專利名稱：：含硫雜環(huán)緩激肽拮抗劑,其制備方法及其應(yīng)用的制作方法EP-A622361，US5,212,182,US5,126,165和US5,438,064公開(kāi)了O-和N-取代的喹啉及其作為緩激肽受體拮抗劑的應(yīng)用。本發(fā)明涉及使藥物動(dòng)力學(xué)改善的含硫雜環(huán)化合物。通過(guò)式I化合物及其生理上可耐受的鹽來(lái)描述本發(fā)明化合物其中的符號(hào)具有下列含義a)、X1，X2或X3中的一個(gè)基團(tuán)為C-O-R2，并且X1，X2和X3中的其它基團(tuán)與X4相同或不同地為，1、N2、CR1；b)、R1和R2相同或不同地為，1、H2、鹵素3、(C1-C6)-烷基4、O-R65、S-R66、NHR67、(C6-C12)-芳基8、(C6-C12)-芳基-(C1-C3)-烷基9、C(O)-OR610、C(O)-H11、(C2-C5)-鏈烯基12、NO213、SO3R714、CN15、C(O)-NHR8其中，3、，7、，8、和11、可由一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代或不取代，所述基團(tuán)如C(O)-(O)o-(C1-C5)-烷基，OR6，SR7，NO2，CN，NHR8或鹵素；c)、R2為式(II)化合物d)、R4或R5相同或不同地為，1、H2、鹵素3、OR64、SR65、CN6、(C1-C5)-烷基e)、R6，R7和R8相同或不同地為，1、H2、(C1-C5)-烷基3、(C3-C5)-鏈烯基4、(C6-C12)-芳基-(C1-C3)-烷基5、(C3-C10)-環(huán)烷基6、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C3)-烷基7、C(O)-(O)o-(C1-C5)-烷基8、C(O)-(NH)o-(C1-C5)-烷基f)、A為氨基羧酸，例如甲硫氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，2-氯苯丙氨酸，3-氯苯丙氨酸，4-氯苯丙氨酸，2-氟苯丙氨酸，3-氟苯丙氨酸，4-氟苯丙氨酸，酪氨酸，鄰-甲基酪氨酸，β-(2-噻吩基)丙氨酸，甘氨酸，環(huán)己基丙氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，纈氨酸，正亮氨酸，苯基甘氨酸，絲氨酸，半胱氨酸，氨基丙酸或氨基丁酸；g)、R9為1、H2、C(O)-(O)o-(C1-C5)-烷基3、C(O)-(O)o-(C1-C3)-烷基-(C6-C10)-芳基；h)、R10為1、-C(O)-D-E2、-C(S)-D-E3、-SO2-D-E4、鹵素i)、D為1、(C2-C5)-鏈烯二基2、(C1-C8)-烷烴二基3、-(CH2)n-Yo-(CH2)m-4、(C3-C10)-環(huán)烷二基5、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C3)-烷烴二基6、(C3-C10)-環(huán)烯二基7、(C3-C10)-環(huán)烯基-(C1-C3)-烷烴二基其中，1-7可由一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代或不取代，所述基團(tuán)如OR6，NO2，CN，CO2R7，NR8R9，SO2R6，SO2NR8R9，SO3R7或C(O)-NR8R9；j)、E為1、H2、(C6-C10)-芳基，3、(C1-C9)-雜芳基，其中，2、和3、可由一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代或不取代，所述基團(tuán)如NR8R9，CN，CO2R6，SO3R7，NO2，SO2NR8R9，SO2R6，O-(C1-C5)-烷基，S-(C1-C5)-烷基，(C1-C5)-烷基或(C2-C5)-鏈烯基，其中O-(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷基可由鹵素部分或全部取代或不取代；k)、Y為1、O2、S3、NR81)、n和m相同或不同地為0-6；m)、O為0或1。