專利名稱：用于口服施用ω多烯脂肪酸的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物領(lǐng)域，并特別涉及用于口服施用(D多烯脂肪酸 及一種或多種與其不相容的活性成分的新的藥物組合物。
背景技術(shù)：
(0多烯脂肪酸是長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸，其包括18到22之間的碳原子。 在這些①多烯脂肪酸中，o>3多烯酸(其中從末端曱基計(jì)算，第一個(gè)不飽和 鍵在第3個(gè)碳原子和第4個(gè)碳原子之間)和 -6多烯酸(其中第一個(gè)不飽和 鍵在第6個(gè)碳原子和第7個(gè)碳原子之間)是必需脂肪酸。
以魚油為豐富資源的、分布最廣泛的co-3多烯脂肪酸是二十碳五烯酸， 通常被稱為簡(jiǎn)稱EPA，及二十二碳六烯酸，被稱為簡(jiǎn)稱DHA。另一個(gè)重 要的(o-3多烯酸為a十八碳三烯酸，非海生而是植物起源的，被稱為簡(jiǎn)稱 ALA。
目前普遍認(rèn)為，w多烯脂肪酸與花生四烯酸竟?fàn)幗Y(jié)合酶環(huán)氧化酶和脂 氧合酶，導(dǎo)致血液甘油三酯水平降低。由于它們?cè)跍p少凝血烷A2合成上 的作用，它們擁有抗聚集和抗血栓功能，且也促進(jìn)血管舒張及增加流血時(shí) 間。
由于它們重要的生物學(xué)功能，(0多烯脂肪酸被指出可用于治療血管成 形術(shù)后的復(fù)發(fā)并用于減少絞痛發(fā)作，而且當(dāng)與改善的飲食方案聯(lián)用時(shí)或當(dāng) 對(duì)僅飲食和其它非藥理措施的響應(yīng)被證實(shí)不足時(shí)，用于治療高甘油三酸酯 血癥。
在絕大多數(shù)情況下，食物來(lái)源的0)多烯脂肪酸實(shí)際上不足以達(dá)到有效 治療作用，且這些酸需要以藥物組合物的形式被使用。使用CD多烯脂肪酸可使降膽固醇藥如他汀類藥物，如斯伐他汀更有效
地起作用；所述脂肪酸也可加強(qiáng)血液稀釋藥(blood-thi皿ing drug)如血小板 抗聚集劑如乙酰水楊酸的作用。
由于組分的不相容性會(huì)導(dǎo)致降解物質(zhì)形成，co多烯脂肪酸與一種或多 種與其不相容的活性成分如斯伐他汀或乙酰水楊酸在同一制劑中物理組
合的可能性迄今已^^人為是不可實(shí)現(xiàn)的。
就申請(qǐng)人的知識(shí)所及，在單一組合物中包括這些活性成分的產(chǎn)品尚未 被生產(chǎn)，但替代地，為了達(dá)到它們組合的益處，已尋求施用若干制劑，每 個(gè)制劑僅含有一個(gè)活性成分的幫助。替代地，能夠提供用于同時(shí)口服施用 (0多烯脂肪酸和與其不相容的活性成分的單一組合物，特別是與患者的順 應(yīng)性有關(guān)時(shí)，優(yōu)勢(shì)是明顯的。因此感覺到需要提供此類型組合物。
發(fā)明概述
申請(qǐng)人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)可實(shí)現(xiàn)一種新的藥物組合物，其在同 一劑量單位中含 有co多烯脂肪酸及一種或多種與其不相容的活性成分如他汀類藥物或血小
板抗聚集劑，因此允許同時(shí)施用它們。
這樣配制的新的藥物組合物高度穩(wěn)定，且允許在單一膠嚢中口服施用 各種劑量的活性成分。
本發(fā)明因此提供了一種藥物組合物，其用于口服施用(0多烯脂肪酸及
一種或多種與其不相容的活性成分，該藥物組合物包括
含有一種或多種混和的(D多烯脂肪酸的膠嚢，和
包括一種或多種與所述(O多烯脂肪酸不相容的所迷活性成分及一種或 多種適合的可能與至少一種惰性物質(zhì)混合的成膜劑的膜包衣。
本發(fā)明另一方面為用于制備上述藥物組合物的兩種方法。 將在以下說(shuō)明書中詳細(xì)闡述本發(fā)明特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。
發(fā)明詳述在本發(fā)明藥物組合物中存在的兩種活性成分---方面脂肪酸及另
