專利名稱：環(huán)稠合的嘧啶和三嗪以及其用于治療和/或預防心血管疾病的用途的制作方法
環(huán)稠合的嘧啶和三嗪以及其用于治療和/或預防心血管疾
病的用途本發(fā)明涉及新的稠合的嘧啶和三嗪，涉及其制備方法，涉及其單獨或結合用于治療和/或預防疾病的用途，以及涉及其用于制備治療和/或預防疾病(特別用于治療和/或預防心血管疾病)的藥劑的用途。在哺乳動物細胞中最重要的細胞傳輸體系之一是環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)。其與一氧化氮(NO) —起形成NO/cGMP體系，所述NO從內皮釋放并且傳輸激素和機械信號。鳥苷酸環(huán)化酶催化從三磷酸鳥苷(GTP)的cGMP的生物合成。迄今公開的這類家族的代表可根據(jù)結構特征以及根據(jù)配體的類型分成兩組:可被鈉肽(natriuretic peptide)刺激的顆粒性鳥苷酸環(huán)化酶，以及可被NO刺激的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。可溶性鳥苷酸環(huán)化酶由兩個亞基組成并且極可能每個異質二聚體含有一個血紅素，其是調節(jié)位點的一部分。血紅素對激活機制是至關重要的。NO能夠與血紅素的鐵原子結合并因此顯著地增加酶的活性。相比之下，不含血紅素的制品不能被NO刺激。一氧化碳(CO)也能夠與血紅素的中心鐵原子連接，但是受CO的刺激明顯地小于受NO的刺激。貫穿cGMP的產生以及由其導致的對磷酸二酯酶、離子通路以及蛋白激酶的調節(jié)中，鳥苷酸環(huán)化酶在不同的生理過程中一更特別在平滑肌細胞的松弛和增殖中、在血小板聚集和血小板粘附中以及在神經(jīng)信號傳遞中以及由上文提及的過程的損害所導致的障礙中一發(fā)揮關鍵的作用。在病理生理學條件下，NO/cGMP體系可被抑制，其可導致例如高血壓、血小板活化、細胞增殖增加、內皮功能障礙、動脈粥樣硬化、心絞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中風和性功能障礙。

由于期望的高效力和較少的副作用，治療此類障礙的可能方式——其不依賴于NO并且旨在影響生物體中的cGMP信號通路——是一種有希望的方法。迄今，化合物(例如有機硝酸鹽)一其效果基于NO—必須特定地用于可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的治療性刺激。NO由生物轉化產生并通過連接至血紅素的中心鐵原子而激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。除副作用之外，耐受性的形成是這種治療模式的重要缺點之一。在過去數(shù)年中，已描述了許多直接刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶一即未預先釋放NO——的物質，例如3- (5’ -羥甲基_2’ -呋喃基)-1-芐基吲唑[YC-1; Wu etal.，Blood84 (1994)，4226 ;Miilsch et al., Brit.J.Pharmacol.120 (1997), 681],脂肪酸[Goldberg et al.，J.Biol.Chem.252 (1977)，1279]、二苯基碘鎗六氟磷酸鹽[Pettibone et al.，Eur.J.Pharmacol.116 (1985)，307]、異甘草素[Yu et al., Brit.J.Pharmacol.114(1995)，1587]，以及各種取代的吡唑衍生物(W098/16223)。W000/06569和W003/095451分別公開了稠合的吡唑衍生物以及氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶，作為可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激物。W02010/065275公開了作為sGC活化劑的取代的吡咯并-和二氫吡啶并嘧啶。本發(fā)明的一個目的是提供新型物質，其充當可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激物并且與現(xiàn)有技術已知的化合物相比具有相當?shù)幕蚋纳频闹委熜再|，例如關于體內特性和/或其藥物代謝動力學行為。
本發(fā)明的一個目的是提供通式(I)的化合物，及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、所述N-氧化物的鹽，以及所述N-氧化物和鹽的溶劑合物，
權利要求
1.(I)化合物，及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、所述N-氧化物的鹽以及所述N-氧化物和鹽的溶劑合物，
