專利名稱：注射用復(fù)方甘草酸單銨s凍干粉組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種注射用復(fù)方甘草酸單銨S凍干粉組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
病毒性肝炎是由幾種不同的嗜肝病毒(肝炎病毒)引起的以肝臟炎癥好久和壞死病變?yōu)橹鞯囊唤M感染性疾病，是法定乙類傳染病，具有傳染性較強(qiáng)、傳播途徑復(fù)雜、流行面廣泛、發(fā)病率高等特點(diǎn)；部分乙型、丙型和丁型肝炎患者可演變成慢性，并可發(fā)展為肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌，對(duì)人民健康危害甚大。病毒性肝炎是世界范圍內(nèi)流行的疾病，病理上以肝細(xì)胞變性、壞死、炎癥反應(yīng)為特 點(diǎn)。病毒性肝炎是由肝炎病毒感染引起的疾病。目前已確定的肝炎病毒有甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒及戊型肝炎病毒五種。病毒性肝炎發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，不同類型的病毒引起疾病的機(jī)制也不盡相同。甲型及戊型病毒性肝炎分別由甲型肝炎病毒(HAV)和戊型肝炎病毒(HEV)感染引起，HAV/HEV經(jīng)口進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)腸道進(jìn)入血流并到達(dá)肝臟，隨后通過(guò)膽汁排入腸道并出現(xiàn)糞便中。病毒侵犯的主要器官是肝臟。HAV引起肝細(xì)胞損傷的機(jī)制尚未明確，一般認(rèn)為HAV不直接引起肝細(xì)胞病變，肝臟損害是HAV感染肝細(xì)胞的免疫病理反應(yīng)所引起的；戊型肝炎早期肝臟的炎癥主要有HEV直接致細(xì)胞病變，而在病毒清除期肝細(xì)胞的病變主要由HEV誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)引起。乙肝病毒對(duì)肝臟的損害機(jī)制較復(fù)雜，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為不是直接的，而是通過(guò)免疫應(yīng)答介導(dǎo)肝細(xì)胞壞死及炎癥，其中細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)通過(guò)溶細(xì)胞機(jī)制及非溶細(xì)胞機(jī)制造成肝臟的病變；其實(shí)CTL直接造成肝細(xì)胞損傷僅占肝細(xì)胞病變的一小部分，而細(xì)胞因子如TNF- a及細(xì)胞凋亡信號(hào)Fas/FasL的激活起很大作用。TNF — a及INF-Y在免疫清除病毒中起重要作用。另外NK細(xì)胞及NKT細(xì)胞的溶細(xì)胞機(jī)制也起協(xié)同作用。丙型病毒性肝炎的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸取決于病毒和機(jī)體免疫系統(tǒng)間的相互作用。其中丙型肝炎病毒(HCV)抗原特異性CTL在其中發(fā)揮重要作用，細(xì)胞凋亡是丙肝肝細(xì)胞損傷的機(jī)制之一，此外，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞也參與整個(gè)疾病過(guò)程。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種注射用復(fù)方甘草酸單銨S凍干粉組合物及其制備方法，該組合物在臨床上能高效快速的治療病毒性肝炎。本發(fā)明的具體技術(shù)方案為一種注射用復(fù)方甘草酸單銨S凍干粉組合物，其特征在于，該組合物的主藥為質(zhì)量百分比，0. 1% 99. 9%的甘草酸單銨S、0. 1% 99. 9%的鹽酸半胱氨酸、0. 1% 99. 9%的甘氨酸、0. 1% 99. 9%的門冬氨酸和0. 1% 99. 9%的鳥氨酸。一種以上述組合物的主藥制備注射用凍干粉針的方法，其特征在于，具體操作步驟為(I)稱取處方量的甘草酸單銨S、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸、門冬氨酸、鳥氨酸、無(wú)水亞硫酸鈉、依地酸鈣鈉、磷酸鹽；(2)先將稱好的甘草酸單銨、甘氨酸、門冬氨酸加入8000ml的注射用水中，攪拌使溶解后放冷至40°C ；(3)加入處方量的鹽酸半胱氨酸、鳥氨酸、依地酸鈣鈉、無(wú)水亞硫酸鈉，攪拌使溶解；(4)用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至6. 5 ;(5)加入處方量的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉，攪拌使溶解；