一方面一種或多種與其不相容的活性成分一一在同一劑量單位中彼此保 持隔離。特別是，以較高劑量存在的活性成分，即脂肪酸，被裝入膠嚢， 例如裝入軟或硬明膠膠嚢中，同時(shí)可能與一種或多種其它活性成分混合的 第二活性成分，借助于下文描述的兩種制備方法中的一種，均勻分布在膠 嚢周圍。
根據(jù)本發(fā)明，本組合物在膠嚢中通常含有從100 mg到1500 mg脂肪 酸，優(yōu)選約1000 mg。所述脂肪酸優(yōu)選選自由 -3多烯脂肪酸、co-6多烯 脂肪酸及其混和物組成的組，更優(yōu)選co-3多烯脂肪酸混和物。
才艮據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選(D-3多烯脂肪酸混和物，其含有量為按重量計(jì) 占混和物總重量20%到98%之間的EPA和DHA,且優(yōu)選量為按重量計(jì)等 于至少60%。在所述混和物中，EPA與DHA的重量比，例如在0.05到2.5 之間，優(yōu)選在0.9到1.5之間。
雖然可根據(jù)本發(fā)明建立不同的劑量以因此從組合物穩(wěn)定性角度，得到 優(yōu)秀結(jié)果，但是第二活性成分一一或多個(gè)活性成分，如果多于一個(gè)的話一 一以可變化的量存在于本發(fā)明組合物中，所迷量取決于活性成分，例如對(duì) 于斯伐他汀，量在10mg到160mg之間，《^對(duì)于乙酰水楊酸，量在10 mg 到300 mg之間。
根據(jù)本發(fā)明，"與(0多烯脂肪酸不相容的活性成分"具體為血小板抗聚 集劑，優(yōu)選乙酰水楊酸及他汀類藥物，優(yōu)選斯伐他汀。特別優(yōu)選的本發(fā)明
組合物包括(O多烯脂肪酸和乙酰水楊酸或(O多烯脂肪酸和斯伐他汀，單獨(dú)
或與與所述脂肪酸不相容的例如，選自由丁基羥基茴香醚、檸檬酸、維生
素E、抗壞血酸及其混合物組成的組的其它活性成分混合。根據(jù)本發(fā)明， 斯伐他汀可以純凈原料的形式或以包括10%到90%斯伐他汀的微膠嚢化形 式用于本組合物。
通過(guò)一種或多種成膜劑及可能地一種或多種惰性物質(zhì)，利用適合的溶 劑，將第二活性成分一一或多個(gè)活性成分，如果多于一個(gè)的話一一應(yīng)用到 膠嚢上。 一種或多種不含所述活性成分但包括一種或多種適合的可能與至 少一種惰性物質(zhì)混合的成膜劑的其它膜包衣可應(yīng)用到含有第二活性成分
8的膜包衣上。
在根據(jù)本發(fā)明可能使用的成膜劑中，優(yōu)選選自羥丙基甲基纖維素、聚 乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、堿性聚甲基丙烯酸酯，如被稱
作商品名Eudragit E的產(chǎn)品及其混合物的成膜劑，同時(shí)可能的惰性物質(zhì) 選自，例如滑石和乳糖一水合物。
關(guān)于成膜劑在本組合物中的量，在他汀類藥物的情況下，成膜劑與他 汀類藥物的重量比優(yōu)選為0.5: 5，然而在乙酰水楊酸的情況下，成膜劑與 酸的重量比優(yōu)選為1: 0.5。
關(guān)于惰性物質(zhì)，如果存在的話，根據(jù)本發(fā)明使用的量同上文對(duì)成膜劑 的描述。
本藥物組合物可通過(guò)制備方法被制備，所述制備方法也為本發(fā)明一方 面且包括以下步驟
i) 制備含有一種或多種混和的co多烯脂肪酸的膠嚢；
ii) 制備溶液或懸浮液，其包括至少一種成膜劑和適合溶劑、與所述脂 肪酸不相容的笫二活性成分或活性成分的混合物，及可能地一種或多種惰 性物質(zhì)；
iii) 通過(guò)通常用于藥物制劑領(lǐng)域的技術(shù)和儀器，噴灑步驟ii)中制備的 溶液或懸浮液而將膜包衣應(yīng)用到步驟i)產(chǎn)生的膠嚢上。
可選擇地，本藥物組合物可通過(guò)第二種制備方法制備，所述制備方法 也為本發(fā)明一方面且包括以下步驟
i')制備含有一種或多種混和的(D多烯脂肪酸的膠嚢；
ii')制備溶液或懸浮液，其包括至少一種成膜劑和適合溶劑、與所述 脂肪酸不相容的第二活性成分或活性成分的混合物，及可能地一種或多種 惰性物質(zhì)；
iii')可能地，將粉末形式的所述第二活性成分或活性成分混合物與可 能存在的惰性物質(zhì)混合；
iv')借助于噴灑步驟ii')中制備的溶液或懸浮液并分布按步驟iii')制備的可能與惰性物質(zhì)混合的粉末形式的第二活性成分或活性成分混合物的
