專利名稱：一種可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑。
背景技術(shù)：
心血管疾病的發(fā)病率和死亡率已超過腫瘤性疾病而躍居第一。藥物治療是成功防 治心血管疾病綜合措施中極其重要的組成部分。心血管藥物品種之多，銷售市場之大，均居 世界藥品之首。然而，現(xiàn)有藥物的副作用和不良反應(yīng)日顯突出，開發(fā)新的藥物，特別是基于 新作用機(jī)制的安全有效的創(chuàng)新藥物，仍是制藥業(yè)的重點發(fā)展領(lǐng)域?？扇苄原h(huán)氧化物水解酶(sEH)在哺乳動物組織中廣泛存在，在體內(nèi)脂質(zhì)環(huán)氧化 合物的代謝中扮演重要角色，主要負(fù)責(zé)環(huán)氧二十碳三烯酸(印oxyeicosatrienoicacids， EETs)的降解。EETs是一類具有強(qiáng)大生物活性的內(nèi)生性脂質(zhì)環(huán)氧化合物，作為內(nèi)皮衍生的 超級化因子的主要成分，具有調(diào)節(jié)離子運轉(zhuǎn)和基因表達(dá)、擴(kuò)張血管、抗炎及促纖溶等強(qiáng)大的 心血管效應(yīng)和抗炎作用。EETs在細(xì)胞內(nèi)半衰期較短，主要經(jīng)sEH迅速催化水解為相應(yīng)的生 物活性較弱的二醇化合物。抑制sEH減少EETs的水解，從而增加其在細(xì)胞中的濃度和心血 管調(diào)節(jié)功能，sEH抑制劑因此成為緩解和治療高血壓、終末器官損傷、心肌肥厚等多種心血 管疾病以及抗炎鎮(zhèn)疼的潛在手段。有關(guān)研究表明，EETs在血管、腎臟和心臟水平擴(kuò)張血管， 調(diào)節(jié)血壓。為抑制sEH治療高血壓提供了進(jìn)一步的依據(jù)。抑制sEH對心血管疾病相關(guān)的終 末器官損傷具有保護(hù)作用。sEH抑制劑通過阻斷核因子kappaB的激活起到預(yù)防和治療心肌 肥厚的作用，從而有效防止心肌肥厚相關(guān)的心率失常的發(fā)生。Seubert等發(fā)現(xiàn)與正常小鼠比 較，sEH基因剔除小鼠心肌保護(hù)性EETs的利用率增加，缺血/再灌注損傷后的心肌功能提 高，心肌梗死的形成減少，為sEH抑制劑治療缺血/再灌注損傷提供了有力根據(jù)。另外，在 多種動物模型中的研究發(fā)現(xiàn)，sEH抑制劑具有顯著的抗炎鎮(zhèn)疼作用，聯(lián)合用藥還能增加非甾 體抗炎藥物的鎮(zhèn)疼效果。最新研究表明EETs還有重要的非心血管功能，具有調(diào)節(jié)脂肪和糖 代謝的作用，增加胰島素靈敏度，sEH抑制劑從而也成為糖尿病等代謝性疾病領(lǐng)域中關(guān)注的執(zhí)占。sEH抑制劑與現(xiàn)有心血管藥物比較，有其獨特的優(yōu)點1)化合物通過抑制代謝水 解酶，增加內(nèi)源性生物活性物質(zhì)EETs的濃度達(dá)到治療作用，不直接干擾人體生理過程，從 而毒副作用較??；2)EETs的生物作用廣泛，可同時預(yù)防和治療多種心血管相關(guān)的癥狀，不 是單一改善某一治療指標(biāo)，從而可以全面降低有關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率；幻新開發(fā)的安 全有效的sEH抑制劑還可應(yīng)用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，糖尿病等其他重大疾病的治療。輝瑞、諾華 和德國Boehringer Ingelheim等世界制藥巨頭近期推出一系列專利化合物，但大多還在臨 床前研究階段。目前只有美國公司Arete開發(fā)的治療高血壓和糖尿病的小分子sEH抑制劑 AR9281已進(jìn)入二期臨床試驗，一旦開發(fā)成功，預(yù)期將會成為一個重磅炸彈藥物。目前已有的 小分子sEH抑制劑大多是1，3位取代的烷基脲類化合物。這類化合物體外對sEH的抑制活 性較高，半抑制率可達(dá)到納摩爾范圍，在動物模型上也表現(xiàn)出顯著的療效。然而，脲類官能 團(tuán)內(nèi)在的物理性質(zhì)決定這類化合物的水溶性差，生物利用度低，極大地限制了其成藥性和臨床應(yīng)用。尋找非脲類分子已成為開發(fā)新一代sEH抑制劑的主要方向。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，尋找新的非脲類分子骨架， 開發(fā)出成藥性高的更優(yōu)的sEH抑制劑。本發(fā)明以sEH為靶點，運用國際創(chuàng)新藥物研究模式“高通量篩選-先導(dǎo)化合物的發(fā) 現(xiàn)-先導(dǎo)化合物的優(yōu)化-臨床候選化合物的篩選”，發(fā)現(xiàn)水溶性好，低毒和活性高的，成藥性 優(yōu)于現(xiàn)有化合物的sEH抑制劑。本發(fā)明提供了 一種可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑。本發(fā)明的化合物具有下列結(jié)構(gòu)式I :
權(quán)利要求
