專利名稱：克林霉素甲硝唑陰道片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種克林霉素甲硝唑陰道片劑，屬于化學(xué)藥品領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
陰道炎是婦產(chǎn)科臨床常見疾病，多種病原微生物均可以引起女性生殖道感染。常見陰道炎為；細菌性陰道病、滴蟲性陰道炎、白色念珠菌性(霉菌性)陰道炎。
正常陰道內(nèi)有G+桿菌，G-桿菌，G+球菌，G-球菌；以及其他微生物如人型支原體、脲支原體、酵母菌等。在菌群平衡下不致于發(fā)病。每當陰道生態(tài)環(huán)境改變和陰道免疫功能失衡，使正常陰道內(nèi)的菌群失衡或感染致病病原體，則陰道易發(fā)生多種陰道炎癥。
細菌性陰道病(bacterial vaginosis，BV)為育齡婦女最常見的陰道感染性疾病，約占外陰、陰道感染的40％-50％。所謂細菌性，是因本病有明顯的異常大量的厭氧菌和需氧菌生長，并以厭氧菌為主而陰道病，是指盡管陰道分泌物增多，卻沒有臨床陰道炎時所見到的炎性反應(yīng)，局部也無白細胞增多，約50％的患者無癥狀。
滴蟲性陰道炎是全球性、十分常見的公共衛(wèi)生性傳播疾病。近年來由于性病的傳播，本病又有上升趨勢。
陰道細菌、滴蟲混合感染較常見，霉菌、細菌二重感染并不多見，而滴蟲、霉菌、細菌三重感染極為少見。
自90年代以來，細菌性陰道病的治療逐漸轉(zhuǎn)向陰道局部用藥，各種陰道制劑相繼出現(xiàn)，甲硝唑、替硝唑陰道泡騰片、凝膠劑、克林霉素陰道霜劑、栓劑是臨床應(yīng)用最為廣泛，療效確切的品種。國內(nèi)臨床醫(yī)生使用口服克林霉素、甲硝唑用藥治療細菌性陰道病較為普遍，再配合克林霉素或者甲硝唑陰道局部用藥制劑，但對混合性的陰道炎常常缺乏療效良好、使用方便的局部制劑。
1998年美國疾病控制中心(CDC)推薦的性傳播疾病治療指南頒布以后，對BV的治療漸趨規(guī)范化，但近年來又有新療法的出現(xiàn)。
中華人民共和國衛(wèi)生部2004年的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中提出了新的全身和局部用藥的原則和方案，其中硝基咪唑類和克林霉素是重點推薦的藥物。
隨著病原微生物檢測技術(shù)的發(fā)展以及各種新型藥物的出現(xiàn)，各種陰道炎得到了滿意的治療。但由于新的病原微生物以及耐藥性的出現(xiàn)，存在各種藥物的不良反應(yīng)，使陰道各種炎癥的治療受到挑戰(zhàn)，發(fā)明和發(fā)現(xiàn)新的治療方法十分迫切且非常必要。
目前的臨床用藥治療存在以下問題和不足1、全身用藥對陰道腔的局部細菌顯效慢，周期長，對身體的毒副作用大；2、對細菌和滴蟲的陰道混合感染缺乏使用方便、療效確切的單個復(fù)方制劑，一般需要應(yīng)用2-3種局部制劑，使用不便，費用高；3、中草藥洗劑因為藥物停留時間短，不但效果不明顯，不合理的沖洗還可能破壞陰道的酸性環(huán)境，導(dǎo)致菌群失調(diào)，加重病情的發(fā)展。
克林霉素為林可霉素類抗菌素，抗菌活性強，抗菌譜廣，對需氧革蘭氏陽性菌如鏈球菌屬、葡萄球菌屬(包括耐青霉素菌株)、白喉桿菌、炭疽桿菌等具有高效抗菌活性，對革蘭陰性厭氧菌有良好抗菌活性，對衣原體、支原體、惡性瘧原蟲和弓形蟲亦有殺菌作用。本品作用于敏感菌核糖體的50S亞基，阻止肽鏈的延長，從而抑制細菌細胞的蛋白質(zhì)合成?？肆置顾匾话阆狄志?，但在高濃度下對高度敏感細菌也具有殺菌作用。在臨床上廣泛用于治療需氧革蘭氏陽性菌和各種厭氧菌所致感染。
甲硝唑系甲硝基咪唑類化合物，為抗厭氧菌、抗滴蟲及抗阿米巴原蟲藥。對大多數(shù)厭氧菌具有強大的抗菌作用，在臨床上適用于各種厭氧菌感染，如敗血癥、心內(nèi)膜炎、膿胸、肺膿腫、腹腔感染、婦科感染、骨和關(guān)節(jié)感染、腦膜、腦膿腫等，還可適用于治療腸道及腸外阿米巴病、陰道滴蟲病、小袋蟲病，麥地那龍線蟲病等。