幾個(gè)交替階段，而將膜包衣應(yīng)用到步驟i')產(chǎn)生的膠囊上。
在本發(fā)明兩種制備方法中，如果第二活性成分是斯伐他汀，"適合的溶 劑"優(yōu)選指選自丙酮、異丙醇及其混合物的溶劑，然而如果第二活性成分是 乙酰水楊酸，"適合的溶劑"優(yōu)選指選自水、乙醇及其混合物的溶劑。
根據(jù)本發(fā)明，所述溶劑可能與pH4-8，選自例如丙酮緩沖液或磷酸鹽 緩沖液的緩沖液混合。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，在本方法的步驟ii)和ii')中，成膜劑首先 溶解在預(yù)選擇的溶劑中，隨后與溶液或懸浮液中的其它組分混合。所用成 膜劑的量為，例如按重量計(jì)占膠嚢總重量的1%到20%之間，優(yōu)選2%的量， 而惰性物質(zhì)，如果存在的話，可以例如按重量計(jì)占膠嚢總重量2%到30% 的量^皮添加，優(yōu)選以5%的量。
除了各種活性成分、包衣組分和上述溶劑外，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合 物也包括選自傳統(tǒng)上用在藥物組合物中以產(chǎn)生適于口服施用的組合物的 那些的賦形劑和/或藥學(xué)可接受的稀釋劑。
按上述制備的藥物組合物為立即釋放活性成分的組合物，但它們也可 4姿受進(jìn)一步處理以獲得耐胃液(gastroresistant)組合物或緩釋 (modified-release )組合物。
為了生產(chǎn)耐胃液組合物，例如，按上述制備的組合物通過(guò)已知技術(shù)， 接受對(duì)pH變化敏感的試劑，如被稱作商品名Eudragit L、 Eudragit⑧S和 Eudragit FS的曱基丙烯酸衍生物、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯 (hydroxypropyl methyl cellulose succinate)、幾甲基纖維素鄰苯二曱酸酯 (hydroxymethyl cellulose phthalate )、醋酸鄰苯二甲酸纖維素及類似物或 其混合物的進(jìn)一步包衣的應(yīng)用。上文提到的物質(zhì)被按成膜劑生產(chǎn)商所推薦 的量的檸檬酸三乙酯或類似物增塑。
另一方面，為了生產(chǎn)緩釋組合物，按照上文描述制備的組合物通過(guò)已 知技術(shù)，接受對(duì)pH變化不敏感的試劑，如乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素、 被稱作商品名Eudragit⑧RS和Eudragit⑩RL的曱基丙烯酸衍生物、蟲膠及類似物的進(jìn)一步包衣的應(yīng)用。
通過(guò)闡述本發(fā)明的方式，給出以下非限制性實(shí)施例。 實(shí)施例1
制備1 Kg軟明膠膠嚢，其對(duì)應(yīng)約1,400個(gè)膠嚢，每個(gè)膠嚢含有500 mg 0>3多烯脂肪酸，其中最小EPA-DHA含量為30%。
所述膠嚢被^t置于配備有自動(dòng)噴霧、產(chǎn)品和空氣入口溫度控制系統(tǒng)的 盆(bowl)中，并噴灑具有下列組成的溶液
10% Eudragit E的丙酮溶液 250.0 g
丙酮 750.0 g
斯伐他汀 16.7 g
滑石 20.0 g
以以下操作參數(shù)設(shè)置儀器而進(jìn)行生產(chǎn) 盆速度(basinspeed) : 8rpm 空氣入口溫度 50°C 產(chǎn)品溫度 25-30°C 噴灑器壓力 1巴
使用USP裝置2(槳式設(shè)備)分析獲得的膠嚢，得到以下結(jié)果 降解產(chǎn)物 <1% 每膠嚢斯伐他汀含量 10 mg
斯伐他汀釋放 在30分鐘內(nèi)
實(shí)施例2
在與實(shí)施例1所描述相同的操作條件下，將具有以下組成的溶液噴灑 在含有約500 mg實(shí)施例1的脂肪酸混合物的1 Kg硬明膠膠嚢上
100/o聚乙烯醇(PVA)-聚乙二醇(PEG) 1,000.0 g 共聚物的50: 50醋酸鹽/異丙醇緩沖液斯伐他汀 16.7 g
異丙醇 300.0 g