(6)按體積的0. 2%加入活性炭，600C攪拌30分鐘，脫炭過(guò)濾；(7)經(jīng)0. 45Mm和0. 22Mm除菌循環(huán)過(guò)濾30分鐘；(8)注射用水定容至10000ml ；(9)取樣進(jìn)行中間體檢測(cè)；(10)用無(wú)菌不銹鋼桶裝精濾后的藥液，并送至灌裝間百級(jí)層流罩下；(11)經(jīng)含量測(cè)定后進(jìn)行灌裝，確定裝量，裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行冷凍干燥處理。甘草酸單銨對(duì)肝臟固醇代謝酶有較強(qiáng)的親和力，從而阻礙皮質(zhì)醇與醛固酮的滅活，使用后顯示明顯的皮質(zhì)激素樣效應(yīng)，如抗炎作用、抗過(guò)敏及保護(hù)膜結(jié)構(gòu)等作用；無(wú)明顯皮質(zhì)激素樣副作用。甘草酸單銨S可促進(jìn)膽色素代謝，減少谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)釋放；誘生Y-IFN及白細(xì)胞介素II，提高NK細(xì)胞活性和0KT4/0KT8比值和激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)；抑制肥大細(xì)胞釋放組織胺；抑制細(xì)胞膜磷脂酶A2 (PL-A2)和前列腺素E2 (PGE2)的形成和肉芽腫性反應(yīng)；抑制自由基和過(guò)氧化脂的產(chǎn)生和形成，降低脯氨羥化酶的活性；調(diào)節(jié)鈣離子通道，保護(hù)溶酶體膜及線粒體，減輕細(xì)胞的損傷和壞死；促進(jìn)上皮細(xì)胞產(chǎn)生黏多糖。鹽酸半胱氨酸在體內(nèi)可轉(zhuǎn)換為蛋氨酸，是一種必需氨基酸，在人體內(nèi)可合成膽堿和肌酸。膽堿是一種抗脂肪肝物質(zhì)，對(duì)由砷劑、巴比妥類藥物、四氯化碳等有機(jī)物質(zhì)引起的中毒性肝炎，蛋氨酸有治療和保護(hù)肝功能作用。在生理和病理?xiàng)l件下，尿素的合成及谷氨酰胺的合成會(huì)受到鳥氨酸、門冬氨酸和其他二羧基化合物的影響。鳥氨酸幾乎涉及尿素循環(huán)的活化和氨的解毒的全過(guò)程。在此過(guò)程中形成精氨酸，繼而分裂出尿素形成鳥氨酸。門冬氨酸參與肝細(xì)胞內(nèi)核酸的合成，以利于修復(fù)被損壞的肝細(xì)胞。另外，由于門冬氨酸對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)三羧酸循環(huán)代謝過(guò)程的間接促進(jìn)作用，促進(jìn)了肝細(xì)胞內(nèi)的能量生成，使得被損傷的肝細(xì)胞的各項(xiàng)功能得以恢復(fù)。由于門冬氨酸、鳥氨酸能直接參與肝細(xì)胞的代謝，并能激活肝臟解毒功能中的兩個(gè)關(guān)鍵酶，因而能夠協(xié)助清除對(duì)人體有害的自由基，增強(qiáng)肝臟的排毒功能，迅速降低過(guò)高的血氨，促進(jìn)肝細(xì)胞自身的修復(fù)和再生，從而有效地改善肝功能，恢復(fù)機(jī)體的能量平衡。門冬氨酸、鳥氨酸和甘草酸單銨、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸合用，能夠更快速的達(dá)到解毒，治療病毒性肝炎的目的。本發(fā)明用凍干工藝生產(chǎn)注射用復(fù)方甘草酸單銨S凍干粉組合物有以下優(yōu)點(diǎn)1)液體加工方便，簡(jiǎn)化了無(wú)菌作業(yè)過(guò)程；2)提高了制劑的穩(wěn)定性；3)無(wú)需經(jīng)過(guò)熱處理就能去除產(chǎn)品中的水分；4)增強(qiáng)了制劑的復(fù)水(溶解)性。
具體實(shí)施例方式為了使本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。實(shí)施例一、注射用復(fù)方甘草酸單銨S組合物凍干粉針的制備，以1000支計(jì)I.處方
復(fù)方甘草酸單銨SOg 鹽酸半胱氨酸60g
甘氨酸SOUg
門冬氨酸2og
鳥氨酸25g
無(wú)水亞硫酸鈉20g
依地酸鈣鈉乙Og
磷酸二氫鈉L 3g
磷酸氫二鈉5. Og
注射用水加至IOOOOml無(wú)水亞硫酸鈉為抗氧劑，依地酸鈣鈉為絡(luò)合劑，磷酸鹽為PH緩沖劑。2.制備工藝稱取處方量的甘草酸單銨S、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸、門冬氨酸、鳥氨酸、無(wú)水亞硫酸鈉、依地酸鈣鈉、磷酸鹽，先將稱好的甘草酸單銨、甘氨酸、門冬氨酸加入8000ml的注射用水中，攪拌使溶解后放冷至40°C，加入處方量的鹽酸半胱氨酸、鳥氨酸、依地酸鈣鈉、無(wú)水亞硫酸鈉，攪拌使溶解。用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至6. 5后,加入處方量的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉，攪拌使溶解。按體積的0.2%加入活性炭，60°C攪拌30分鐘，脫炭過(guò)濾。經(jīng)0. 45Mm、0. 22Mm除菌循環(huán)過(guò)濾30分鐘。注射用水定容至10000ml。取樣進(jìn)行中間體檢測(cè)。用無(wú)菌不銹鋼桶裝精濾后的藥液，并送至灌裝間百級(jí)層流罩下。經(jīng)含量測(cè)定后進(jìn)行灌裝，確定裝量，裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行冷凍干燥處理。實(shí)施例二、注射用復(fù)方甘草酸單銨S組合物凍干粉針的制備，以1000支計(jì)I.處方復(fù)方甘草酸單銨SOg
