專利名稱：藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥理活性的新化合物，其制備方法及其作為藥物的用途。
European Journal of Pharmacology 146(1988)，187-188和Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.(1989)340∶403-410描述了一種非經(jīng)典的5-羥色胺受體，現(xiàn)稱為5-HT4受體，以及ICS 205-930作為這種受體的拮抗劑，它也是5-HT3受體拮抗劑。
WO 91/16045(Smithkline and French Laboratories Limited)描述了心臟5-HT4受體拮抗劑在治療心房心律不齊和中風(fēng)中的用途。
EP-A-501322(Glaxo Group Limited)描述了具有5-HT4拮抗活性的吲哚衍生物。
WO 93/02677，WO 93/03725，WO 93/05038，WO 93/05040和PCT/GB 93/00506(Smithkline Beecham plc)描述了具有5-HT4受體拮抗活性的化合物。
EP-A-504679(G.D.Searle ＆ Co.)描述了具有獨(dú)特咪唑并吡啶核的5-HT3受體拮抗劑。
本發(fā)明公開了一類新的結(jié)構(gòu)不同的化合物，這些化合物為具有氮雜環(huán)、稠合的氮雜雙環(huán)或氨基烷基部分的咪唑并吡啶基衍生物。這些化合物具有5-HT4受體拮抗活性。
本文所用的“治療”適當(dāng)時(shí)也包括預(yù)防。
因此，本發(fā)明提供了具有5-HT4受體拮抗活性的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽
其中R1為氫或C1-6烷基;
R2為氫或鹵素;
Y為0或NH;
Z為子式(ⅰ)，(ⅱ)，(ⅲ)，(ⅳ)或(ⅴ)之一
或其中式(ⅰ)或(ⅱ)中的哌啶環(huán)被吡咯烷基替代和/或在式(ⅰ)或(ⅱ)中的N-取代基被R3替代，其中R3為氫或C1-12烷，芳烷基，或R3為(CH2)r-R10，其中r為2或3，R10選自氰基、羥基、C1-6烷氧基、苯氧基、C(O)C1-6烷基、CO C6H5、-CONR11R12、NR11COR12、SO2NR11R12或NR11SO2R12，其中R11和R12為氫或C1-6烷基;
或式(Ⅰ)化合物中的CO-Y鍵連體被雜環(huán)生物等排物替代。
烷基或所含烷基的實(shí)例適當(dāng)時(shí)包括C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，C10，C11或C12支鏈、直鏈或環(huán)烷基。C1-4烷基包括甲基，乙基，正和異丙基，正、異、仲和叔丁基。環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
芳基包括苯基和萘基，它們可任意被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代。
鹵素包括氟、氯、溴和碘。
對(duì)于式(Ⅰ)中含有Y的酰胺或酯鍵連體來說，合適的生物等排物為下式
其中虛線環(huán)表示在5元環(huán)中任意位置的一個(gè)或兩個(gè)雙鍵;H，J和I獨(dú)立地表示氧、硫、氮或碳，其條件是H、J和I至少之一不是碳;U表示氮或碳。
(d)的合適實(shí)例如EP-A-328200(Merck Sharp ＆ Dohme Ltd.)中對(duì)X.Y和Z所述，例如噁二唑部分。
R1優(yōu)選為氫，R2優(yōu)選為氫，Y優(yōu)選為0或NH。
在式(ⅰ)或(ⅱ)中的N-取代基可被任意取代的芐基所替代，或被EP-A-501322或(Ⅰ)中定義的和有關(guān)具體實(shí)施例的(CH2)n R4所替代。
式(Ⅰ)化合物的藥物上可接受的鹽包括與常規(guī)的酸的酸加成鹽，常規(guī)酸如鹽酸、氫溴酸、硼酸、磷酸、硫酸，和藥物上可接受的有機(jī)酸如乙酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、苯甲酸、抗壞血酸、甲磺酸、α-氧代戊二酸、α-甘油磷酸和葡糖-1-磷酸。
藥物上可接受的鹽的實(shí)例包括式(Ⅰ)化合物的季銨鹽衍生物，例如用化合物Rx-T季銨化的化合物，其中Rx為C1-6烷基，苯基-C1-6烷基或C5-7環(huán)烷基，T為相應(yīng)于酸的陰離子的基團(tuán)。Rx的合適例子包括甲基、乙基和正和異丙基;芐基和苯乙基。T的合適例子包括鹵化物如氯、溴和碘化物。