使用上述在實(shí)施例1中的方法，分析獲得的膠嚢以確定降解產(chǎn)物量和 斯伐他汀含量，得到與實(shí)施例1中那些結(jié)果類似的結(jié)果。
實(shí)施例3
在與實(shí)施例1所描述相同的操作條件下，將具有以下組成的溶液噴灑 在含有約500 mg實(shí)施例1的脂肪酸混合物的1 Kg軟明膠膠嚢上
10% Eudragit E的丙酮溶液 500.0 g
丙酮 750.0 g
斯伐他汀 16.7 g
滑石 40.0 g
使用上述在實(shí)施例1中的方法，分析獲得的膠嚢以確定降解產(chǎn)物量和 斯伐他汀含量，得到與實(shí)施例1中那些結(jié)果類似的結(jié)果。
實(shí)施例4
在與先前在實(shí)施例1中所描述相同的操作條件下，將具有下述組成的 溶液噴灑在含有約500 mg實(shí)施例1的脂肪酸混合物的1 Kg軟明膠膠嚢上
10% PVA-PEG共聚物的50: 50醋酸1,000.0 g
鹽/異丙醇緩沖液
斯伐他汀 16.7 g
異丙醇 300.0 g
醋酸鹽緩沖液pH 4.0 300.0 g
使用上述在實(shí)施例1中的方法，分析獲得的膠嚢以確定降解產(chǎn)物量和 斯伐他汀含量，得到與實(shí)施例1中那些結(jié)果類似的結(jié)果。
實(shí)施例5
在與先前在實(shí)施例1中所描述相同的操作條件下，將具有下述組成的溶液噴灑在含有約500 mg實(shí)施例1的脂肪酸混合物的1 Kg軟明膠膠嚢上 10% Eudragit E的丙酮溶液 500.0 g
丙酮 750.0 g
斯伐他汀 33.4 g
滑石 40.0 g
使用先前在實(shí)施例1中給出的方法，分析獲得的膠嚢，得到以下結(jié)果 降解產(chǎn)物 <1% 每膠嚢斯伐他汀含量 20 mg
斯伐他汀釋》丈 在30分鐘內(nèi)
實(shí)施例6
在與先前在實(shí)施例1中所描述相同的操作條件下，將具有下述組成的 溶液噴灑在含有約500 mg實(shí)施例1的脂肪酸混合物的1 Kg軟明膠膠嚢上
10% Eudragit E的丙酮溶液 500.Q g
丙酮 750.0 g
斯伐他汀 々6.8 g
滑石 40.0 g
使用先前在實(shí)施例1中給出的方法，分析獲得的膠嚢，得到以下結(jié)果 降解產(chǎn)物 <1 %
每膠嚢斯伐他汀含量 40 mg
斯伐他汀釋放 在30分鐘內(nèi)
實(shí)施例7
在與先前在實(shí)施例1中所描述相同的操作條件下，將27.4 mg的10% PVP在異丙醇中的溶液噴灑在每膠嚢含有約i 500 mg實(shí)施例1的脂肪酸混 合物的1Kg軟明月^^交嚢上，隨后應(yīng)用17g斯伐他汀，其先前與100 g乳糖 一水合物在適合的高速混合器中混合約1分鐘。重復(fù)濕化/干燥操作直到粉
13末混合物^皮耗盡。
使用先前在實(shí)施例1中給出的方法，分析獲得的膠嚢并發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物 量小于1 %。
實(shí)施例8
在與實(shí)施例1所描述相同的操作條件下，將具有下述組成的溶液噴灑 在每膠嚢含有約500 mg實(shí)施例1的脂肪酸混合物的1 Kg軟明膠膠嚢上
20。/。PVP的異丙醇溶液 100.0 g
異丙醇 100.0 g
10% Eudragit E的異丙醇溶液 200.0 g
隨后應(yīng)用17g斯伐他汀，其先前已與150g乳糖一水合物在適合的高 速混合器中混合1分鐘。重復(fù)濕化/干燥操作直到粉末混合物耗盡。
使用先前在實(shí)施例1中給出的方法，分析獲得的膠嚢并發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物 量小于1 %。
實(shí)施例9
在與實(shí)施例1中所描述相同的操作條件下，將具有下述組成的溶液噴 灑在每膠嚢含有約500 mg實(shí)施例1的脂肪酸混合物的1 Kg軟明膠膠嚢上
20% PVP的異丙醇溶液 50.0 g
異丙醇 50.0 g
10% Eudragit E的異丙醇溶液 100.0 g
隨后應(yīng)用18 g斯伐他汀，其先前已與20 g乳糖一水合物在適合的高 速混合器中混合1分鐘。重復(fù)濕化/干燥操作直到粉末混合物耗盡。
