專利名稱：米格列奈緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種治療2型糖尿病的口服藥物米格列奈的緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
米格列奈(Mitiglinide)是由日本桔生制藥公司(Kissei)研制，于2004年1月29日獲得日本厚生省批準(zhǔn)，2004年5月首次在日本上市，用于治療2型糖尿病。商品名Glufast。劑型為普通片劑，劑量為5mg/片和10mg/片。用法用量每日口服三次，每次10mg。本品目前在日本上市的同時(shí)，正在美國(guó)、加拿大、墨西哥以及授權(quán)法國(guó)施維雅公司在歐洲、非洲和其他一些地區(qū)進(jìn)行的該藥III期試驗(yàn)也已全面展開(kāi)。
目前上市的米格列奈普通片，服用后遇胃液迅速崩解，經(jīng)吸收進(jìn)入血液而起效。但由于是普通制劑，存在釋藥過(guò)快，即時(shí)血藥濃度過(guò)高，經(jīng)短暫代謝后血藥濃度又過(guò)低，前者易產(chǎn)生毒副作用，后者會(huì)使藥效持續(xù)時(shí)間太短。另外病人需一日服用三次以上，極不方便，易忘服漏服，對(duì)療效產(chǎn)生影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在克服上述缺陷，提供一種能緩慢釋放，維持在有效血藥濃度內(nèi)長(zhǎng)期起效的口服緩釋制劑及其制備方法，以提高米格列奈口服制劑的療效和易用性及方便性。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下米格列奈緩釋制劑，由下列組分和重量百分比組成米格列奈5～20％緩釋阻滯劑 5～40％其它藥用輔料30～70％。
上述緩釋阻滯劑優(yōu)選自羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、海藻酯鈉、硬脂酸、硬脂醇、氫化蓖麻油、聚乙二醇、十八醇、甘油三酯中的一種或幾種。
更為優(yōu)選的緩釋阻滯劑選自羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸中的一種或幾種。
上述其它藥用輔料優(yōu)選自填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑中的一種或幾種。
優(yōu)選的填充劑選自磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、糊精、乳糖、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種；粘合劑選自聚乙烯吡洛烷酮、淀粉漿、纖維素衍生物、明膠、聚乙二醇中的一種或幾種；潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。
更為優(yōu)選的填充劑選自磷酸氫鈣、糊精、乳糖、淀粉、微晶纖維素中的一種或幾種。較優(yōu)選的處方為
米格列奈 5～20％羥丙甲纖維素 5～20％羧甲基纖維素鈉6～10％硬脂酸2～5％磷酸氫鈣 10～20％微晶纖維素10～25％乳糖 10～30％聚乙烯吡洛烷酮1～10％硬脂酸鎂 0.5～5％上述緩釋制劑優(yōu)選的每單位制劑含米格列奈5-30毫克。
本發(fā)明米格列奈緩釋制劑的制備方法包括原輔料粉碎、過(guò)篩、稱量混合、制粒、壓片或灌裝膠囊。優(yōu)選的制備方法為原輔料過(guò)篩選用50～120目以上篩，采用濕法制粒，制粒后在40～80℃的溫度下烘干，16～24目篩整粒。
本發(fā)明的米格列奈緩釋制劑的制備方法，具體地可以分成兩種方法一種是制粒后壓片或灌膠囊，另一種是經(jīng)原輔料混合后直接壓片或灌膠囊。