烷基和鏈烯基可以是直鏈的或支鏈的。也可以以相應(yīng)的方式使用它們衍生的基團(tuán)，如烷氧基。鏈烯基是單不飽和的或多不飽和的化合物，如1，4-丁二烯基，8，11-庚二烯基，8，11，14-庚三烯基，和丁烯基。也可以以相應(yīng)的方式用于環(huán)烯基。環(huán)烷基是單環(huán)或雙環(huán)化合物，如環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基和二環(huán)壬基。也可以以相應(yīng)的方式用于環(huán)烯基。例如，(C6-C12)-芳基為苯基，萘基或二苯基，優(yōu)選苯基。也可以以相應(yīng)的方式使用它們衍生的基團(tuán)，如芳烷基。鹵素(Hal)為氟，氯，溴或碘，優(yōu)選氯或氟。(C1-C9)-雜芳基為由苯基或萘基衍生的基團(tuán)并且其中一個(gè)或多個(gè)CH基由N取代和/或其中至少兩個(gè)相鄰的CH基由S，NH或O取代(形成五元芳環(huán))。另外，二環(huán)基(如中氮茚基)稠合部位的一個(gè)或兩個(gè)原子也可以是N原子。尤其，雜芳基為呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，肉琳基，苯并吡喃酮基，香豆素基(coumarinyl)，吡喃酮基(pyranonyl)和呋喃二酮基(furandionyl)。式(I)化合物的生理可耐受鹽為其有機(jī)鹽和其無(wú)機(jī)鹽，如Remington′sPharmaceuticalSciences(A.R.Gennard，Editor，MackPublishingCo.，EastonPA，17thEdition，page1418(1995))中所述?；谄湮锢砗突瘜W(xué)穩(wěn)定性，和其溶解性，對(duì)于酸基來(lái)說(shuō)，鈉，鉀，鈣和銨鹽是特別優(yōu)選的；對(duì)于堿基來(lái)說(shuō)，鹽酸，硫酸或磷酸鹽或者羧酸或磺酸鹽，如乙酸，枸櫞酸，苯甲酸，馬來(lái)酸，富馬酸，酒石酸和對(duì)甲苯磺酸鹽是特別優(yōu)選的。優(yōu)選的式(I)化合物是，其中a)、R1和R3相同或不同地為，1、H2、(C1-C6)-烷基3、O-R64、S-R65、NHR66、(C2-C5)-鏈烯基7、C(O)-OR68、C(O)-H9、NO210、CN11、C(O)-NHR8b)、R6，R7和R8相同或不同地為，1、H2、(C1-C5)-烷基3、(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷基；其余的基團(tuán)和變量如上所述。特別優(yōu)選的式(I)化合物是，其中a)、R1和R3相同或不同地為，1、H2、(C1-C4)-烷基3、NH-(C1-C5)-烷基4、O-(C1-C5)-烷基5、S-(C1-C5)-烷基6、C(O)-H7、CO2R68、(C2-C3)-烯基其中2-5、和8、可由一個(gè)或多個(gè)相鄰基團(tuán)取代，所述基團(tuán)如鹵素，CO2R6或NHR8b)、A為亮氨酸，異亮氨酸，纈氨酸，丙氨酸，甲硫氨酸，甘氨酸，絲氨酸，氨基丙酸或氫基丁酸；其余的基團(tuán)和變量如上所述。