使用先前在實(shí)施例1中給出的方法，分析獲得的膠嚢并發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物 量小于1%。
實(shí)施例10
將約600 g 10%的PVA-PEG共聚物在50: 50乙醇水混合物中的懸 浮液噴灑在每膠嚢平均重量為約700 mg且每膠嚢含有約500 mg實(shí)施例1
14的脂肪酸混合物的1 Kg軟明膠膠嚢上，所述軟明膠膠嚢被放置于配備有用
于自動(dòng)噴霧及產(chǎn)品溫度和入口溫度控制系統(tǒng)的盆中，其目的為在應(yīng)用乙酰
水楊酸之前，在以下才喿作條件下隔離初始的核心
空氣入口溫度 50-55 °C
產(chǎn)品溫度 22-30 °C
噴灑器壓力 1巴
泵速度 10 rpm
噴嘴直徑 1 mm
在同樣操作條件下，將含有乙酰水楊酸的具有下述組成的懸浮液噴灑 在這些膠嚢上
10% PVA-PEG共聚物的50: 50乙714.0 g
醇水混合物溶液
乙酰水楊酸 157.0 g
乙醇 779.0 g
從而獲得白色、均勻、包衣的完美外觀的膠嚢，其每劑量含有100mg在 表面層中的乙酰水楊酸及500 mg在膠嚢內(nèi)的上述脂肪酸混合物。
使用800gl5%EudragitL100-55的水溶液，將所述膠嚢再一次放置于 盆中以使它們耐胃液。 '
分析因此獲得的膠嚢并發(fā)現(xiàn)它們耐胃液，表現(xiàn)以下釋放特性 在O.l NHC1中，2小時(shí) 0% 在pH6.8下，1小時(shí) 92%
實(shí)施例11
在與實(shí)施例7中所描述相同的操作條件下，將含有乙酰水楊酸的具有 下述組成的懸浮液噴灑在每膠嚢平均重量為約700 mg的、且每膠嚢含有 約500 mg實(shí)施例1的脂肪酸混合物的1 Kg軟明膠膠嚢上
1510% PVA-PEG共聚物的50: 50乙714.0 g
醇水混合物溶液
乙酰水楊酸 157.0g
乙醇 779.0 g
因此獲得白色、均勻、立即釋放的具有完美外觀的膠嚢，其每劑量含 有100 mg在表面層中的乙酰水楊酸及500 mg在膠嚢內(nèi)的上述脂肪酸混合 物。
實(shí)施例12
在與先前在實(shí)施例1中所描述相同的操作條件下，將55 mg 10% PVP 在異丙醇中的溶液噴灑在每膠嚢含有約500 mg實(shí)施例1的脂肪酸混合物 的lKg軟明膠膠嚢上，隨后應(yīng)用170g被包入微膠嚢的10%斯伐他汀，其 先前已與20g乳糖一水合物在適合的高速混合器中混合約1分鐘。重復(fù)濕 化/干燥操作直到粉末混合物耗盡。
使用先前在實(shí)施例1中給出的方法，分析獲得的膠嚢發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物 量小于1%且每膠嚢斯伐他汀含量為10mg。
實(shí)施例13
在與實(shí)施例1相同的操作條件下，將1.100 kg 5% HPMC P-50在70: 30丙酮乙醇中的溶液噴灑在每膠囊含有約500 mg實(shí)施例1的脂肪酸混 合物的2Kg軟明膠膠嚢上，其目的為使膠嚢耐胃液。
實(shí)施例14
在與先前在實(shí)施例1中所描述相同的操作條件下，將55 g 10% PVP 在異丙醇中的溶液噴灑在按先前在實(shí)施例13中所描述制備的1 Kg耐胃液 膠嚢上，隨后應(yīng)用170 g被包入微膠嚢的10%斯伐他汀，其先前已與20g 乳糖一水合物在適合的高速混合器中混合約1分鐘。重復(fù)濕化/干燥操作直 到粉末混合物耗盡。
使用先前在實(shí)施例1中給出的方法分析獲得的膠嚢發(fā)現(xiàn)斯伐他汀在 30分鐘后釋放96%,同時(shí)發(fā)現(xiàn)含有脂肪酸混合物的膠嚢耐胃液。實(shí)施例15
將55g 10。/。PVP在異丙醇中的溶液噴灑在按照先前在實(shí)施例13中所 描述制備的剩余l(xiāng)Kg耐胃液膠嚢上，隨后應(yīng)用17g斯伐他汀，其先前已 與19 g乳糖一水合物在適合的高速混合器中混合約1分鐘。重復(fù)濕化/干 燥操作直到粉末混合物耗盡。
^使用先前在實(shí)施例1中給出的方法分析獲得的膠嚢發(fā)現(xiàn)斯伐他汀在 30分鐘后釋放96%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)含有脂肪酸混合物的膠嚢耐胃液。