鹽酸半胱氨酸60g
甘氨酸800
門冬氨酸o()g
鳥氨酸50g
無(wú)水亞硫酸鈉2Ug
依地酸鈣鈉2. Og
磷酸二氫鈉Z ig
磷酸氫二鈉5. Og
注射用水加至I(M)OOm I無(wú)水亞硫酸鈉為抗氧劑，依地酸鈣鈉為絡(luò)合劑，磷酸鹽為PH緩沖劑。2.制備工藝稱取處方量的甘草酸單銨S、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸、門冬氨酸、鳥氨酸、無(wú)水亞硫酸鈉、依地酸鈣鈉、磷酸鹽，先將稱好的甘草酸單銨、甘氨酸、門冬氨酸加入8000ml的注射用水中，攪拌使溶解后放冷至40°C，加入處方量的鹽酸半胱氨酸、鳥氨酸、依地酸鈣鈉、無(wú)水亞硫酸鈉，攪拌使溶解。用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至6. 5后,加入處方量的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉，攪拌使溶解。按體積的0.2%加入活性炭，60°C攪拌30分鐘，脫炭過(guò)濾。經(jīng)0. 45Mm、0. 22Mm除菌循環(huán)過(guò)濾30分鐘。注射用水定容至10000ml。取樣進(jìn)行中間體檢測(cè)。用無(wú)菌不銹鋼桶裝精濾后的藥液，并送至灌裝間百級(jí)層流罩下。經(jīng)含量測(cè)定后進(jìn)行灌裝，確定裝量，裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行冷凍干燥處理。實(shí)施例三、注射用復(fù)方甘草酸單銨S組合物凍干粉針的制備，以1000支計(jì)I.處方
復(fù)方甘草酸單銨SOg
鹽酸半胱氨酸60g
甘氨酸H()()g
門冬氣酸()g 4氨酸15()g
無(wú)水亞硫酸鈉20g
依地酸鈣鈉2. Og
磷酸二氫鈉2. 3g
磷酸氫二鈉5. Og
注射用水加至IOOOOmI無(wú)水亞硫酸鈉為抗氧劑，依地酸鈣鈉為絡(luò)合劑，磷酸鹽為PH緩沖劑。2.制備工藝 稱取處方量的甘草酸單銨S、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸、門冬氨酸、鳥氨酸、無(wú)水亞硫酸鈉、依地酸鈣鈉、磷酸鹽，先將稱好的甘草酸單銨、甘氨酸、門冬氨酸加入8000ml的注射用水中，攪拌使溶解后放冷至40°C，加入處方量的鹽酸半胱氨酸、鳥氨酸、依地酸鈣鈉、無(wú)水亞硫酸鈉，攪拌使溶解。用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至6. 5后，力口入處方量的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉，攪拌使溶解。按體積的0. 2%加入活性炭，60°C攪拌30分鐘，脫炭過(guò)濾。經(jīng)0. 45Mm、0. 22Mm除菌循環(huán)過(guò)濾30分鐘。注射用水定容至10000ml。取樣進(jìn)行中間體檢測(cè)。用無(wú)菌不銹鋼桶裝精濾后的藥液，并送至灌裝間百級(jí)層流罩下。經(jīng)含量測(cè)定后進(jìn)行灌裝，確定裝量，裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行冷凍干燥處理。臨床研究資料一般資料病毒性肝炎患者均是安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院患者，均符合2000年修訂的《病毒性肝炎防治方案》診斷標(biāo)準(zhǔn)。150例入選對(duì)象為1)病程6個(gè)月以上；2)肝功能異常血清膽紅素(TB)超過(guò)正常值上限2倍以上5倍以下，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)肽酶(ALT)超過(guò)正常值上限2倍以上10倍以下；3)入選患者需簽署知情通知書。中男83例，女67例；年齡24 62歲，平均41歲，隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組30例，兩組病例在性別、年齡方面經(jīng)均衡檢驗(yàn)具有可比性；兩組CHB合并高膽紅素血癥患者，肝炎病毒標(biāo)志物HBsAg、抗-HBc、HBeAg均陽(yáng)性，治療前心電圖、腎功能及血尿便常規(guī)檢查均正常。治療方法150例患者分為對(duì)照組和治療組兩大組，共5小組，每小組30例患者。兩大組患者均使用甘利欣、維生素C、氨基酸制劑護(hù)肝治療，在此治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組2加用門冬氨酸鳥氨酸I. Og,治療組加用注射用復(fù)方甘草酸單銨S組合物實(shí)施例一、二、三，每日I次分別加入靜點(diǎn)中，療程6周。