藥物上可接受的鹽的例子還包括內(nèi)鹽如N-氧化物。
式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽(包括季銨鹽衍生物和N-氧化物)還可形成藥物上可接受的溶劑化物如水合物，它們包括在本文所述的式(Ⅰ)化合物或其鹽中。
Z的氮雜雙環(huán)含義可存在α和β形式。
式(Ⅰ)化合物可通過該部分和Z的常規(guī)偶合來制備。合適的方法被描述于GB 2125398A(Sandoz Limited)，GB 1593146A和EP-A-36269(Beecham Group p.l.c.)中。當(dāng)CO-Y被雜環(huán)生物等排物替代時(shí)，合適的方法被描述于EP-A-328200(Merck Sharp ＆ Dohme Limited)中。EP-A-501322(Glaxo Group limited)也可引為參考文獻(xiàn)。
咪唑并吡啶中間體可按EP-A-504679所述制備。
氮雜(雙)環(huán)側(cè)鏈中間體為已知化合物或可按上述專利公開說明書(Smith Kline Beecham P.l.c.)所述方法制備。
本發(fā)明化合物為5-HT4受體拮抗劑，因此被認(rèn)為通?？捎糜谥委熁蝾A(yù)防胃腸疾病，心血管疾病和CNS疾病。
這些化合物在治療過敏性腸綜合征(IBS)，特別是IBS的腹瀉具有潛在的意義，即這些化合物阻斷5-HT通過激活腸神經(jīng)元刺激腸蠕動(dòng)的能力。在IBS的動(dòng)物模型中，它可方便地通過排糞速度的減少來測(cè)定。這些化合物在治療常與IBS有關(guān)的尿失禁中也具有潛在的意義，這些化合物也可有效地用于其他胃腸疾病，例如與上腸蠕動(dòng)有關(guān)的疾病，因此可作為止吐藥。特別地，它們可有效地用于治療，胃食管回流疾病和消化不良引起的惡心和胃癥狀。止吐活性可用細(xì)胞毒性試劑/放射誘發(fā)嘔吐的已知?jiǎng)游锬Ｐ蛠頊y(cè)定。
防止心房纖維性顫動(dòng)和與5-HT有關(guān)的其它心房心律不齊的特定心臟5-HT4受體拮抗劑還被期望能減少中風(fēng)的發(fā)生(對(duì)于合適的動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，可參見A.J.Kaumann 1990，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.342，619-622)抗焦慮活性可能通過海馬產(chǎn)生作用(Dumuis等人1988，Mol Pharmacol.，34，880-887)。該活性可用常規(guī)的動(dòng)物模型，群居相互作用試驗(yàn)和X迷津試驗(yàn)來測(cè)定。
偏頭痛患者在頭痛出現(xiàn)之前常處于焦慮和情緒緊張的狀態(tài)(Sachs，1985，Migraine，Pan Books，London)。在偏頭痛發(fā)作的48小時(shí)內(nèi)，也可觀察到腦脊髓液體中的環(huán)AMP濃度大大增加(Welch等人，1976，Headache 16，160-167。據(jù)信偏頭痛包括先兆階段和有關(guān)的增大環(huán)AMP濃度與5-HT4受體的刺激有關(guān)。因此服用5-HT4拮抗劑可有益于解除偏頭痛發(fā)作。
其他重要的CNS疾病包括精神分裂癥，帕金森癥和亨延頓舞蹈病。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，它包括式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽和藥物上可接受的載體。
這些組合物可通過混合來制備，并且通常采用腸給藥，例如口服、鼻服、直腸給藥或腸胃外給藥，為此可采用片劑，膠囊，口服液制劑，粉劑，粒劑，錠劑，再組合粉劑，鼻噴霧劑，栓劑，可注射的和可灌輸?shù)娜芤夯驊腋∫?。?yōu)選口服組合物，因?yàn)樗鼈兏阌谄毡槭褂谩?br> 口服的片劑和膠囊通常以單位劑量存在，并含有常用的賦形劑如粉合劑，填充劑，稀釋劑，成片劑，潤(rùn)滑劑，崩解劑，著色劑，調(diào)味劑和潤(rùn)濕劑。片劑可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行包衣，例如用腸包衣。
可用的合適填充劑包括纖維素，甘露醇，乳糖和其他類似試劑。合適的崩解劑包括淀粉，聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如淀粉羥乙酸鈉。合適的潤(rùn)滑劑例如包括硬脂酸鎂。