實(shí)施例16
在與實(shí)施例1中相同的操作條件下，將550 g 5% HPMC P-50在70: 30丙酮乙醇中的溶液噴灑在每膠嚢含有約500 mg實(shí)施例1的脂肪酸混 合物的lKg軟明膠膠嚢上，其目的為使膠嚢耐胃液隨后將具有下述組成
的溶液噴灑在所述膠嚢上
10%PVP的異丙醇溶液 50.0 g
丁基羥基茴香醚 0.04 g
10% Eudragit E的異丙醇溶液 100.0 g
異丙醇 50.0 g
隨后應(yīng)用以下粉末混合物
斯伐他汀 17.0 g
乳糖一水合物 17.0 g
抗壞血酸 4.3 g
檸檬酸 2.1 g
重復(fù)濕化/干燥操作直到粉末混合物耗盡。另夕卜，400 g基于5%HPMC 的乙醇溶液的膜將獲得的膠嚢包衣，目的為加強(qiáng)對(duì)活性成分的進(jìn)一步保 護(hù)，使其更穩(wěn)定。
4吏用先前在實(shí)施例1中給出的方法分析獲得的膠嚢30分鐘后發(fā)現(xiàn)斯 伐他汀的釋放為96%,同時(shí)發(fā)現(xiàn)含有脂肪酸混合物的膠嚢耐胃液。實(shí)施例17
在與實(shí)施例1中相同的操作條件下，將具有下述組成的溶液噴灑在每
膠嚢含有約500 mg實(shí)施例1的脂肪酸混合物的1 Kg軟明膠膠嚢上
10% PVP的異丙醇溶液 50.0 g
丁基羥基茴香醚 0.04 g
10% Eudragit E的異丙醇溶液 100.0 g
異丙醇 50.0 g
隨后應(yīng)用以下粉末混合物
斯伐他汀 17.0 g
乳糖一水合物 17.0 g
抗壞血酸 4.3 g
檸檬酸 2.1 g
重復(fù)濕化/干燥操作直到粉末混合物耗盡。另外，400 g基于5%HPMC 的乙醇溶液的膜將獲得的膠嚢包衣，目的為加強(qiáng)對(duì)活性成分的進(jìn)一步保 護(hù)，使其更穩(wěn)定。
使用先前在實(shí)施例1中給出的方法分析獲得的膠嚢發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物量 小于1%且每膠嚢斯伐他汀含量為10 mg。
實(shí)施例18
在與實(shí)施例1中相同的操作條件下，將550 g 5%的HPMC P-50在70: 30丙酮乙醇中的溶液噴灑在每膠嚢含有約500 mg實(shí)施例1脂肪酸混合 物的lKg軟明膠膠嚢上，目的為使膠嚢耐胃液。隨后將具有下述組成的溶
液噴灑在所迷膠嚢上
10% PVP的異丙醇溶液 50.0 g
丁基羥基茴香醚 0.04 g
10% Eudragit E的異丙醇溶液 100.0 g
異丙醇 50.0 g隨后應(yīng)用以下4分末混合物:
50%被包入微膠嚢的斯伐他汀
34.0 g
乳糖一水合物
17.0 g
抗壞血酸
4.3 g
檸檬酸
2.1 g
重復(fù)濕化/干燥操作直到粉末混合物耗盡。另夕卜，400g基于5。/oHPMC 的乙醇溶液的膜將獲得的膠嚢包衣，目的為加強(qiáng)對(duì)活性成分的進(jìn)一步保 護(hù)，使其更穩(wěn)定。
使用先前在實(shí)施例1給出的方法分析獲得的膠嚢，發(fā)現(xiàn)斯伐他汀在30 分鐘后釋》文96%,同時(shí)發(fā)現(xiàn)含有脂肪酸混合物的膠嚢耐胃液。
實(shí)施例19
在與實(shí)施例1中相同的操作條件下，將具有下述組成的懸浮液噴灑在 每膠嚢含有約500 mg實(shí)施例1的脂肪酸混合物的1 Kg軟明膠膠嚢上
斯伐他汀 17.0 g
乳糖一水合物 15.0 g
抗壞血酸 8.0 g
維生素E 15.0 g
20% PVP的異丙醇溶液 50.0 g
異丙醇 200.0 g
隨后以具有以下組成的薄膜將因此獲得的膠嚢包衣
20%PEG4000的異丙醇溶液 100.0 g
異丙醇 150.0 g
使用先前在實(shí)施例1中給出的方法分析獲得的膠嚢發(fā)現(xiàn)斯伐他汀30 分鐘后釋放96%。
實(shí)施例20在與實(shí)施例1相同的操作條件下，將具有下述組成的溶液噴灑在每膠
嚢含有約500 mg實(shí)施例1的脂肪酸混合物的1 Kg軟明膠膠嚢上
維生素E 15.0 g
20。/。PVP異丙醇 90.0 g