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備式(I)化合物的方法，它包括a1)1、首先，在0-20℃下，用活化羧酸衍生物，優(yōu)選其?；龋瑫r(shí)使用輔助堿，優(yōu)選三乙胺或二異丙基乙胺，將式(III)化合物?；渲蠷3，X2，X3和X4如上式I的定義。2、在乙酸丁酯或其它惰性高沸點(diǎn)溶劑中，將Laweson′s試劑或優(yōu)選P2S10與得到的式(IV)化合物加熱至沸騰，得到式(V)化合物，其中式IV和V中的R1，R3，X2，X3和X4如上式I的定義，并且，其中，當(dāng)X2或X3為C-O-R2時(shí)，R2為R2′＝H或(C1-C5)-烷基，優(yōu)選甲基或乙基，3、在惰性溶劑，優(yōu)選H2O中，在80-110℃下，通過(guò)游離基環(huán)化方法，將得到的化合物(V)與游離基產(chǎn)生劑，優(yōu)選K3Fe(CN)6或Br2反應(yīng)，得到式(VI)化合物其中R1，R3，X2，X3和X4如上式I的定義，并且，其中，當(dāng)X2或X3為C-O-R2時(shí)，R2為R2′＝H或(C1-C5)-烷基，優(yōu)選甲基或乙基，4、在惰性溶劑或不含溶劑的情況下，在0℃至沸點(diǎn)的溫度下，通過(guò)醚裂解劑，優(yōu)選BBr3，HI/紅磷或HBr/CH3CO2H，將式(VI)化合物，其中，X2或X3為C-O-R2并且如3定義，轉(zhuǎn)化為式(VI)化合物，其中X2或X3為COR2并且R2＝R2′＝氫；或者a2)1、在升高的壓力和溫度，優(yōu)選在100atm和200℃下，通過(guò)按順序用CO2和NH3處理，將式(VII)化合物其中R3，X3和X4如上式I的定義，并且M為鉀，鈉或銫，轉(zhuǎn)化為式(VIII)化合物，其中R3，X3和X4如上式I的定義，2、通過(guò)重氮化并接著用HS-CHR1-CO2H處理，將式(VIII)化合物轉(zhuǎn)化為式(IX)化合物其中R1，R3，X3和X4如上式I的定義，3、在惰性溶劑，優(yōu)選H2O中或不含溶劑的情況下，優(yōu)選在～100℃下，通過(guò)環(huán)化同時(shí)脫羧和脫水的方法，將式(IX)化合物轉(zhuǎn)化為式(X)化合物，其中R1，R3，X3和X4如上式I的定義；b)、在惰性溶劑，優(yōu)選DMF或N-甲基吡咯烷中，用Cs2CO3或K2CO3，將式(VI)或(X)化合物脫保護(hù)其中X2，X3，X4，R1和R3如上式I的定義，在式(VI)化合物中，X2或X3為C-O-H，然后在室溫下，將其與式(XI)化合物反應(yīng)式其中R4和R5如式II中定義；c)、在過(guò)渡金屬鹵化物，優(yōu)選SnCl2或FeCl3的輔助下，將得到的式(XII)或(XII′)化合物還原其中R1，R3，R4，R5，X2，X3和X4如式I和式II中定義，得到式(XIII)或(XIII′)化合物，其中R1，R3，R4，R5，X2，X3和X4如式I和式II中定義；d)、在惰性溶劑如NMP中，將式(XIII)或(XIII′)化合物與活化的、適當(dāng)保護(hù)的氨基羧酸衍生物A(A-Prot)，優(yōu)選鄰苯二甲?；Ｗo(hù)的氨基羧酸衍生物A的?；确磻?yīng)，如果需要，加入DMAP，并因此得到式(XIV)或(XIV′)化合物，其中A，R1，R3，R4，R5，X2，X3和X4如式I和式II中定義，并且Prot為氨基保護(hù)基，如T.W.GreeneProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWileyPublishers，2ndedition，1991中所述，例如，氨基保護(hù)基上的兩個(gè)質(zhì)子被芐基，對(duì)甲氧基芐基或鄰苯二甲?