專利名稱：一種小分子mek蛋白激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種小分子MEK蛋白激酶抑制劑、其制備方法及其在用作制備治療腫瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他疾病的藥物上的用途。
背景技術(shù)：
ERK/MAH(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與細(xì)胞增生、存活、分化、凋亡等生理過程密切相關(guān)。MEK 蛋白激酶是ERK/MAH(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的一環(huán)。ERK和其信號(hào)途徑在腫瘤的生長過程中起重要的調(diào)節(jié)作用。在人類的許多腫瘤中，都發(fā)現(xiàn)了 ERK的過度激活。如果能夠發(fā)現(xiàn)一個(gè)抑制ERK 的過度激活的化合物，那么這個(gè)化合物就有可能開發(fā)成一個(gè)有潛力的抗癌藥。我們是用抑制MEK蛋白激酶活性的方法來阻斷ERK的過度激活。有絲分裂活化蛋白激酶(MAPK)通路是細(xì)胞內(nèi)刺激和細(xì)胞外刺激之間重要的連接器，如生長因子，細(xì)胞因子和癌基因，以及與粘附，運(yùn)動(dòng)，增殖和惡性轉(zhuǎn)移有關(guān)的細(xì)胞反應(yīng)。 RAS是小GTP酶激活蛋白，可以將活性信號(hào)從生長因子，細(xì)胞因子和癌基因傳導(dǎo)到Raf，接著傳導(dǎo)到MAPK (MEK)。然后MEK磷酸化，活化細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)激酶(ERK，，也被稱為MAPK)。 Ras, Raf和MEK是這個(gè)通道中的主要目標(biāo)。MEK蛋白家族包括MEKl和MEK2，具有雙特異性激酶活性，并參與了酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化。MEK激酶具有高度特異性，已知的僅有ERKl和ERK2磷酸化。從加強(qiáng)上游刺激或激活突變來組成性地激活MEK，這是致癌，并且與廣泛的人類腫瘤有關(guān)。大多數(shù)已知的MEK抑制劑不能與MEK的ATP的對(duì)接區(qū)域結(jié)合。相反，抑制劑通過結(jié)合ATP對(duì)接區(qū)域周圍的特定結(jié)合區(qū)域，來穩(wěn)定激酶的無效構(gòu)象。這種獨(dú)特的相互作用被用來解釋特異性MEK抑制劑的程度。美國ASTR^ENECA等公司開展了 MEK蛋白激酶抑制劑治療實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)研究，現(xiàn)在在臨床二期階段。據(jù)報(bào)道，該MEK蛋白激酶抑制劑對(duì)實(shí)體瘤有明顯的治療效果。 另外MEK蛋白激酶抑制劑在臨床研究階段的公司還包括Roche，Exelixis, Ardea Bio和 Novartis0我國衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)資料表明目前我國每年新生腫瘤患者總數(shù)約212. 7萬人左右， 其中，每年有106萬左右的惡性腫瘤新生患者；同時(shí)，全國約有沈8. 5萬左右的腫瘤現(xiàn)有患者，其中，惡性腫瘤現(xiàn)有患者約148. 5萬左右。綜上所屬，如果能夠研制出一種質(zhì)量穩(wěn)定，具有良好的藥動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和能夠有效的抑制MEK蛋白激酶的小分子化合物將會(huì)對(duì)人類的健康保健做出重大貢獻(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種化合物，所述的化合物具有如下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種化合物，為具有如下結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是-F。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是-Cl1
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是-I。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其結(jié)構(gòu)如下
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其結(jié)構(gòu)如下
7.權(quán)利要求1所述的化合物的合成方法為
8.據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述的藥學(xué)上可以接受的化合物的鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽或磷酸鹽。
9.權(quán)利要求1所述的化合物在用作制備治療腫瘤藥物上的用途。
10.權(quán)利要求1所述的化合物在用作制備治療慢性支氣管炎、哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年癡呆癥、帕金森式癥、由敗血病引起的休克、糖尿病、由于人體接受放射性治療而引起的后遺癥、愛滋病、干性老年黃斑變性癥、老化癥和心力衰竭疾病藥物上的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種小分子MEK蛋白激酶抑制劑、其制備方法及其在用作制備治療腫瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他疾病的藥物上的用途。
文檔編號(hào)A61K31/465GK102358730SQ20111025044
公開日2012年2月22日 申請(qǐng)日期2011年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月24日
發(fā)明者鞏憲昌, 鐘鳴 申請(qǐng)人:濟(jì)南賽文醫(yī)藥技術(shù)有限公司, 鐘鳴