專利名稱：用于制備治療情感和注意障礙以及神經(jīng)性疼痛的藥物的單羥基卡馬西平的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及卡馬西平衍生物的新藥學用途。
更具體而言，本發(fā)明涉及式I的單羥基卡馬西平的新藥學用途， 單羥基卡馬西平(10-羥基-10，11-二氫-卡馬西平)自文獻中熟知[參見例如Schuetz H.等人，Xenobiotica(GB)，16(8)，769-778(1986)]，其為抗癲癇藥奧卡西平(Trileptal)的主要代謝物且可根據(jù)常規(guī)方法由奧卡西平開始合成制備。單羥基卡馬西平已首次公開于GB 1310120。據(jù)稱，該化合物適合于治療身心失調(diào)、癲癇、三叉神經(jīng)痛和腦性痙攣。
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)式I化合物可用于治療情感和注意障礙，包括例如抑郁癥和雙相性心境障礙，以及神經(jīng)性疼痛和相關疾病。
例如式I化合物抑制γ-氨基丁酸(GABA)周轉的能力證明了其在治療情感和注意障礙以及神經(jīng)性疼痛中的活性。這是由于這些化合物對GABA傳導的活化作用引起的反饋抑制所致。
GABA在雙相性和其它心境障礙中的作用是毋庸置疑的，且是多篇綜述(例如Emrich等人，“丙戊酸鈉對躁狂癥的作用”，“情感障礙的GABA-假設”，Arch.Psychiatr.Nervenkr.1980；2291-16；Petty.“GABA和心境障礙簡要綜述和假設”，J.Affect.Disord.1995；34275-81)的論題。已知對(雙相性)心境障礙以及焦慮癥和抑郁癥有效的藥物，例如鋰、丙戊酸鈉和地西泮可抑制GABA的周轉率。這是由于這些化合物對GABA傳導的活化作用引起的反饋抑制所致。
同樣，GABA在慢性疼痛中的作用也是毋庸置疑的，且是多篇綜述(例如Stamford.“疼痛的下行控制”，Br.J.Anaesth.1995；75217-21)的論題。已知對慢性疼痛有效的藥物如丙戊酸鈉可抑制GABA的周轉率。這是由于這些化合物對GABA傳導的活化作用引起的反饋抑制所致。
以下實驗證明了式I化合物對GABA周轉的活性GABA周轉的測定是基于在γ-氨基丁酸轉氨酶(GABA-T)最大抑制后所觀察到的GABA水平的線性增加。用該方法獲得的GABA合成速率的數(shù)值與所使用的抑制劑無關，且處于GABA旁路中所涉及的酶的催化容量之內(nèi)。
在這些條件下，式I化合物在30至約300mg/kg的口服劑量下劑量依賴性地抑制GABA的周轉率。
式I化合物在治療情感和注意障礙中的活性在例如適用于檢測具有潛在解除行為抑制和/或社會取向作用的藥物的試驗中也得到了證明，所述藥物被認為與抑郁癥和相關精神病癥的主要特征即社交退縮的康復相關。例如，使用Triangle，1982，2195-105和J.Clin.Psychiatry，1994，559(增刊B)4-7中所述的基本方法可評價藥物對闖入小鼠社交退縮的作用。
在1至約100mg/kg的口服劑量范圍內(nèi)，式I化合物在所述實驗條件下可增加被治療小鼠的社交探察。
由于其對GABA傳導的抗焦慮-/抗抑郁樣刺激作用和社會取向活性，式I化合物可用于治療情感障礙，包括抑郁癥和雙相性精神障礙例如躁狂抑郁性精神病，極端精神狀態(tài)例如躁狂癥、精神分裂癥，以及需要穩(wěn)定行為的過度情緒擺動。另外，該化合物適用于ADHD(注意缺陷多動癥)和其它注意障礙，例如孤獨癥，(且)適用于焦慮狀態(tài)、廣泛性焦慮癥和廣場恐怖癥，以及那些以社交退縮為特征的行為狀態(tài)例如負性癥狀(negativesymptom)。
式I化合物在治療神經(jīng)性疼痛中的直接活性例如在以下豚鼠神經(jīng)性疼痛模型中得到證明用恩氟烷(對于豚鼠而言，處于N2O:O2中)麻醉Dunkin Hartley豚鼠，暴露左側坐骨神經(jīng)并用線部分結扎。該操作造成機械性痛覺過敏，其于2-3天內(nèi)形成并保持至少4周。使用疼痛測定儀(analgesymeter)測量對壓力刺激的縮足閾值。在施用藥物或賦形劑之前和之后達6小時記錄同側(結扎的)和對側(未結扎的)足的機械閾值。計算每個時間點的痛覺過敏逆轉值。使用了6組動物。使用ANOVA、然后用Tukey’s HSD檢驗對縮足閾值讀數(shù)進行統(tǒng)計學分析。
在該模型中，式I化合物在10至約100mg/kg的口服劑量下和3至約100mg/kg的皮下注射劑量下顯著且劑量依賴性地逆轉了神經(jīng)性機械痛覺過敏。