；Ｗo(hù)；e)、當(dāng)式(XIV)或(XIV′)化合物在惰性溶劑，優(yōu)選DMF或NMP中，與堿金屬氫化物，堿金屬碳酸鹽或醇化物作用后，將其與R6X反應(yīng)，其中R6如式(I)定義并且X為離去基團(tuán)，例如鹵素，甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽，因此得到式(XV)或(XV′)化合物其中A，R1，R3，R4，R5，R6，X2，X3和X4如式I和式II中定義，并且Prot如式(XIV)中定義；f)、為了除掉式(XV)或(XV′)化合物的保護(hù)基(Prot)，后者優(yōu)選，在保護(hù)基為鄰苯二甲?；那闆r下，以醇作為溶劑，在室溫至沸點(diǎn)溫度下，優(yōu)選在室溫下，與肼反應(yīng)，得到式(XVI)或(XVI′)化合物，含硫雜環(huán)緩激肽拮抗劑，其制備方法及其應(yīng)用<p>EP-A622361，US5,212,182,US5,126,165和US5,438,064公開(kāi)了O-和N-取代的喹啉及其作為緩激肽受體拮抗劑的應(yīng)用。本發(fā)明涉及使藥物動(dòng)力學(xué)改善的含硫雜環(huán)化合物。通過(guò)式I化合物及其生理上可耐受的鹽來(lái)描述本發(fā)明化合物其中的符號(hào)具有下列含義a)、X1，X2或X3中的一個(gè)基團(tuán)為C-O-R2，并且X1，X2和X3中的其它基團(tuán)與X4相同或不同地為，1、N2、CR1；b)、R1和R2相同或不同地為，1、H2、鹵素3、(C1-C6)-烷基4、O-R65、S-R66、NHR67、(C6-C12)-芳基8、(C6-C12)-芳基-(C1-C3)-烷基9、C(O)-OR610、C(O)-H11、(C2-C5)-鏈烯基通過(guò)在惰性溶劑，優(yōu)選DMF，NMF或相應(yīng)的醇中，在0℃-60℃，優(yōu)選0℃至室溫下，與相應(yīng)的醇化物或硫醇化物，優(yōu)選其堿金屬或堿土金屬鹽反應(yīng)，用烷氧基或相應(yīng)的S-鏈烯基取代氯。通過(guò)在高沸點(diǎn)溶劑，如DMF或NMF中，在其沸點(diǎn)下，與氰化物，優(yōu)選氰化酮反應(yīng)，用氰基取代氯。通過(guò)在惰性溶劑，優(yōu)選溴苯或環(huán)己烷中，在60℃至沸點(diǎn)溫度下，將相應(yīng)的甲基衍生物與N-溴琥珀酰亞胺，二溴乙內(nèi)酰脲或溴反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為溴乙基化合物。所有在肽合成中使用的活化劑，例如，見(jiàn)Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie[MethodsofOrganicChemistry]，Volume15/2，GeorgThiemeVerlagStuttgar1974，但具體的碳化二亞胺如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，N，N′-二異丙基碳化二亞胺或N-乙基-N′(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺可用作偶聯(lián)劑。在本文，可通過(guò)加入羧酸衍生物和活化劑直接進(jìn)行偶聯(lián)并且，如果需要可分別將添加劑如1-羥基苯并三唑(HOBt)(W.Konig，R.Geiger，Chem.Ber.103，708(1970))或3-羥基-4-氧-3，4-二氫苯并三嗪(HOObt)(W.Konig，R.Geiger，Chem.Ber.103，2054(1970))，或其它羧酸衍生物預(yù)先活化為對(duì)稱酸酐或HOBt或HOObt的酯并且可將活化物在適宜溶劑中的溶液加到胺中。