合適的藥物上可接受的潤(rùn)濕劑包括十二烷基硫酸鈉?？诜褐苿┛刹捎萌绾蛴蜖顟腋∫?，溶液，乳液，糖漿劑或酏劑的形式，或者可以作為在使用前與水或其他適宜的載體重新組合的干產(chǎn)品提供。這些液體制劑可含有常用添加劑如懸浮劑，例如山梨糖醇，糖漿，甲基纖維素，明膠，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂，脫水山梨糖醇-油酸醋或阿拉伯膠;非水載體(包括食用油)，例如杏仁油，精制的椰子油，油酯如甘油酯、丙二醇或乙醇;防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，如果需要可以含有調(diào)味劑或著色劑。
口服液制劑通常采用水或油懸浮液，溶液，乳液，糖漿劑或酏劑的形式，或者可以作為在使用前與水或其他適宜的載體重新組合的干產(chǎn)品提供。這些液體制劑可含有常用添加劑如懸浮劑，乳化劑，非水載體(可包括食用油)，防腐劑，調(diào)味劑或著色劑。
口服組合物可按常規(guī)的混合、填充或成片方法制備。重復(fù)混合操作可以使活性試劑分散于使用大量填充劑的整個(gè)組合物中。當(dāng)然，這些操作在本領(lǐng)域中是常用的。
對(duì)于腸胃外給藥，液體單位劑量形式是用本發(fā)明化合物和無菌載體制備的。根據(jù)所用的載體和濃度，化合物可以懸浮或溶于載體中。在制備腸胃外用的溶液中通常可將化合物溶于載體中，并在注入適宜的小瓶或安瓿及密封之前過濾滅菌。有利地，可以將輔助劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶于載體中。為增強(qiáng)穩(wěn)定性，組合物在注入小瓶后可被冷凍并在真空下除去水。
可以按基本相同的方式制備腸胃外給藥的懸浮液。只是將化合物懸浮于而不是溶于載體中，并且化合物在懸浮于無菌載體之前可以通過暴露于環(huán)氧乙烷中來滅菌。有利的是，在組合物中包括表面活性劑或潤(rùn)濕劑以促進(jìn)化合物的均勻分布。
本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物如人的過敏性腸綜合癥，消化不良，心房心律不齊和中風(fēng)，焦慮和/或偏頭痛的方法，該方法包括施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽。
上述的治療疾病的有效量取決于本發(fā)明化合物的相對(duì)功效，所治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及哺乳動(dòng)物的體重。然而，對(duì)于70kg的成年人來說，單位劑量通常含有0.05至1000mg例如0.5至500mg的本發(fā)明化合物。單位劑量可一天服用1次或多次，例如2，3或4次/天，通常一天1至3次，即大約0.0001至50mg/kg/天，通常0.0002至25mg/kg/天。
在上述劑量范圍內(nèi)表明沒有不利的毒理作用。
本發(fā)明也提供了式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽用作活性治療物質(zhì)，特別是用于治療過敏性腸綜合癥，胃食管回流疾病，消化不良，心房心律不齊和中風(fēng)，焦慮和/或偏頭痛。
下列實(shí)施例說明式(Ⅰ)化合物的制備，下列說明涉及中間體的制備。
當(dāng)然，所制備的Y為0的任何化合物可以作為相應(yīng)的Y為NH的化合物來提供，或者反之亦然。
說明例a).2-氨基-5-氯煙酸向2-氨基煙酸(g)的乙酸(50ml)溶液中加入氯氣(2.81g)的乙酸(44ml)溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4天。減壓下濃縮溶劑，濾出固體，干燥得到標(biāo)題化合物(4.7g)。
1H NMR(250 MHZ)d6-DMSOδ8.48(d，1H)，8.29(d，1H)b).6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-羧酸將2-氨基-5-氯煙酸(2g)和氯乙酐(1.83ml)懸浮于乙醇(50ml)中，所得的漿狀液加熱回流過夜。將混合物冷卻至室溫，減壓下濃縮溶劑。將殘余物懸浮于丙酮中，過濾并干燥，得到6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-羧酸(D1)(1.72g)，為灰白色固體。
1H NMR(250 MHZ)d6DMSOδ9.58(d，1H)，8.45-8.52(m，2H)，8.19(d，1H).
