專利名稱：一種可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑。
背景技術：
心血管疾病的發(fā)病率和死亡率已超過腫瘤性疾病而躍居第一。藥物治療是成功防 治心血管疾病綜合措施中極其重要的組成部分。心血管藥物品種之多，銷售市場之大，均居 世界藥品之首。然而，現(xiàn)有藥物的副作用和不良反應日顯突出，開發(fā)新的藥物，特別是基于 新作用機制的安全有效的創(chuàng)新藥物，仍是制藥業(yè)的重點發(fā)展領域?？扇苄原h(huán)氧化物水解酶(sEH)在哺乳動物組織中廣泛存在，在體內脂質環(huán)氧化 合物的代謝中扮演重要角色，主要負責環(huán)氧二十碳三烯酸(印oxyeicosatrienoicacids， EETs)的降解。EETs是一類具有強大生物活性的內生性脂質環(huán)氧化合物，作為內皮衍生的 超級化因子的主要成分，具有調節(jié)離子運轉和基因表達、擴張血管、抗炎及促纖溶等強大的 心血管效應和抗炎作用。EETs在細胞內半衰期較短，主要經sEH迅速催化水解為相應的生 物活性較弱的二醇化合物。抑制sEH減少EETs的水解，從而增加其在細胞中的濃度和心血 管調節(jié)功能，sEH抑制劑因此成為緩解和治療高血壓、終末器官損傷、心肌肥厚等多種心血 管疾病以及抗炎鎮(zhèn)疼的潛在手段。有關研究表明，EETs在血管、腎臟和心臟水平擴張血管， 調節(jié)血壓。為抑制sEH治療高血壓提供了進一步的依據。抑制sEH對心血管疾病相關的終 末器官損傷具有保護作用。sEH抑制劑通過阻斷核因子kappaB的激活起到預防和治療心肌 肥厚的作用，從而有效防止心肌肥厚相關的心率失常的發(fā)生。Seubert等發(fā)現(xiàn)與正常小鼠比 較，sEH基因剔除小鼠心肌保護性EETs的利用率增加，缺血/再灌注損傷后的心肌功能提 高，心肌梗死的形成減少，為sEH抑制劑治療缺血/再灌注損傷提供了有力根據。另外，在 多種動物模型中的研究發(fā)現(xiàn)，sEH抑制劑具有顯著的抗炎鎮(zhèn)疼作用，聯(lián)合用藥還能增加非甾 體抗炎藥物的鎮(zhèn)疼效果。最新研究表明EETs還有重要的非心血管功能，具有調節(jié)脂肪和糖 代謝的作用，增加胰島素靈敏度，sEH抑制劑從而也成為糖尿病等代謝性疾病領域中關注的執(zhí)占。sEH抑制劑與現(xiàn)有心血管藥物比較，有其獨特的優(yōu)點1)化合物通過抑制代謝水 解酶，增加內源性生物活性物質EETs的濃度達到治療作用，不直接干擾人體生理過程，從 而毒副作用較小；2)EETs的生物作用廣泛，可同時預防和治療多種心血管相關的癥狀，不 是單一改善某一治療指標，從而可以全面降低有關疾病的發(fā)病率和死亡率；幻新開發(fā)的安 全有效的sEH抑制劑還可應用于風濕性關節(jié)炎，糖尿病等其他重大疾病的治療。輝瑞、諾華 和德國Boehringer Ingelheim等世界制藥巨頭近期推出一系列專利化合物，但大多還在臨 床前研究階段。目前只有美國公司Arete開發(fā)的治療高血壓和糖尿病的小分子sEH抑制劑 AR9281已進入二期臨床試驗，一旦開發(fā)成功，預期將會成為一個重磅炸彈藥物。目前已有的 小分子sEH抑制劑大多是1，3位取代的烷基脲類化合物。這類化合物體外對sEH的抑制活 性較高，半抑制率可達到納摩爾范圍，在動物模型上也表現(xiàn)出顯著的療效。然而，脲類官能 團內在的物理性質決定這類化合物的水溶性差，生物利用度低，極大地限制了其成藥性和臨床應用。尋找非脲類分子已成為開發(fā)新一代sEH抑制劑的主要方向。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，尋找新的非脲類分子骨架， 開發(fā)出成藥性高的更優(yōu)的sEH抑制劑。本發(fā)明以sEH為靶點，運用國際創(chuàng)新藥物研究模式“高通量篩選-先導化合物的發(fā) 現(xiàn)-先導化合物的優(yōu)化-臨床候選化合物的篩選”，發(fā)現(xiàn)水溶性好，低毒和活性高的，成藥性 優(yōu)于現(xiàn)有化合物的sEH抑制劑。本發(fā)明提供了 一種可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑。本發(fā)明的化合物具有下列結構式I :
權利要求