用一種上述活化劑來(lái)偶聯(lián)或活化氨基酸衍生物可在二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或二氯甲烷，或所述溶劑的混合物中進(jìn)行。保護(hù)氨基上兩個(gè)質(zhì)子的保護(hù)基，例如兩個(gè)芐基，也可以用于代替鄰苯二甲?；为?dú)或聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，本發(fā)明新的化合物都具有緩激肽拮抗劑作用，這可在各種方法中得到檢驗(yàn)(見(jiàn)HandbookofExp.Pharmacol.Vol.25，SpringerVerlag，1970，pp.53-55)，例如在離體鼠子宮，在荷蘭豬回腸，在兔頸靜脈或在離體荷蘭豬肺動(dòng)脈上?？捎门cBr.J.Pharmacol.102，774-777(1991)類似的方法測(cè)定式(I)化合物對(duì)緩激肽引起的支氣管狹窄和角叉菜膠引起的爪水腫的作用。下文描述了與荷蘭豬回腸緩激肽B2受體結(jié)合的檢測(cè)方法(R.B.Innis等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA；17(1981)2630)1、配位體3H-緩激肽(由NENDuPont獲得)2、緩沖劑混合物a)、TES緩沖劑25mMTES(SIGMA，Cat.No.T-4152)1mM1，10-菲咯啉(SIGMA；Cat.No.P-9375)b)培養(yǎng)緩沖劑25mMTES(SIGMA；Cat.No.T-4152)1mM1，10-菲咯啉(SIGMA；Cat.No.P-9375)0.1％牛白蛋白(SIGMA；Cat.No.A-7906)140μg/ml桿菌肽(SIGMA；Cat.No.B-0125)1mM二硫蘇糖醇(SIGMA；Cat.No.D-0632)1μM卡托脯利→1-〔(2S)-3-巰基-2-甲基丙酰基〕-L-脯氨酸用5molarNaOH將兩種緩沖劑調(diào)至PH6.8。3、膜的制備小心地除掉荷蘭豬回腸中的腸內(nèi)物并用0.9％NaCl溶液清洗。將大約2cm長(zhǎng)的回腸轉(zhuǎn)移到冰冷卻的TES緩沖劑(大約1g/10ml)中并在冰浴中用Ultraturrax均化大約30秒。將均化物通過(guò)3層紗布過(guò)濾并將濾液以50,000g的速度離心10分鐘。將上清液棄去并在相同體積的TES緩沖劑中，將沉淀物再均化并再次以50,000g的速度離心10分鐘。將沉淀物在培養(yǎng)緩沖劑(大約1g/5ml)中再均化并在-70℃下，以2ml等分試樣，在冷凍管中冷凍。通過(guò)LOWRY方法測(cè)定所得到的膜懸浮液中蛋白質(zhì)的濃度并且大約為15μg/100μl。4、結(jié)合試驗(yàn)所有的培養(yǎng)都在室溫下，在微量滴定板(96×300μl)上，以200μl的體積進(jìn)行60分鐘。所有的混合物都在培養(yǎng)緩沖劑中。為此，將50μl放射性配位體，50μl待試驗(yàn)制劑和100μl膜懸浮液連續(xù)地吸量到微量滴定板的孔中。a)、飽和試驗(yàn)(熱飽和)制備3H-緩激肽溶液相當(dāng)于0.05-3.0pmol/ml的濃度0.05，0.1，0.2，0.4，0.6，0.8，1.0，1.5，2.0，2.5，和3.0nmol/l用于飽和試驗(yàn)中。適當(dāng)稀釋后，每次每個(gè)樣品加入50μl。非特異性結(jié)合測(cè)定每個(gè)濃度放射性配位體的非特異性結(jié)合。這可通過(guò)加入高濃度(1-100μmol)未標(biāo)記配位體或緩激肽受體的其它拮抗劑或激動(dòng)劑來(lái)進(jìn)行。