目前鹽酸克林霉素與甲硝唑單個組方涉及的劑型較多，甲硝唑的復(fù)方制劑也比較多見。市面上已有鹽酸克林霉素與甲硝唑合用的制劑只有克林霉素甲硝唑搽劑(曾用名痤康王)，其用于痤瘡、中耳炎、鼻竇炎、毛囊炎及其他多種細菌性皮膚感染的治療。臨床實踐證明兩者合用能抑制殺滅痤瘡丙酸桿菌、糠秕孢子菌及其他一些敏感菌種、毛囊蟲的生長，從而減少脂肪酶的生成，防止三酰甘油水解成游離脂肪酸。
克林霉素與甲硝唑的合用方面的專利主要有1)美國專利USP5849776中描述了這一組合物專利，其主要用于局部治療皮膚病，劑型涉及軟膏、膜劑、藥膏、噴霧劑、洗劑等，但未提及膜劑的制備方法；國內(nèi)專利03123920.X中也描述了這一組合物專利，其主要用于快速而且大量的注射給藥治療如敗血癥、腹腔感染等的深度感染，劑型為注射劑；申請?zhí)?00410070111.6的專利申請中披露了該復(fù)方組成，其劑型為陰道泡騰片，主要用于陰道給藥以治療陰道炎。由于泡騰片劑保存條件高，且由于組成中含有發(fā)泡劑和表面活性劑，可能對陰道壁產(chǎn)生刺激，本發(fā)明陰道片不存在上述缺點，無刺激性，并且在陰道內(nèi)崩解迅速，分散均勻，快速的發(fā)揮作用，具有療效好，不污染衣物，不妨礙患者正常活動和易被接受等特點。
本發(fā)明制成克林霉素甲硝唑復(fù)方制劑，用于細菌性或滴蟲性陰道炎以及滴蟲、厭氧菌、需氧菌等致病菌單純或混合性感染引起的陰道炎。本發(fā)明立題明確，組方合理，制成陰道局部制劑，有利于藥物分布充分，局部藥物濃度高，既克服了口服用藥引起的毒副作用，又方便患者用藥，提高了藥物療效，特別是減輕了患者的肝腎負擔，給臨床治療滴蟲性陰道炎和細菌性陰道炎帶來了很大的方便。

發(fā)明內(nèi)容
考慮到克林霉素對需氧革藍氏陽性菌及大多數(shù)厭氧菌具有明顯的抑菌作用，甲硝唑?qū)Υ蠖鄶?shù)厭氧菌和陰道滴蟲具有強大的抗菌作用，以及克林霉素與甲硝唑的協(xié)同抗菌作用，另外，口服或注射給藥也會加重病人的肝腎負擔。因此本發(fā)明提出利用克林霉素與甲硝唑并特別針對婦科疾病的特點制成一種復(fù)方陰道片，實現(xiàn)局部給藥，最大程度的發(fā)揮藥效。該制劑較單方陰道給藥有更好的療效，且所用輔料為常規(guī)片劑輔料，制備方法為公知技術(shù)。
市面上銷售的克林霉素甲硝唑搽劑，其處方組成中活性成分為鹽酸克林霉素與甲硝唑，規(guī)格為每1ml含克林霉素10mg；每1ml含甲硝唑8mg。兩藥按此比例合用用于痤瘡、中耳炎、鼻竇炎、毛囊炎及其他多種細菌性皮膚感染的治療。通過體外抗菌活性試驗的研究，兩藥合用，增加了藥物對革藍氏需氧菌與厭氧菌引起的婦科感染的抗菌作用與應(yīng)用范圍，同時減少了單獨使用的副作用與不足，能發(fā)揮最大藥效，對陰道給藥有更好的意外的療效。本發(fā)明涉及的陰道片，含有克林霉素的鹽或其酯類與甲硝唑作為活性成分。所述克林霉素的鹽或其酯類是，如鹽酸克林霉素、克林霉素磷酸酯等物質(zhì)，其中克林霉素含有的有效劑量為80～200mg，甲硝唑的用量為100～200mg，優(yōu)選的劑量是克林霉素125mg，甲硝唑100mg；或者克林霉素100mg，甲硝唑80mg。
本發(fā)明克林霉素甲硝唑陰道片制備方法為其成分包括克林霉素、甲硝唑、稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑或助流劑；各成分的重量百分含量為克林霉素15-50、甲硝唑12-40、稀釋劑0-30、崩解劑9-30、粘合劑0-10、潤滑劑或助流劑0.5-5。本發(fā)明克林霉素甲硝唑陰道片的制備，是首先將克林霉素與甲硝唑與所選用的輔料混合均勻，采用濕法制粒，用普通片劑設(shè)備壓片，制備技術(shù)為公知技術(shù)。
藥效學(xué)研究采用克林霉素甲硝唑陰道栓、鹽酸克林霉素陰道栓、甲硝唑陰道栓和空白賦形劑作為對照，主要結(jié)果如下。