實(shí)施例1[R1＝H，R2＝Cl，Y＝NH，Z＝(ⅰ)](1-丁基-4-哌啶甲基)6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶基-8-甲酰胺(E1)將6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-羧酸(D1)(250mg)的乙腈(10ml)懸浮液用1，1′-羰基雙咪唑(330mg)處理，所得的混合物緩慢加熱2小時(shí)，將溶液冷卻至室溫，真空濃縮溶劑。向溶于N，N′-二甲基甲酰胺(10ml)中的殘余物中加入1-丁基-4-氨基甲基哌啶(230mg)的N，N′-二甲基甲酰胺(10ml)溶液。所得混合物在室溫下攪拌，濾出固體，得到標(biāo)題化合物(260mg)。
1H NMR(250MHz)CD3ODδ8.67(d，1H)，7.77-7.84(m，2H)，7.52(d，1H)，3.31-3.48(m，4H)，2.74-2.97(m，4H)，1.83-1.99(m，3H)，1.40-1.64(m，4H)，1.15-1.44(m，2H)，0.83(t，3H)實(shí)施例2[R1＝H，R2＝Cl，Y＝NH，Z＝(ⅲ)]2-eq-喹嗪烷-2-基甲基6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶基-8-甲酰胺(E2)按照實(shí)施例1所述方法，用eq-2-氨基甲基喹嗪烷(200mg)得到標(biāo)題化合物，為白色固體(260mg)。
1H NMR 250MHz(CD3OD)δ8.83(d，1H)，7.95-8.01(m，2H)，7.71(d，1H)，3.37-3.55(m，4H)，2.89-3.16(m，3H)，1.33-2.19(m，11H)。
實(shí)施例3 [R1＝H，R2＝Cl，Y＝0，Z＝(ⅰ)](1-丁基-4-哌啶甲基)6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶基-8-羧酸酯(E3)將6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶基-8-羧酸(D1)(250mg)的乙腈(10ml)懸浮液用1，1′-羰基雙咪唑(330mg)處理，所得的混合物緩慢加熱2小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，減壓下濃縮。將殘余物懸浮于N，N′-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入1-丁基-4-羥基甲基哌啶(230mg)的N，N′-二甲基甲酰胺(10ml)溶液。將溶液在室溫下攪拌過夜，真空濃縮溶劑，將殘余物在氯仿和K2CO3水溶液間分配。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠層析得到標(biāo)題化合物(130mg)。
1H NMR 250MHz(CDCl3)δ8.36(d，1H)，7.87(d，1H)，7.78(d，1H)，7.63(d，1H)，4.39(d，2H)，3.01(bd，2H)，2.34(dt，2H)，1.96(t，3H)，1.82(bd，2H)，1.41-1.59(m，4H)，1.27-1.39(m，2H)，0.91(t，3H)。
5-HT4受體拮抗活性1).豚鼠結(jié)腸使用體重250-400g的雄性豚鼠。從末稍結(jié)腸區(qū)得到大約3cm長(zhǎng)的縱向肌肉腸肌層叢制品。在0.5g加載下，將它們懸浮于含有用5%CO2/O2鼓泡的Krebs溶液的分離組織槽中，并在37℃下保存。在所有的試驗(yàn)中，Krebs溶液也含有methiothepin 10-7M和granisetron 10-6M以阻斷5-HT1，5-HT2和5-HT3受體的作用。
用5-HT繪出試樣濃度反應(yīng)曲線后，用30秒接觸時(shí)間和15分鐘施藥周期，選擇5-HT濃度以便使肌肉收縮為大約40-70%最大值(約10-9M)。用此濃度的5-HT，然后用大約等效濃度的煙堿受體興奮劑，二甲基苯基哌嗪鎓(DMPP)每15分鐘輪流施藥于該組織。在得到對(duì)5-HT和DMPP一致的反應(yīng)后，將增大濃度的假定5-HT4受體拮抗劑加到浸泡的溶液中。這些化合物的作用通過由5-HT或由DMPP引起的收縮的百分比減少來測(cè)定。由這些數(shù)據(jù)，可測(cè)定pIC50值，即收縮減少50%時(shí)拮抗劑的log濃度。減少對(duì)5-HT反應(yīng)但不減少對(duì)DMPP反應(yīng)的化合物被認(rèn)為可作為5-HT4受體拮抗劑。