在該試驗(yàn)中使用HOE140(10μmol/l)。為此，將1.862mg溶解在1ml二甲基亞砜(DMSO)中；將該溶液用培養(yǎng)緩沖劑稀釋(1∶25)并將50μl得到的溶液加到在微量滴定板上的樣品中。通過(guò)加入100μl膜懸浮液開(kāi)始反應(yīng)。b)、競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)(IC50)在該試驗(yàn)中，使用一定量的放射性配位體(0.25-0.3nmol/l3H-緩激肽)和不同濃度的未標(biāo)記激動(dòng)劑或拮抗劑。將50μl試驗(yàn)用制劑或標(biāo)準(zhǔn)物以1O-5-10-10mol/l的濃度加到50μl3H-緩激肽溶液中并通過(guò)加入100μl膜懸浮液開(kāi)始反應(yīng)。在該試驗(yàn)中，測(cè)定三次并將三個(gè)樣品培養(yǎng)，利用10μmol/l的HOE140來(lái)測(cè)定非特異性結(jié)合。通常，將競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)用制劑以1mmol/l的濃度溶解在二甲基亞砜(DMSO)中并隨后再用DMSO稀釋。然后，用培養(yǎng)緩沖劑將該溶液稀釋(1∶25)。培養(yǎng)后，將樣品在Skatron細(xì)胞捕獲器中的、預(yù)先用0.1％PEI(聚乙烯亞胺)濕潤(rùn)的WhatmannGF/B濾紙條上過(guò)濾，然后用10ml冰冷卻的TES緩沖劑洗滌各樣品。將仍然濕潤(rùn)的濾紙沖出到裝有3ml閃爍劑的微型閃爍管中。浸泡大約12小時(shí)后，將樣品稍稍振搖，然后在β計(jì)數(shù)器中測(cè)定。c)、篩選通常，在初次篩選中，僅僅使用1-2個(gè)濃度的試驗(yàn)制劑(10-5和10-6mol/l)。如果可證明在最高濃度下，50％以上的配位體被置換，那么至少用8個(gè)濃度進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)分析(競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn))。4、評(píng)估通過(guò)配位體程序軟件(McPherrson，Minson&amp;Rodbard，MarketingElsevier-BIOSOFT)的方法進(jìn)行評(píng)估，其中所述程序軟件進(jìn)行測(cè)定IC50和Ki值時(shí)必要的計(jì)算。該程序也可以描繪飽和劑量和置換曲線和SCATCHARD圖，HILL圖或HOFSTEE圖。按照下列實(shí)驗(yàn)方法，測(cè)定對(duì)緩激肽引起的、荷蘭豬回腸收縮的拮抗作用通過(guò)打擊頸部，將體重大約為300g的荷蘭豬(Morioth種，雄性，雌性)處死并放血。將長(zhǎng)大約為20cm的回腸分割出來(lái)并用Tyrode溶液(記錄注射器)徹底沖洗使得其中不含腸內(nèi)容物。然后將其分割成1.5cm長(zhǎng)的片斷。將這些片斷固定在充有Tyrode溶液的10ml器官浴中，并與應(yīng)變儀(測(cè)定等張收縮)連結(jié)。最初負(fù)荷為1g。將Tyrode溶液在37℃水浴中溫?zé)岵⑼ㄈ爰訅嚎諝馀荨?0分鐘后開(kāi)始試驗(yàn)。記錄生理基線后，加入緩激肽至最終濃度為4×10-8mol/器官浴并記錄該濃度。然后，用Tyrode溶液沖洗3次，間隔20分鐘后再次加入緩激肽。達(dá)到收縮最大值(對(duì)照)。間隔一段時(shí)間后再次沖洗。加入緩激肽拮抗劑(產(chǎn)生作用的時(shí)間為10分鐘)。然后再次加入緩激肽并與對(duì)照比較此時(shí)的收縮作用。在筆式記錄器上繪制試驗(yàn)結(jié)果。