價(jià)基團(tuán)中，一個(gè)或兩個(gè)氫原子可以被C1～6烷基取代；R1為氫、C1～6烷基或鹵素；R2為氫或鹵素；R3為氫；C1～8烷基；C3～6環(huán)烷基；或者被羥基、氧代、C3～6環(huán)烷基或芳基取代的C1～8烷基；Het為雜環(huán)，選自吡啶；被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的吡啶，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氮基或芳基；嘧啶；被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的嘧啶，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基或芳基；四唑；被C1～6烷基或芳基取代的四唑；三唑；被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的三唑，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基；噻二唑；被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的噻二唑，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基；被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的噁二唑，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基；咪唑；被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的咪唑，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基；噻唑；被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的噻唑，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基；噁唑；被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的噁唑，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基；芳基為苯基或被C1～6烷基或鹵素取代的苯基，且雜環(huán)基“Het”通過碳原子與硫原子鍵合。
2.權(quán)利要求1的粒子，其中N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物為與醋酸乙烯酯的共聚物。
3.權(quán)利要求1或2的粒子，還含有表面活性劑。
4.權(quán)利要求3的粒子，其中表面活性劑為PEG-n-氫化蓖麻油。
5.權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)的粒子，其中表面活性劑為低分子量的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物。
6.權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)的粒子，還含有其量至多為5重量％的檸檬酸。
7.權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)的粒子，其中N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物的用量為劑型總重量的40～70重量％。
8.權(quán)利要求7的粒子，其中N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物的用量為50～65重量％。
9.權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)的粒子，其中控制釋放為藥物的即時(shí)釋放。
10.權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)的粒子，其中控制釋放為持續(xù)釋放。
11.權(quán)利要求10的粒子，還含有其量為5～10重量％的羥丙基甲基纖維素。
12.權(quán)利要求1～11任一項(xiàng)的粒子，通過以熔體形式形成組分的均勻混合物，將該混合物擠出并將擠出物成型而獲得。
13.權(quán)利要求1～11任一項(xiàng)的粒子，含有選自下述的化合物4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[2-[(氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基芐腈；4-[[4-氨基-5-氯-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[5-氯-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-5-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-5-氯-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羥基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；1-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基乙基)-2-咪唑啉酮；(-)-[2S-[2α，4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，其N-氧化物、可藥用加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)形式。
14.藥物劑型，該劑型含有上述任一項(xiàng)權(quán)利要求的粒子。
15.權(quán)利要求13的藥物劑型，還含有一種或多種可藥用賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了速率控制的粒子,該粒子含有作為固體分散體的式(I)化合物。
文檔編號(hào)A61K47/38GK1376148SQ00813263
公開日2002年10月23日 申請(qǐng)日期2000年9月19日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月24日
發(fā)明者T·漢特克, B·雷伯克, J·羅森波格, J·布艾恩芭克 申請(qǐng)人:阿伯特有限及兩合公司