1、體外抗菌試驗克林霉素甲硝唑陰道片和栓對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、脆弱類桿菌、消化鏈球菌、陰道加特納菌、解脲支原體和人型支原體有較好的抗菌作用；克林霉素栓對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、解脲支原體和人型支原體有較好的抗菌作用；甲硝唑栓對厭氧菌脆弱類桿菌、消化鏈球菌和陰道加特納菌有較好的抗菌作用；對革蘭陰性的大腸埃希菌和奇異變形桿菌均無明顯的抗菌作用。
2、體內(nèi)抗菌試驗對金黃色葡萄球菌及脆弱類桿菌感染的大鼠陰道，克林霉素甲硝唑陰道片和栓與空白賦形劑栓比較，對感染陰道的炎癥程度、治愈程度、致病菌逆培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率等均有顯著的差異。結(jié)果表明，克林霉素甲硝唑陰道片對金黃色葡萄球菌及脆弱類桿菌感染的大鼠陰道有顯著的治療作用。
3、體外抗滴蟲試驗克林霉素甲硝唑陰道片和栓的大、中和小劑量組分別在用藥后8h、12h和24h對陰道毛滴蟲的體外殺死率達100％；甲硝唑栓組作用相同；克林霉素栓3個劑量組對陰道毛滴蟲幾無作用。轉(zhuǎn)種培養(yǎng)48h的存活率，克林霉素甲硝唑陰道片和甲硝唑栓組均為0，而生理鹽水陰性組和克林霉素栓組均＞95％。實驗結(jié)果表明，克林霉素甲硝唑陰道片體外對陰道毛滴蟲有顯著的殺滅作用。
4、體內(nèi)抗滴蟲試驗給藥后3d，克林霉素甲硝唑陰道片大劑量和中劑量組即對陰道滴蟲顯示殺滅作用；給藥后7d，克林霉素甲硝唑陰道片的3個劑量組、甲硝唑栓組均表現(xiàn)為非常顯著的殺滅陰道滴蟲作用；停藥后3d，大劑量和中劑量組兔陰道已無蟲體，小劑量組及甲硝唑栓組兔陰道蟲體數(shù)與對照組比較顯著為低(p＜0.01)；克林霉素栓對兔陰道滴蟲無任何作用。實驗結(jié)果表明，復(fù)方片對家兔陰道滴蟲有明顯的殺滅作用。
研究結(jié)論克林霉素甲硝唑陰道片具有明顯的抗菌和抗滴蟲作用。
毒理學(xué)研究1、一般毒理作用采用灌胃給藥或陰道局部給藥途徑，觀察克林霉素甲硝唑陰道片對實驗動物神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)上述藥物對小鼠自發(fā)活動、對小鼠腹腔注射戊巴比妥鈉閾下劑量催眠作用及對犬的心率、心電圖、血壓、呼吸頻率等均無明顯的影響。結(jié)果表明，藥物在發(fā)揮治療作用的同時，對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)均無明顯的副作用。
2、急性毒性作用觀察在規(guī)定時間內(nèi)給予高劑量復(fù)方片(0.48g·kg-1)對大鼠所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。復(fù)方片與陰道粘膜接觸4h，記錄大鼠的全身狀況、體重、呼吸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、四肢活動等變化及有無死亡。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在給藥期間及給藥后的14d內(nèi)，大鼠活動、飲食、排泄正常，無1例死亡，各組大鼠體重增加一致，剖檢未見陰道粘膜充血、水腫；作病理組織學(xué)檢查，未見明顯病理改變。上述結(jié)果提示本藥物臨床應(yīng)用劑量的安全性較高。
3、慢性毒性作用大鼠陰道連續(xù)給予克林霉素甲硝唑陰道片(0.48、0.24、0.12g·kg-1)4w，實驗結(jié)果表明，對大白鼠生長發(fā)育(體重)及一般行為無明顯影響；對血液學(xué)指標如血紅蛋白、紅細胞、白細胞計數(shù)及分類無顯著影響；對血液生化檢查的血糖、肝功能及腎功能無明顯影響；組織病理學(xué)檢查表明，對心、肝、脾、肺、腎、胃、腎上腺、胸腺、甲狀腺、子宮、卵巢及陰道無明顯損害作用。在2w的恢復(fù)期中觀察也未見延遲性毒性反應(yīng)，上述結(jié)果提示本品臨床應(yīng)用劑量的安全性較高。