Tyrode溶液(mM)NaCl137葡萄糖5.05KCl2.68NaHCO311.9NaH2PO40.47MgCl2×2H2O0.49CaCl2×2H2O0.68放大器TF6V3從Fleck，Mainz獲得筆式記錄器GoerzMetrawattSE460，BBC緩激肽從Bachem獲得為了在離體肺動(dòng)脈上試驗(yàn)本發(fā)明新的化合物，通過(guò)擊打頸部，將體重為400-450g的荷蘭豬(DunkinHartley)處死。打開(kāi)胸部并小心地取出肺動(dòng)脈。小心地除掉周圍組織并以45°角將肺動(dòng)脈螺旋式切開(kāi)。將所切開(kāi)的、長(zhǎng)2.5cm，寬3-4mm的血管帶固定在加入林格溶液的10ml器官浴中。溶液組分(mmol/l)NaCl154Kcl5.6CaCl21.9NaHCO32.4葡萄糖5.4將95％的O2和5％的CO2氣泡通入溫?zé)嶂?7℃的該溶液中。PH為7.4并且血管帶上的最初負(fù)荷為1.0g。用HugoSach杠桿裝置和高頻解調(diào)器(距離測(cè)定裝置)來(lái)測(cè)定等張收縮并記錄在電位記錄器(BEC，GoerzMetrawattSE460)上。平衡1小時(shí)后開(kāi)始試驗(yàn)。當(dāng)獲得血管帶對(duì)2×10-7mol/l緩激肽的最大敏感性時(shí)(緩激肽引起血管帶收縮)，加入5×10-8-1×10-5mol/l劑量的試驗(yàn)化合物，10分鐘即產(chǎn)生作用，再次加入緩激肽后，與對(duì)照組比較緩激肽作用的減小。測(cè)定式(I)化合物對(duì)離體兔頸靜脈作用方法的描述。通過(guò)注射過(guò)量的戊巴比妥鈉(1mlNarcoren+0.5ml肝素)將雄兔(新西蘭白兔，繁殖的動(dòng)物Mollegaard，Denmark，2.5-3.0kg)處死。將兩個(gè)頸靜脈分離出來(lái)并螺旋式切開(kāi)，將長(zhǎng)大約1.5cm的頸靜脈切片懸浮在緩沖的器官浴(Krebs-Henseleit緩沖劑)中，最初張力為0.5g。放置30分鐘后，通過(guò)加入緩激肽(10-7M)引起收縮，并作為初值。然后，以10-5M的濃度加入試驗(yàn)化合物。所顯示的抑制值是平均值(n＝6)。在第15分鐘時(shí)所得到的值表示對(duì)緩激肽引起收縮的抑制作用，同時(shí)，在培養(yǎng)15分鐘后，器官浴液體中仍然存在試驗(yàn)化合物。然后，通過(guò)用單一的緩沖劑溶液沖洗來(lái)終止緩激肽引起的收縮作用。在接下來(lái)的各時(shí)間點(diǎn)(器官浴液體中不合試驗(yàn)化合物)，重新用緩激肽刺激并用單一的緩沖劑溶液代替器官浴液體以便終止收縮。利用上述方法，將實(shí)施例1，6，9，12，23和37化合物對(duì)荷蘭豬B2受體的拮抗作用表達(dá)為IC50值，所述實(shí)施例不受任何限制，并且發(fā)現(xiàn)荷蘭豬肺動(dòng)脈中試驗(yàn)化合物的濃度小于10-7。為了口服和粘膜應(yīng)用，將活性化合物與常規(guī)添加劑，如載體物質(zhì)，穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并利用常規(guī)方法制成適宜的給藥劑型，如片劑，包衣片，硬明膠膠囊，水、醇或油狀懸浮液，或水、醇或油狀溶液?？墒褂玫亩栊再x形劑的實(shí)例為阿拉伯膠，氫氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖，硬脂酰富馬酸鎂或淀粉，特別是玉米淀粉。在本文中，可以通過(guò)干法制粒或濕法制粒來(lái)制備。適宜的油狀載體物質(zhì)或溶劑的實(shí)例為植物油或動(dòng)物油，如葵花油和魚(yú)肝油。