10% Eudragit E的異丙醇溶液 180.0 g
異丙醇 90.0 g
隨后應(yīng)用以下混和物4分末
斯伐他汀 17.0 g
乳糖一水合物 15.0 g
重復(fù)濕化/干燥操作直到粉末混合物耗盡。以具有下述組成的膜進(jìn)一步 將因此獲得的膠嚢包衣
20% PEG 4000的異丙醇溶液 25.0 g
異丙醇 25.0 g
10% Eudragit E的異丙醇溶液 50.0 g
使用先前在實(shí)施例1中給出的方法分析獲得的膠嚢發(fā)現(xiàn)斯伐他汀30 分鐘后釋》t 95%。
權(quán)利要求
1. 一種藥物組合物，其用于口服施用ω多烯脂肪酸與一種或多種與其不相容的活性成分，該藥物組合物包括含有一種或多種混和的ω多烯脂肪酸的膠囊，和包括一種或多種與所述ω多烯脂肪酸不相容的所述活性成分及一種或多種適合的可能與至少一種惰性物質(zhì)混合的成膜劑的膜包衣。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述膠嚢為軟明膠膠嚢或硬 明膠膠嚢。
3. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述。多烯脂肪酸選自由 o>3多烯脂肪酸、(D-6多烯脂肪酸及其混和物組成的組。
4. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述ro多烯脂肪酸為(o-3 多烯脂肪酸混和物。
5. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述(o-3多烯脂肪酸混和物 包含總量按重量計(jì)占所述混和物總重量的20%到98%之間的EPA和DHA。
6. 如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中在所述混和物中，EPA和 DHA的總量按重量計(jì)占所述混和物總重量的至少60%。
7. 如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中在所述混和物中，EPA與 DHA的重量比在0.05到2.5之間。
8. 如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中在所迷混和物中，EPA與 DHA的重量比在0.9到1.5之間。
9. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合楊，其中與(D多烯脂肪酸不相容的所 述活性成分選自他汀類藥物和血小板抗聚集劑。
10. 如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所迷他汀類藥物為斯伐他 汀，且所述抗聚集劑為乙酰水楊酸。
11. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中與0)多烯脂肪酸不相容的 所述活性成分由單獨(dú)或與與所述脂肪酸不相容的其它活性成分混合的斯伐他汀組成。
12. 如權(quán)利要求10或11所述的藥物組合物，其中所述斯伐他汀為純 凈原料形式或?yàn)榘?0%到90%斯伐他汀的微膠嚢形式。
13. 如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述其它活性成分選自由 丁基羥基茴香醚、檸檬酸、維生素E、抗壞血酸及其混合物組成的組。
14. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述膠嚢含有100 mg到 1,500 mg之間的 多烯脂肪酸，且所述膜包衣包括量在10 mg到300 mg 之間的乙酰水楊酸。
15. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述膠嚢含有100 mg到 1,500 mg之間的(0多烯脂肪酸，且所述膜包衣包括量為10 mg到160 mg 的單獨(dú)或與與所述脂肪酸不相容的其它活性成分混合的斯伐他汀。
16. 如權(quán)利要求1-15所述的藥物組合物，其也包括賦形劑和/或藥學(xué)可 接受的稀釋劑。
17. 如權(quán)利要求l-16所述的藥物組合物，其也包括至少一種其它的不 含所述活性成分但包括一種或多種適合的可能與至少一種惰性物質(zhì)混合 的成膜劑的膜包衣。