1. 一種可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑，其特征在于所述可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑 具有下列結構式I
2.根據權利要求1所述可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑，其特征在于所述抑制劑包括下 列化合物 化合物R1
3.根據權利要求1或2所述可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑，其特征在于所述抑制劑 包括其立體異構體、水合物或藥學上可接受的鹽，其中札為嗎啡啉基，2-甲氧基乙基氨基， N1-甲基乙基-1，2- 二胺基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，1-甲基二氮雜卓，3-氨基呋喃，4-氨基 吡啶，N-甲基氨基乙基、3-呋喃基、4-吡啶基或吡啶4-甲基氨基。
4. 一種如權利要求1所述可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑的制備方法，其特征在于該方 法包括下列步驟
5.根據權利要求4的方法，其特征在于步驟⑴冰浴的溫度為-20 0°C，優(yōu)選 為-10°C ；3-氯磺酰苯甲酰氯為Ilmmol時，所加入的三乙胺的量為1 1.2倍當量，優(yōu)選 1. 1倍當量，S卩1.2mmol ；3-氯磺酰苯甲酰氯為Ilmmol時，所需的4-三氟甲基磺酰苯胺的 當量為0. 8 1. O倍當量，即0. 9 1. Immol，優(yōu)選為0. 9倍當量，1. Ommol。
6.根據權利要求4的方法，其特征在于步驟(2)其中，當所取上步反應所得粗品為2mL 時，所需加入的二氯甲烷為8 15mL，優(yōu)選為IOmL ；當所取上步反應所得粗品為2mL時，所 需加入的三乙胺為1. O 1. 5mmol，優(yōu)選為1. 3mmol當所取上一步反應所得粗品為2mL時， 所需加入的胺類化合物為0. 8 1. 2mmol，優(yōu)選為1. Ommol，所述胺類化合物為嗎啡啉、2-甲 氧基乙基氨、N1-甲基乙基-1，2-二胺、哌嗪、N-甲基哌嗪、1-甲基二氮雜卓、3-氨基呋喃、 4-氨基吡啶、3-呋喃氨基、4-吡啶氨基或吡啶4-甲基氨基；；室溫繼續(xù)反應時間為1 證， 優(yōu)選為池。
7.根據權利要求4的方法，其特征在于步驟(3)硅膠柱層析純化產物的洗脫劑為PE和 EA，PE和EA的配比為3 lv/v0
8.—種如權利要求1或2所述可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑在制備預防與治療心血管 疾病藥物中的應用。
9.根據權利要求8的應用，其特征在于所述藥物為含有權利要求1可溶性環(huán)氧化物水 解酶抑制劑及其立體異構體、水合物或藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體制成的藥 物組合物。
10.根據權利要求8的應用，其特征在于所述藥物為含有權利要求2化合物及其立體異 構體、水合物或藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體制成的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑，具有下列結構式I其中，R1為N-R2 R3，R2和R3分別為氫、C1-C4的烴基、芳香環(huán)、芳香雜環(huán)、或者與芳香環(huán)或芳香雜環(huán)聯(lián)接的C1-C4的烴基；R2也可以和R3連接成環(huán)，此時，R1為含有1個氮原子或1個氧原子的五元、六元或七元雜環(huán)，氮原子可以直接與氫連接，也可以與C1-C4的烴基連接。麻醉狀態(tài)與非麻醉狀態(tài)下大鼠實驗組結果表明，本發(fā)明抑制劑均有一定的降壓作用，可用于制備預防與治療心血管疾病藥物，有廣闊的臨床應用前景。本發(fā)明提供了制備方法。
文檔編號A61K31/167GK102093320SQ20091020015
公開日2011年6月15日 申請日期2009年12月9日 優(yōu)先權日2009年12月9日
發(fā)明者唐開勇, 李成, 楊瓊峰, 蘇紅, 謝雨禮 申請人:揚子江藥業(yè)集團上海海尼藥業(yè)有限公司