2.利要求1的式(I)的化合物，及其鹽、溶劑合物以及所述鹽的溶劑合物，其中 A代表氮或CR3， 其中R3代表氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基或環(huán)丙基，L代表基團*-CR4AR4B- (CR5aR5b)p-#， 其中 *代表與羰基的連接位點， #代表與嘧啶或三嗪環(huán)的連接位點， P代表數(shù)字O或1， R4a代表氫、氟、甲基、乙基或羥基， R4b代表氫、氟、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基羰基氨基或苯基， 其中甲基和乙基可被I或2個彼此獨立的選自以下的取代基取代:氟、三氟甲基和羥基， 或 R4i^P R4b與它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙環(huán)、環(huán)丁環(huán)、環(huán)戊環(huán)、氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、四氫呋喃環(huán)、哌啶環(huán)或四氫吡喃環(huán)， 其中所述環(huán)丙環(huán)、環(huán)丁環(huán)、環(huán)戊環(huán)、氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、四氫呋喃環(huán)、哌啶環(huán)或四氫吡喃環(huán)可被I或2個彼此獨立的選自以下的取代基取代:氟和甲基， R5a代表氫、氟、甲基、乙基或羥基， R5b代表氫、氟、甲基、乙基或三氟甲基， R1代表氫或氟， R2代表節(jié)基， 其中芐基被I至3個氟取代基取代。
3.利要求1或2的式(I)的化合物，及其鹽、溶劑合物，以及所述鹽的溶劑合物，其中 A代表CR3, 其中 R3代表氫，L 代表基團 *-CR4AR4B-(CR5aR5b) p-#， 其中 *代表與羰基的連接位點， #代表與嘧啶環(huán)的連接位點， P代表數(shù)字O， R4a代表氫、氟、甲基或羥基， R4b代表氫、氟、甲基或三氟甲基， 或 R4a和R4b與它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙環(huán)或環(huán)丁環(huán)， 其中所述環(huán)丙環(huán)和環(huán)丁環(huán)可被I個或2個彼此獨立的選自以下的取代基取代:氟和甲基， R1代表氫或氟， R2代表節(jié)基， 其中芐基被I或2個氟取代基取代。
4.利要求1或2的式(I)化合物，及其鹽、溶劑合物以及所述鹽的溶劑合物，其中A代表氮，L 代表基團 *-CR4AR4B-(CR5aR5b) p-#， 其中 *代表與羰基的連接位點， #代表與三嗪環(huán)的連接位點， P代表數(shù)字O， R4a代表氫、氟或甲基， R4b代表氫、氟、甲基或三氟甲基， 或 R4a和R4b與它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙環(huán)或環(huán)丁環(huán)， 其中所述環(huán)丙環(huán)和環(huán)丁環(huán)可被I個或2個彼此獨立的選自以下的取代基取代:氟和甲基， R1代表氫或氟， R2代表節(jié)基， 其中芐基被I或2個氟取代基取代。
5.于制備如權利要求1至4中所定義的式(I)的化合物的方法，其特征在于將式(II)的化合物
6.(XV)的化合物，及其鹽、溶劑合物以及所述鹽的溶劑合物
7.(XIII)化合物，及其鹽、溶劑合物以及所述鹽的溶劑合物，
8.權利要求1至4中任一項所定義的式(I)的化合物用于治療和/或預防疾病。
9.權利要求6所定義的式(XV)的化合物用于治療和/或預防疾病。
10.權利要求7所定義的式(XIII)的化合物用于治療和/或預防疾病。
11.權利要求1至4中任一項所定義的式(I)的化合物用于制備治療和/或預防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、缺血、血管病癥、腎功能衰竭、血栓栓塞性病癥、纖維化病癥和動脈硬化的藥劑的用途。
12.權利要求1至4中任一項所定義的式(I)的化合物用在治療和/或預防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、缺血、血管病癥、腎功能衰竭、血栓栓塞性病癥、纖維化病癥和動脈硬化的方法中。
13.劑，包含如權利要求1至4中任一項所定義的式(I)的化合物以及惰性的、非毒性的、藥學上合適的助劑。
14.劑，包含如權利要求1至4中任一項所定義的式(I)的化合物以及其他選自以下的活性化合物:有機硝酸鹽、NO供體、cGMP-PDE抑制劑、具有抗血栓形成活性的試劑、降低血壓的試劑及改變脂質代謝的試劑。
15.利要求13或14的藥劑用于治療和/或預防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、缺血、血管病癥、腎功能衰竭、血栓栓塞性病癥、纖維化病癥和動脈硬化。
16.于使用有效劑量的至少一種如權利要求1至4中任一項所定義的式(I)化合物或如權利要求13至15中任一項所定義的藥劑治療和/或預防人和動物中的心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、缺血、血管病癥、腎功能衰竭、血栓栓塞性病癥、纖維化病癥和動脈硬化的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的環(huán)稠合的嘧啶和三嗪，涉及其生產方法，涉及其單獨或結合用于治療和/或預防疾病的用途，以及涉及其用于生產治療和/或預防疾病(特別是用于治療和/或預防心血管疾病)的藥劑的用途。
文檔編號A61K31/519GK103097387SQ201180043624
公開日2013年5月8日 申請日期2011年7月5日 優(yōu)先權日2010年7月9日
發(fā)明者M·福爾曼, 約翰尼斯-彼得·施塔施, G·雷德利克, J·埃克斯達夫, N·格里布諾, A·諾爾, F·旺德, 李民堅, W·克羅, L·巴弗艾克爾 申請人:拜耳知識產權有限責任公司