專利名稱：一種莫西沙星片劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制藥技術領域，具體涉及一種具有足夠硬度和出色的釋放性質(zhì)的莫西沙星片劑以及該片劑的制備方法。莫西沙星(Moxifloxacin, Cas Ns : 151096-09-2 )是由德國拜耳醫(yī)藥公司開發(fā)的第四代8-甲氧基氟喹諾酮類廣譜抗菌藥，對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、支原體、衣原體及脊髓炎病毒等均具有良好的抗菌活性，臨床上用于治療呼吸系統(tǒng)感染、生殖系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染等。莫西沙星具有優(yōu)良的藥動學特性，口服吸收迅速，絕對生物利用度約91%， 血漿蛋白結(jié)合率低，組織穿透力強，不通過細胞色素P450系統(tǒng)代謝，原藥經(jīng)肝、腎雙相排泄，不易發(fā)生藥物相互作用。莫西沙星于1999年首次在德國首次上市，同年12月在美國以 Avelox 商品名上市，2002年在中國以拜復樂 上市。
劑的用途，在CN1368891A、CN1325306A等專利文獻披露了莫西沙星的藥用劑型，其中在 CN1325306A中披露了莫西沙星的口服制劑，由莫西沙星或其鹽、水粘劑、崩解劑和潤滑劑和2. 5 25%的乳糖等組成。但是，本領域普通技術人員都知道乳糖的使用具有一定的弊端，突出的表現(xiàn)在其耐受性差，尤其常見于腸道乳糖酶缺乏的人群。這種情況導致乳糖不能被消化，可出現(xiàn)腹腔痙攣、腹瀉、腹脹和腸胃氣脹等臨床癥狀；并且，該發(fā)明的技術中的雖然在一定程度上提高了片劑的硬度，但是我們發(fā)現(xiàn)其主藥的溶出并不理想。傅學琦等在CN1672680A中披露采用HMPC、甲基纖維素等可成膜材料制顆?；虬轮屏：髩浩?， 解決藥物在壓片過程中與金屬沖頭、沖模摩擦產(chǎn)生的片劑邊緣變色的問題。陳再新等在 CN101890169A中披露一種口服的莫西沙星制劑，含有莫西沙星或其鹽、無水粘合劑和崩解劑、潤滑劑以及2. 9%-15. 5%的可溶性淀粉和I. 4-6. 5%的預膠化淀粉，提高了鹽酸莫西沙星的溶出度。但是按照該專利披露的技術方案制得的片劑的硬度并不理想，并且選用了目前尚未有藥用輔料標準的可溶性淀粉，對產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化是有一定風險。由于鹽酸莫西沙星因給藥劑量因素往往需要做成異形片，這樣就增大了藥片間的壓力和摩擦力，因此對片劑的硬度有著較高的要求，但是現(xiàn)有技術中的莫西沙星的片劑往往沒有足夠的高硬度和出色的藥物的溶出度。因此，開發(fā)出具有足夠硬度、出色的釋放性質(zhì)
背景技術：
德國拜耳醫(yī)藥在CN1074218A中披露了莫西沙星的化學結(jié)構和用作抗菌莫西沙星片劑是十分必要的。

發(fā)明內(nèi)容
經(jīng)過大量研究，我們意外地發(fā)現(xiàn)在處方中加入一定量混合增硬劑能夠使其具有足夠硬度和出色釋放性質(zhì)。本發(fā)明提供一種莫西沙星片劑，包含莫西沙星或其鹽、無水粘合劑、崩解劑和潤滑劑，其特征在于，還包含一種混合增硬劑，所述的增硬劑為占片劑處方重量10 25 %的預膠化淀粉和2 8 %的部分內(nèi)加和部分外加的聚維酮，其中內(nèi)加與外加聚維酮的重量比為 3 :7 7 :3。優(yōu)選地，其中所述混合增硬劑中預膠化淀粉占片劑處方重量為15 20%，聚維酮占片劑處方重量為3 5%，其中內(nèi)加與外加聚維酮的比例優(yōu)選4:6 6:4。進一步優(yōu)選地，所述的無水粘合劑為淀粉、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或微晶纖維素，所述的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮或羧甲基淀粉鈉，所述的潤滑劑為二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸富馬酸鈉。進一步地優(yōu)選地，所述的無水粘合劑為微晶纖維素，所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。更進一步地優(yōu)選地，所述增硬劑中的聚維酮為K30型號。聚維酮K30 (Povidone K30, Cas no. :9003-39-8)是I-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，其平均分子量為3. 8X 104，分子式(C6H9NO)n，具體可參見《中國藥典(2010)》第二版第1250頁。本發(fā)明還提供所述莫西沙星片劑的方法，其特征在于，該方法包括如下步驟
1)將莫西沙星或其鹽、預膠化淀粉和內(nèi)加的聚維酮共粉碎，然后與無水粘合劑一起干
混；
2)將上一步制得的混合物用外加的聚維酮配制成的水溶液制軟材，20目篩制粒；
3)將制得的細粒在50 70°C下干燥，18目篩整粒；