式I化合物在治療神經(jīng)性疼痛和相關疾病中的活性可在臨床試驗中證實，該臨床試驗評價化合物治療糖尿病性神經(jīng)病變患者的慢性疼痛的功效。
在所述研究中發(fā)現(xiàn)式I化合物相對安慰劑可以以統(tǒng)計學顯著方式降低維持期和隨訪期的疼痛嚴重性等級。
因此，式I化合物可用于治療神經(jīng)性疼痛和相關的痛覺過敏，包括三叉神經(jīng)痛和皰疹性神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)性疼痛、偏頭痛、灼痛和傳入神經(jīng)阻滯綜合征如臂叢撕脫，以及用于治療痙攣和相關疾病。
對于以上提及的適應癥，適合的劑量當然將根據(jù)例如所用的化合物、宿主、施用方式以及所治療病癥的性質(zhì)和嚴重性而改變。但是，通常顯示在動物中獲得滿意結果的日劑量為約0.05至約150、優(yōu)選約0.1至約100mg/kg動物體重。在較大的哺乳動物例如人中，適用的日劑量是約0.5至約5000、優(yōu)選約1至約500mg本發(fā)明的活性劑，所述劑量例如以每天不超過4次的分劑量或以緩釋形式、例如每天一次方便地施用。
本發(fā)明的活性劑可通過任何常規(guī)途徑施用，特別是經(jīng)腸、優(yōu)選口服施用，例如以片劑或膠囊劑形式施用，或經(jīng)胃腸外施用，例如以注射溶液或混懸劑形式施用。
本發(fā)明的活性劑可單獨或與其它藥物活性劑組合施用于體內(nèi)，例如對治療其中人VR1活化發(fā)揮作用或被牽涉其中的疾病和病癥有效的活性劑，包括環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑如特異性COX-2抑制劑(例如塞來昔布、COX189和洛芬昔布)或常見的非甾類抗炎藥(NSAID)(例如乙酰水楊酸、丙酸衍生物)、三環(huán)類抗抑郁藥(例如氯丙咪嗪(Anafranil)、阿莫沙平(Asendin)、去甲替林(Aventyl)、阿米替林(Elavil，Endep)、Norfranil、鹽酸去甲丙咪嗪(Norpramin)、鹽酸去甲替林(Pamelor)、多塞平(Sinequan)、曲米帕明(Surmontil)、Tipramine、丙咪嗪(Tofranil)、普羅替林(Vivactil)、雙羥萘酸丙咪嗪(Tofranil-PM))、抗驚厥藥(例如加巴噴丁)、GABAB激動劑(例如L-巴氯芬)、阿片類、香草酸(Vanniloid)受體拮抗劑和大麻堿(Cannabinoid，CB)受體激動劑，例如CB1受體激動劑。
本發(fā)明的用于分別施用組合伙伴的藥物組合物和用于施用固定組合的藥物組合物，即包含至少兩種組合伙伴的單一蓋倫組合物可按照本身已知的方法制備，從而適于經(jīng)腸如口服或直腸和胃腸外施用于哺乳動物、包括人，其包含治療有效量的至少一種單獨或與一種或多種可藥用載體混合的藥理學活性組合伙伴，尤其適于經(jīng)腸或經(jīng)胃腸外施用。
本發(fā)明還提供了式I化合物在制備用于治療情感和注意障礙、神經(jīng)性疼痛以及與神經(jīng)性疼痛相關的疾病的藥物組合物中的用途。
此外，本發(fā)明提供了在需要該治療的對象中治療情感和注意障礙、神經(jīng)性疼痛以及與神經(jīng)性疼痛相關的疾病的方法，其包括向所述對象施用治療有效量的式I化合物。
權利要求
1.式I的單羥基卡馬西平的用途， 用于治療情感和注意障礙、神經(jīng)性疼痛和與神經(jīng)性疼痛相關的疾病。
2.包含權利要求1的式I化合物以及至少一種藥用載體或稀釋劑的藥物組合物，用于治療情感和注意障礙、神經(jīng)性疼痛和與神經(jīng)性疼痛相關的疾病。
3.權利要求1的式I化合物的用途，用于制備治療情感和注意障礙、神經(jīng)性疼痛以及與神經(jīng)性疼痛相關的疾病的藥物組合物。
4.在需要該治療的對象中治療情感和注意障礙、神經(jīng)性疼痛以及與神經(jīng)性疼痛相關的疾病的方法，其包括向所述對象施用治療有效量的權利要求1的式I化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的卡馬西平衍生物用于治療情感和注意障礙、神經(jīng)性疼痛以及與神經(jīng)性疼痛相關的疾病的用途。
文檔編號A61P25/20GK1585753SQ02822444
公開日2005年2月23日 申請日期2002年11月11日 優(yōu)先權日2001年11月12日
發(fā)明者M·施穆茨 申請人:諾瓦提斯公司