4、對陰道粘膜的刺激性觀察單次和多次陰道給予克林霉素甲硝唑陰道片對大鼠陰道的刺激性。大鼠按0.12g片重·kg-1體重陰道給藥一次和連續(xù)給藥7d，24h處死動物，解剖，觀察粘膜有無充血、水腫等變化，并作病理組織學(xué)檢查。肉眼觀察和病理組織學(xué)檢查均未見陰道粘膜充血、水腫等現(xiàn)象。結(jié)果表明，無論一次或多次接觸受試物后對陰道均無明顯的刺激性。
5、對皮膚的致敏作用通過豚鼠皮膚重復(fù)接觸克林霉素甲硝唑陰道片栓，觀察該藥是否可引起豚鼠皮膚遲發(fā)性接觸過敏反應(yīng)，判斷克林霉素甲硝唑陰道片的過敏性。豚鼠皮膚在1d、7d和14d重復(fù)接觸克林霉素甲硝唑陰道片，重復(fù)接觸后14d作克林霉素甲硝唑陰道片激發(fā)接觸，在激發(fā)接觸6、24、48、72h后觀察皮膚過敏反應(yīng)情況。結(jié)果未見出現(xiàn)皮膚過敏反應(yīng)，致敏率為0。表明克林霉素甲硝唑陰道片是弱致敏性物質(zhì)。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但其不構(gòu)成對本發(fā)明有限制作用。
實施例1處方克林霉素 1250g甲硝唑1000g微晶纖維素600g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮300g聚乙烯吡咯烷酮50g硬脂酸鎂 45g制成10000片。
制備方法將克林霉素、甲硝唑、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮一起混合均勻，用5％PVP的乙醇溶液制粒，50～60℃干燥，干顆粒加入硬脂酸鎂，整粒，壓片。
實施例2處方克林霉素1250g甲硝唑 1000g淀粉500g微晶纖維素 400g低取代羥丙基纖維素 500g硬脂酸鎂40g制成10000片。
制備方法將克林霉素、甲硝唑、淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素一起混合均勻，用乙醇溶液制粒，50～60℃干燥，干顆粒加入硬脂酸鎂，整粒，壓片。
權(quán)利要求
1.一種陰道片劑，其特征在于該陰道片劑主要以克林霉素的鹽或其酯類和甲硝唑作為活性成分。
2.權(quán)利要求1的陰道片，選用常規(guī)片劑輔料，包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑或助流劑。其中稀釋劑為微晶纖維素、淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖中的一種或一種以上混合組成；粘合劑為淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉中的一種或一種以上混合組成；崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素中的中的一種或一種以上混合組成；潤滑劑或助流劑為硬脂酸鎂、硬脂酸或微粉硅膠中的一種或一種以上混合組成。
3.權(quán)利要求1-2的陰道片，其中所述的克林霉素或其藥用鹽或酯和甲硝唑的重量比為8～12∶6～10；優(yōu)選重量比為10∶8。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種克林霉素與甲硝唑陰道片劑。該陰道片以克林霉素的鹽或其酯類與甲硝唑作為活性成分，選用常規(guī)片劑輔料，制備工藝簡單，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
文檔編號A61P15/02GK1732967SQ200510092530
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月12日
發(fā)明者程月發(fā), 王國勒, 周文艷, 盛四龍 申請人:程月發(fā)