4)向顆粒中加入潤滑劑，混合均勻，中間體檢測合格后壓片，即得。較優(yōu)地，上述的制備方法中，崩解劑可以在第(I)步中與所述的原輔料一起干混， 也可以在第(4)步中與潤滑劑一起加入，混合均勻。較優(yōu)地，上述的制備莫西沙星片劑的方法，第(I)中共粉碎后的混合物的粒徑不超過 125Mm。較優(yōu)地，上述的制備莫西沙星片劑的方法，其特征在于，第(3)中細粒的干燥溫度為 60。。。眾所周知，莫西沙星流動性差，粉末較輕，不適合直接壓片，只能通過濕法工藝制備片劑，我們研究后發(fā)現(xiàn)當我們同時選擇使用預膠化淀粉和聚維酮制備莫西沙星片劑時， 發(fā)生了出人意料的效果。預膠化淀粉不僅有填充劑的作用，濕法制粒中使用的比例合適兼有粘合劑的作用；而聚維酮是一種水溶性的具有高效粘合性的聚合物，主要成分為N-乙烯吡咯烷酮，常規(guī)的是溶在水或醇或醇水中作為濕法制粒的粘合劑使用。本發(fā)明研究過程中， 發(fā)現(xiàn)只是通過常規(guī)的使用方式無法達到提高可壓性的效果，偶然地，在使用聚維酮這種輔料的時候一部分和預膠化淀粉、莫西沙星一起制粒，一部分配制成溶液作為粘合劑外加制軟材，結(jié)果發(fā)現(xiàn)能夠有效誘發(fā)莫西沙星的粘合性，使得主藥的密度得到提高，同時還提高了主藥的親水性。因此，采用了上述的技術方案后，使得莫西沙星片劑的具有足夠的硬度和出色的釋放性質(zhì)，并且不需要采用其耐受性較差的乳糖，另外，所使用的輔料價格低廉、安全可靠， 便于產(chǎn)業(yè)化和臨床使用。


圖I莫西沙星片劑斷裂載荷對比圖。圖2莫西沙星片劑溶出曲線對比圖。
具體實施例方式下面結(jié)合具體的實施例對本發(fā)明的技術方案做進一步的說明。應當說明的是，下述實施例中所要的原輔料均可在市場上購得，比如預膠化淀粉、聚維酮、微晶纖維素等等可購自安徽山河藥用輔料有限公司，其標準參見《中國藥典 (2010)》相關部分。使用中所使用的主要儀器，YD-Z片劑硬度儀(天津市鑫洲科技有限公司)、Tu-1810紫外可見分光光度計(北京普析通用儀器有限公司)
實施例I莫西沙星片劑處方I :
權利要求
1.一種莫西沙星片劑，包含莫西沙星或其鹽、無水粘合劑、崩解劑和潤滑劑，其特征在于，還包含一種混合增硬劑，所述的增硬劑為占片劑處方重量10 25 %的預膠化淀粉和 2 8 %的部分內(nèi)加和部分外加的聚維酮，其中內(nèi)加與外加聚維酮的重量比為3 :7 7 :3。
2.根據(jù)權利要求I所述的莫西沙星片劑，其中所述混合增硬劑中預膠化淀粉占片劑處方重量為15 20%，聚維酮占片劑處方重量為3 5%，其中內(nèi)加與外加聚維酮的比例優(yōu)選 4:6 6:4。
3.根據(jù)權利要求I或2所述的莫西沙星片劑，其特征在于，所述的無水粘合劑為淀粉、 阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或微晶纖維素，所述的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮或羧甲基淀粉鈉，所述的潤滑劑為二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸富馬酸鈉。
4.根據(jù)權利要求3所述的莫西沙星片劑，其特征在于，所述的無水粘合劑為微晶纖維素，所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
5.根據(jù)權利要求4所述的莫西沙星片劑，其中所述增硬劑中的聚維酮為K30型號。
6.一種制備權利要求I 5中任一項所述莫西沙星片劑的方法，其特征在于，該方法包括如下步驟1)將莫西沙星或其鹽、預膠化淀粉和內(nèi)加的聚維酮共粉碎，然后與無水粘合劑一起干混；2)將上一步制得的混合物用外加的聚維酮配制成的水溶液制軟材，20目篩制粒；3)將制得的細粒在50 70°C下干燥，18目篩整粒；4)向顆粒中加入潤滑劑，混合均勻，中間體檢測合格后壓片，即得。
7.根據(jù)權利要求6所述的制備莫西沙星片劑的方法，其特征在于，所述的制備方法中， 崩解劑可以在第(I)步中與所述的原輔料一起干混，也可以在第(4)步中與潤滑劑一起加入并混合均勻。
8.根據(jù)權利要求6所述的制備莫西沙星片劑的方法，其特征在于，第(I)中共粉碎后的混合物的粒徑不超過125Mm。
9.根據(jù)權利要求6所述的制備莫西沙星片劑的方法，其特征在于，第(3)中細粒的干燥溫度為60°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種莫西沙星的片劑，該片劑主要由莫西沙星或其鹽、無水粘合劑、崩解劑和潤滑劑和一種混合增硬劑組成；這種莫西沙星片劑具有足夠多的硬度、出色的釋放性質(zhì)，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)和臨床使用。本發(fā)明還涉及這種片劑的制備方法。
文檔編號A61K9/20GK102600093SQ20121010592
公開日2012年7月25日 申請日期2012年4月11日 優(yōu)先權日2012年4月11日
發(fā)明者劉杉, 包玉勝, 晁陽, 趙震, 錢劍鋒 申請人:南京優(yōu)科生物醫(yī)藥有限公司, 南京優(yōu)科生物醫(yī)藥研究有限公司, 南京新港醫(yī)藥有限公司