第1種原輔料粉碎、過(guò)篩、稱量混合、制料、壓片的具體工藝步驟如下步驟1將米格列奈以及各種輔料分別粉碎，然后過(guò)50～120目以上篩，分別保存?zhèn)溆?；步驟2按處方量稱取米格列奈，按輔料配方稱取釋放阻滯劑和部分的填充劑，并將其充分混合均勻；步驟3將上述混合均勻的組分，采用以聚乙烯吡咯烷酮的乙醇或水溶液為粘合劑制軟材，濕法制粒，然后在40～80℃的溫度下烘干，16～24目篩整粒；步驟4在上述整好的顆粒中加入潤(rùn)滑劑，混合均勻后直接灌裝膠囊或送入壓片機(jī)，進(jìn)行壓片。
第2種原、輔料粉碎、過(guò)篩、稱量混合后直接灌裝膠囊或壓片的具體工藝步驟如下步驟1將米格列奈以及各種輔料分別粉碎，然后過(guò)50～120目以上篩，分別保存?zhèn)溆?；步驟2按處方量稱取米格列奈，按輔料配方稱取釋放阻滯劑和部分的填充劑，并將其充分混合均勻；步驟3將上述混合均勻的組分加入潤(rùn)滑劑混勻后直接灌裝膠囊或送入壓片機(jī)，直接壓片。
本發(fā)明2種具體工藝步驟中所用的緩釋阻滯劑的加入比例為1～70％，最合適的比例為10～30％。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于一天只需服用一次，這樣可以大大提高病人的服藥的順應(yīng)性，使用方便。特別適用于需要長(zhǎng)期服藥的慢性疾病患者。糖尿病即屬于無(wú)法根治，需終身服藥的慢性病；使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用?？蓽p少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達(dá)到最大藥效。
本發(fā)明的緩釋制劑完全達(dá)到了緩釋的要求，體外試驗(yàn)證明，2小時(shí)時(shí)，制劑的釋放度為20-40％，4小時(shí)時(shí)釋放度為40-65％，8小時(shí)時(shí)釋放度為75％以上。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1米格列奈緩釋片，由下述重量配比的原料配制而成米格列奈15g羥丙甲纖維素10g羥乙基纖維素10g羧甲基纖維素鈉 15g硬脂酸 5g磷酸氫鈣20g淀粉30g乳糖30g微晶纖維素 20g10％聚乙烯吡洛烷酮溶液 70g硬脂酸鎂2g共制得 1000片制備方法如下將米格列奈以及各種輔料分別粉碎，然后過(guò)100目篩，分別保存?zhèn)溆?；按處方量稱取米格列奈，按輔料配方稱取釋放阻滯劑和填充劑，并將其充分混合均勻；將上述混合均勻的組分，采用以聚乙烯吡洛烷酮的乙醇溶液為粘合劑制軟材，濕法制粒，然后在60℃的溫度下烘干，24目篩整粒；在上述整好的顆粒中加入潤(rùn)滑劑，混合均勻后送入壓片機(jī)，進(jìn)行壓片，形成片重為163mg的米格列奈緩釋片。
試驗(yàn)結(jié)果片劑硬度45±5N釋放速度1小時(shí)15.36％2小時(shí)30.21％4小時(shí)55.75％6小時(shí)71.25％8小時(shí)82.31％10小時(shí)91.66％12小時(shí)99.43％實(shí)施例2米格列奈緩釋片米格列奈 20g
羥丙甲纖維素 20g羧甲基纖維素鈉15g硬脂酸5g磷酸氫鈣 20g乳糖 30g微晶纖維素55g硬脂酸鎂 2g共制得1000片制備方法如下將米格列奈以及各種輔料分別粉碎，然后過(guò)80目篩，分別保存?zhèn)溆茫话刺幏搅糠Q取米格列奈，按輔料配方稱取釋放阻滯劑和填充劑，并將其充分混合均勻；將上述混合均勻的組分加入潤(rùn)滑劑后送入壓片機(jī)直接壓片形成片重為167mg的米格列奈緩釋片。
試驗(yàn)結(jié)果片劑硬度36±5N釋放速度1小時(shí)18.33％2小時(shí)29.54％4小時(shí)53.21％6小時(shí)68.59％8小時(shí)78.63％10小時(shí)85.69％12小時(shí)93.47％實(shí)施例3米格列奈緩釋片米格列奈 30g羥丙甲纖維素 25g硬脂酸10g磷酸氫鈣 20g糊精 30g乳糖 45g微晶纖維素30g10％聚乙烯吡洛烷酮溶液80g硬脂酸鎂 2g共制得1000片制備方法同實(shí)施例1。
試驗(yàn)結(jié)果片劑硬度38±5N