1. 一種可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑，其特征在于所述可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑 具有下列結(jié)構(gòu)式I
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑，其特征在于所述抑制劑包括下 列化合物 化合物R1
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑，其特征在于所述抑制劑 包括其立體異構(gòu)體、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中札為嗎啡啉基，2-甲氧基乙基氨基， N1-甲基乙基-1，2- 二胺基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，1-甲基二氮雜卓，3-氨基呋喃，4-氨基 吡啶，N-甲基氨基乙基、3-呋喃基、4-吡啶基或吡啶4-甲基氨基。
4. 一種如權(quán)利要求1所述可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑的制備方法，其特征在于該方 法包括下列步驟
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于步驟⑴冰浴的溫度為-20 0°C，優(yōu)選 為-10°C ；3-氯磺酰苯甲酰氯為Ilmmol時，所加入的三乙胺的量為1 1.2倍當(dāng)量，優(yōu)選 1. 1倍當(dāng)量，S卩1.2mmol ；3-氯磺酰苯甲酰氯為Ilmmol時，所需的4-三氟甲基磺酰苯胺的 當(dāng)量為0. 8 1. O倍當(dāng)量，即0. 9 1. Immol，優(yōu)選為0. 9倍當(dāng)量，1. Ommol。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于步驟(2)其中，當(dāng)所取上步反應(yīng)所得粗品為2mL 時，所需加入的二氯甲烷為8 15mL，優(yōu)選為IOmL ；當(dāng)所取上步反應(yīng)所得粗品為2mL時，所 需加入的三乙胺為1. O 1. 5mmol，優(yōu)選為1. 3mmol當(dāng)所取上一步反應(yīng)所得粗品為2mL時， 所需加入的胺類化合物為0. 8 1. 2mmol，優(yōu)選為1. Ommol，所述胺類化合物為嗎啡啉、2-甲 氧基乙基氨、N1-甲基乙基-1，2-二胺、哌嗪、N-甲基哌嗪、1-甲基二氮雜卓、3-氨基呋喃、 4-氨基吡啶、3-呋喃氨基、4-吡啶氨基或吡啶4-甲基氨基；；室溫繼續(xù)反應(yīng)時間為1 證， 優(yōu)選為池。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于步驟(3)硅膠柱層析純化產(chǎn)物的洗脫劑為PE和 EA，PE和EA的配比為3 lv/v0
8.—種如權(quán)利要求1或2所述可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑在制備預(yù)防與治療心血管 疾病藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其特征在于所述藥物為含有權(quán)利要求1可溶性環(huán)氧化物水 解酶抑制劑及其立體異構(gòu)體、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體制成的藥 物組合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其特征在于所述藥物為含有權(quán)利要求2化合物及其立體異 構(gòu)體、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體制成的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑，具有下列結(jié)構(gòu)式I其中，R1為N-R2 R3，R2和R3分別為氫、C1-C4的烴基、芳香環(huán)、芳香雜環(huán)、或者與芳香環(huán)或芳香雜環(huán)聯(lián)接的C1-C4的烴基；R2也可以和R3連接成環(huán)，此時，R1為含有1個氮原子或1個氧原子的五元、六元或七元雜環(huán)，氮原子可以直接與氫連接，也可以與C1-C4的烴基連接。麻醉狀態(tài)與非麻醉狀態(tài)下大鼠實驗組結(jié)果表明，本發(fā)明抑制劑均有一定的降壓作用，可用于制備預(yù)防與治療心血管疾病藥物，有廣闊的臨床應(yīng)用前景。本發(fā)明提供了制備方法。
文檔編號A61K31/167GK102093320SQ20091020015
公開日2011年6月15日 申請日期2009年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月9日
發(fā)明者唐開勇, 李成, 楊瓊峰, 蘇紅, 謝雨禮 申請人:揚子江藥業(yè)集團(tuán)上海海尼藥業(yè)有限公司