實(shí)施例1和3的化合物具有的pIC50值大于8，優(yōu)選E1。
2).鼠食管根據(jù)Baxter等人Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，343，439-446(1991)所述，制備鼠食管膜肌肉粘膜。分離出肌肉粘膜的內(nèi)平滑肌管，為了記錄等張力將其它裝于37℃的氧化(95% O2/5% CO2)泰洛溶液中。所用實(shí)驗(yàn)在巴古林預(yù)處理的制劑(100μM，15分鐘后接著沖洗)和可卡因(30μM)的存在下進(jìn)行。用卡巴可(3μM)預(yù)收縮食管組織后得到松弛對(duì)5-HT的反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.具有5-HT4受體拮抗活性的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽
其中R1為氫或C1-6烷基；R2為氫或鹵素；Y為O或NH；Z為子式(i)，(ii)，(iii)，(iv)或(v)之一
或其中式(i)或(ii)中的哌啶環(huán)被吡咯烷基替代和/或在式(i)或(ii)中的N-取代基被R3替代；其中R3為氫或C1-12烷基，芳烷基，或R3為(CH2)r-R10，其中r為2或3，R10選自氰基、羥基、C1-6烷氧基、苯氧基、C(O)C1-6烷基、COC6H5、-CONR11R12、NR11COR12、SO2NR11R12或NR11SO2R12，其中R11和R12為氫或C1-6烷基；或式(Ⅰ)化合物中的CO-Y鍵連體被雜環(huán)生物等排物替代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2為氫或氯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中Y為0或NH。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中在子式(ⅰ)或(ⅱ)中的N-取代基可被任意取代的芐基所替代，或被EP-A-501322式(Ⅰ)中定義的和有關(guān)具體實(shí)施例的(CH2)nR4所替代。
6.(1-丁基-4-哌啶基甲基)6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶基-8-甲酰胺。
7.2-eq-喹嗪烷-2-基甲基6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶基-8-甲酰胺。
8.(1-丁基-4-哌啶基甲基)6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶基-8-羧酸酯。
9.基本上如上面對(duì)于任一實(shí)施例所述的化合物。
10.制備權(quán)利要求1的酯或酰胺化合物(其中Y為0或NH)的方法，該方法包括將合適的酸衍生物與合適的醇或胺反應(yīng)。
11.一種藥物組合物，它包括權(quán)利要求1至9的任一權(quán)利要求的化合物和藥物上可接受的載體。
12.權(quán)利要求1的化合物用作活性治療物質(zhì)。
13.權(quán)利要求1的化合物在制備用作5-HT4受體拮抗劑的藥物中的用途。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，作為5-HT4受體拮抗劑用于治療或預(yù)防胃腸疾病，心血管疾病和CNS疾病。
全文摘要
具有5-HT
文檔編號(hào)A61P43/00GK1092775SQ9311485
公開日1994年9月28日 申請(qǐng)日期1993年10月12日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月13日
發(fā)明者F·D·金, L·M·加斯特 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司