18. 如權(quán)利要求1或17所述的藥物組合物，其中所述成膜劑選自羥丙 基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、堿性聚曱基 丙烯酸酯及其混合物。
19. 如權(quán)利要求1或17所述的藥物組合物，其中所述惰性物質(zhì)選自滑 石和乳糖一水合物。
20. 如權(quán)利要求l-19所述的藥物組合物，其也包括至少一種在所述膠 嚢上和/或覆蓋所述膜包衣的耐胃液包衣，所述耐胃液包衣包括一種或多種 適合的對(duì)pH變化敏感的試劑，所述試劑優(yōu)選選自甲基丙烯酸衍生物、羥 丙基曱基纖維素琥珀酸酯、羥甲基纖維素鄰苯二曱酸酯、醋酸鄰苯二曱酸 纖維素及其混合物。
21. 如權(quán)利要求l-19所述的藥物組合物，其也包括覆蓋所述膜包衣的至少一種適于調(diào)節(jié)所述活性成分的釋放且包括一種或多種對(duì)pH變化不敏 感的適合試劑的包衣，所述試劑優(yōu)選地選自乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素、 曱基丙烯酸衍生物、蟲膠及其混合物。
22. —種用于制備如權(quán)利要求1-21所限定的藥物組合物的方法，其包 括以下步驟i) 制備含有所述多烯脂肪酸的膠嚢；ii) 制備溶液或懸浮液，其包括至少一種成膜劑及適合的溶劑、與所述 脂肪酸不相容的所述活性成分或活性成分的混合物，及可能地一種或多種 惰性物質(zhì)；iii) 通過(guò)噴灑步驟ii)中制備的溶液或懸浮液，將所述膜包衣應(yīng)用到步 驟i)產(chǎn)生的膠嚢上。
23. —種用于制備如權(quán)利要求1-21所限定的藥物組合物的方法，其包 括以下步驟i')制備含有所述(o多烯脂肪酸的膠嚢；ii')制備溶液或懸浮液，其包括至少一種成膜劑及適合的溶劑；iii')可能地，將與所述脂肪酸不相容的粉末形式的所述活性成分或活 性成分混合物與可能存在的所述惰性物質(zhì)混合；iv')通過(guò)噴灑步驟ii')中制備的溶液或懸浮液并分布按照步驟m')中制 備的與所述脂肪酸不相容的粉末形式的、可能與所述惰性物質(zhì)混合的所述 活性成分或活性成分混合物的幾個(gè)交替階段，將所迷膜包衣應(yīng)用在步驟i') 中產(chǎn)生的膠嚢上。
24. 如權(quán)利要求22或23所述的方法，其中如杲所述第二活性成分或 活性成分混合物為斯伐他汀，則所述適合的溶劑選自可能與pH4-8的緩沖 液混合的丙酮、異丙醇及其混合物，而如果所述第二活性成分或活性成分 混合物為乙酰水楊酸，則它們選自可能與pH4-8的緩沖液混合的水、乙醇 及其混合物。
25. 如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述pH 4-8的緩沖液選自醋酸鹽和磷酸鹽緩沖液。
26. 如權(quán)利要求22或23所述的方法，其中在步驟ii)或ii')中，所述成 膜劑首先溶解在預(yù)選擇的溶劑中，隨后與在溶液或懸浮液中的其它組分混 合。
27. 如權(quán)利要求22或23所述的方法，其中所述成膜劑以按重量計(jì)占 所述溶液或懸浮液總重量1%到20%之間的量?jī)羝な褂茫龆栊晕镔|(zhì)如 果存在，則以按重量計(jì)占所述溶液或懸浮液總重量2%到30%之間的量添 加。
28. 如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述成膜劑以按重量計(jì)為5%的 量被使用且所述惰性物質(zhì)的量為按重量計(jì)2%。
全文摘要
描述了一種用于口服施用與一種或多種與其不相容的活性成分組合的ω多烯脂肪酸的藥物組合物；也描述了一種用于制備所述藥物組合物的方法。
文檔編號(hào)A61K9/48GK101472569SQ200780023011
公開日2009年7月1日 申請(qǐng)日期2007年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月26日
發(fā)明者塞若茨·阿萬(wàn)尼塞因, 羅伯托·瓦爾杜斯, 蒂茲亞諾·阿利基利 申請(qǐng)人:瓦爾法瑪公司