實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能檢查中的血清總膽紅素(TB)、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、y -谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(Y -GT)、白蛋白(ALB)等，應(yīng)用日立-7170大生化分析儀測(cè)定，肝炎標(biāo)志物用ELISA或RIS檢測(cè)。療效標(biāo)準(zhǔn)觀察患者治療前、治療3周及6周時(shí)臨床癥狀及體征變化，并檢測(cè)肝功能。顯效指治療后臨床癥狀消失，黃疸消退，ALT、y-GT, TBIL恢復(fù)正常；有效指臨床癥狀改善，黃疸明顯減輕，ALT、y_GT、TBIL指標(biāo)下降> 50% ;無(wú)效指臨床癥狀和體征無(wú)改善，ALT、y -GT、TBIL指標(biāo)下降< 50%或加重。治療結(jié)果見(jiàn)下表治療前后肝功能及治愈率比較
權(quán)利要求
1.一種注射用復(fù)方甘草酸單銨S凍干粉組合物，其特征在于，該組合物的主藥為質(zhì)量百分比，O. 1% 99. 9%的甘草酸單銨S、0. 1% 99. 9%的鹽酸半胱氨酸、O. 1% 99. 9%的甘氨酸、O. 1% 99. 9%的門冬氨酸和O. 1% 99. 9%的鳥氨酸。
2.一種以權(quán)利要求I所述組合物的主藥制備注射用凍干粉針的方法，其特征在于，具體操作步驟為 (1)稱取處方量的甘草酸單銨S、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸、門冬氨酸、鳥氨酸、無(wú)水亞硫酸鈉、依地酸鈣鈉、磷酸鹽； (2)先將稱好的甘草酸單銨、甘氨酸、門冬氨酸加入8000ml的注射用水中，攪拌使溶解后放冷至40°C ； (3)加入處方量的鹽酸半胱氨酸、鳥氨酸、依地酸鈣鈉、無(wú)水亞硫酸鈉，攪拌使溶解； (4)用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至6.5 ; (5)加入處方量的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉，攪拌使溶解； (6)按體積的O.2%加入活性炭，60°C攪拌30分鐘，脫炭過(guò)濾； (7)經(jīng)O.45Mm和O. 22Mm除菌循環(huán)過(guò)濾30分鐘； (8)注射用水定容至10000ml； (9)取樣進(jìn)行中間體檢測(cè)； (10)用無(wú)菌不銹鋼桶裝精濾后的藥液，并送至灌裝間百級(jí)層流罩下； (11)經(jīng)含量測(cè)定后進(jìn)行灌裝，確定裝量，裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行冷凍干燥處理。
全文摘要
一種注射用復(fù)方甘草酸單銨S凍干粉組合物及其制備方法，涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體步驟為將稱好的甘草酸單銨、甘氨酸、門冬氨酸加入8000ml的注射用水中，攪拌使溶解后放冷至40℃；加入處方量的鹽酸半胱氨酸、鳥氨酸、依地酸鈣鈉、無(wú)水亞硫酸鈉，攪拌使溶解；用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至6.5；加入處方量的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉，攪拌使溶解；加入活性炭，60℃攪拌30分鐘，脫炭過(guò)濾；經(jīng)0.45μm 和0.22μm除菌循環(huán)過(guò)濾30分鐘；注射用水定容至10000ml；取樣檢測(cè)；將濾后的藥液送至灌裝間；經(jīng)含量測(cè)定后進(jìn)行灌裝，確定裝量后進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行冷凍干燥處理。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)液體加工方便，簡(jiǎn)化了無(wú)菌作業(yè)過(guò)程；提高了制劑的穩(wěn)定性；無(wú)需經(jīng)過(guò)熱處理就能去除產(chǎn)品中的水分；增強(qiáng)了制劑的復(fù)水(溶解)性。
文檔編號(hào)A61K9/19GK102670633SQ20121017013
公開(kāi)日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2012年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月29日
發(fā)明者汪六一, 汪金燦 申請(qǐng)人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司