釋放速度1小時(shí)22.23％2小時(shí)33.45％4小時(shí)60.22％6小時(shí)71.32％8小時(shí)82.69％10小時(shí)90.54％12小時(shí)101.3％實(shí)施例4米格列奈緩釋膠囊米格列奈 15g羥丙甲纖維素 35g羧甲基纖維素鈉15g磷酸氫鈣 30g糊精 50g乳糖 30g10％聚乙烯吡洛烷酮溶液80g硬脂酸鎂 2g共制得1000粒制備方法將米格列奈以及各種輔料分別粉碎，然后過(guò)80目篩，分別保存?zhèn)溆?；按處方量稱取米格列奈，按輔料配方稱取釋放阻滯劑和填充劑，并將其充分混合均勻；將上述混合均勻的組分，采用以聚乙烯吡洛烷酮的水溶液為粘合劑制軟材，濕法制粒，然后在60℃的溫度下烘干，24目篩整粒；在上述整好的顆粒中加入潤(rùn)滑劑，混合均勻灌裝膠囊，形成粒重為185mg的米格列奈緩釋膠囊。
釋放速度1小時(shí)21.44％2小時(shí)28.37％4小時(shí)57.29％6小時(shí)68.78％8小時(shí)79.27％10小時(shí)91.34％12小時(shí)98.37％。
權(quán)利要求
1.一種米格列奈的緩釋制劑，由下列組分和重量百分比組成米格列奈5～20％緩釋阻滯劑 5～40％其它藥用輔料30～70％。
2.權(quán)利要求1的緩釋制劑，其中緩釋阻滯劑選自羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、海藻酸鈉、硬脂酸、硬脂醇、氫化蓖麻油、聚乙二醇、十八醇、甘油三酯中的一種或幾種。
3.權(quán)利要求2的緩釋制劑，其中緩釋阻滯劑選自羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸中的一種或幾種。
4.權(quán)利要求1的緩釋制劑，其中其它藥用輔料選自填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑中的一種或幾種。
5.權(quán)利要求4的緩釋制劑，其中填充劑選自磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、糊精、乳糖、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種；粘合劑選自聚乙烯吡洛烷酮、淀粉漿、纖維素衍生物、明膠、聚乙二醇中的一種或幾種；潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。
6.權(quán)利要求5的緩釋制劑，其中填充劑選自磷酸氫鈣、糊精、乳糖、淀粉、微晶纖維素中的一種或幾種。
7.權(quán)利要求1的緩釋制劑，由下列組分和重量百分比組成米格列奈 5～20％羥丙甲纖維素 5～20％羧甲基纖維素鈉6～10％硬脂酸2～5％磷酸氫鈣 10～20％微晶纖維素10～25％乳糖 10～30％聚乙烯吡洛烷酮1～10％硬脂酸鎂 0.5～5％
8.權(quán)利要求1的緩釋制劑，其中每單位制劑含米格列奈5-30毫克。
9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的緩釋制劑的制備方法包括原輔料粉碎、過(guò)篩、稱量混合、制粒、壓片或灌裝膠囊。
10.權(quán)利要求9的制備方法，其中原輔料過(guò)篩選用50～120目的篩，采用濕法制粒，制粒后在40～80℃的溫度下烘干，16～24目篩整粒。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種治療2型糖尿病的口服藥物米格列奈的緩釋制劑及其制備方法。本發(fā)明的米格列奈緩釋制劑由米格列奈5～20％、緩釋阻滯劑5～40％、其它藥用輔料30～70％組成，體外試驗(yàn)證明，2小時(shí)時(shí)，制劑的釋放度為20－40％，4小時(shí)時(shí)釋放度為40－65％，8小時(shí)時(shí)釋放度為75％以上。
文檔編號(hào)A61P3/10GK1679550SQ20051003778
公開(kāi)日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月4日
發(fā)明者周卓和 申請(qǐng)人:周卓和