局部用的制劑可以為水或油溶液，洗液，乳劑或凝膠，軟膏劑或油脂性軟膏劑，或者，如果可能，可以為噴霧劑，并且如果需要，通過(guò)加入聚合物來(lái)改善粘性。為了鼻內(nèi)應(yīng)用，將化合物與常規(guī)添加劑，如穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并利用常規(guī)方法制成適宜的給藥劑型，如水、醇或油狀懸浮液，或水、醇或油狀溶液。也可以將螯合劑，乙二胺-N，N，N′，N′-四乙酸，枸櫞酸或酒石酸，或其鹽加到水性鼻內(nèi)應(yīng)用制劑中。鼻內(nèi)應(yīng)用的溶液可通過(guò)定量霧化器方法或以含粘度增強(qiáng)組分的滴鼻劑，或鼻用凝膠或鼻用霜?jiǎng)┬问絹?lái)給藥。上述式(I)化合物及其生理上適宜的鹽是有效的緩激肽拮抗劑。因此，其治療價(jià)值在于治療和/或預(yù)防由緩激肽和與緩激肽類似的肽介導(dǎo)、引起或促進(jìn)的所有病理性疾病。這包括變態(tài)反應(yīng)，炎癥，自身免疫性疾病，休克和疼痛，并且尤其包括哮喘，咳嗽，支氣管炎，鼻炎，慢性阻塞性肺病，肺炎，敗血病休克，內(nèi)毒素休克，過(guò)敏性休克，播散性血管內(nèi)凝血病，關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕病，骨關(guān)節(jié)炎，腰痛，炎癥引起的骨吸收，結(jié)膜炎，虹膜炎，頭痛，偏頭痛，牙痛，背痛，癌癥引起的疼痛，術(shù)后疼痛，外傷(創(chuàng)傷，燒傷等)，疹病，紅斑，浮腫，濕疹，皮炎，帶狀皰疹，皰疹，搔癢，牛皮癬，苔蘚，炎性腸道疾病，肝炎，胰腺炎，胃炎，食管炎，食物變態(tài)反應(yīng)，潰瘍，便秘(irritablebowel)，心絞痛，腦水腫，低血壓，血栓形成，顱-大腦和脊柱損傷，早產(chǎn)，動(dòng)脈粥樣硬化，與腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)的腹水，與腫瘤有關(guān)的大腦浮水，由發(fā)燒，病毒性疾病引起的腦損傷和肝硬變。已知，由于緩激肽與介質(zhì)，如前列腺素，白細(xì)胞三烯，速激肽，組胺和凝血噁烷的釋放有關(guān)，所以，式(I)化合物也具有治療和/或預(yù)防由這些介質(zhì)引起的疾病的作用。因此，本發(fā)明也涉及利用式(I)化合物作為藥物和包含這些化合物的藥物制劑。藥物制劑包含有效量的式(I)活性化合物(單一或混合形式)和無(wú)機(jī)或有機(jī)的可藥用載體物質(zhì)。可通過(guò)腸道，非腸道，如皮下，i.m.或i.v.-，舌下，表皮(epicutaneous)，鼻，直腸，陰道內(nèi)，或口腔，或者通過(guò)吸入方式給予活性化合物。所給予活性化合物的劑量依賴于溫血?jiǎng)游锏姆N類，體重和年齡及給藥方式。通過(guò)已知的溶解，混合，制?；蛱前路椒▉?lái)制備本發(fā)明藥物制劑。噴霧器，或壓縮氣體包裝，惰性載體氣體可用于吸入法應(yīng)用中。對(duì)于靜脈，皮下，表皮，或真皮內(nèi)給藥來(lái)說(shuō)，如果需要，將活性化合物或其生理上可耐受的鹽，與藥學(xué)常規(guī)用輔助物質(zhì)，例如，產(chǎn)生等滲性或調(diào)節(jié)PH的物質(zhì)，以及助溶劑和乳化劑，或其它輔助物質(zhì)一起制成溶液、懸浮液或乳濁液。如果所述藥物在體液中的半衰期不適當(dāng)，那么使用可注射緩釋制劑是適宜的?？墒褂玫乃幬镄问降膶?shí)例為油性結(jié)晶懸浮液，微膠囊，棒條體(rods)或移植片，后者可由組織耐受性聚合物，特別是可生物降解性聚合物，如以乳酸和羥基乙酸共聚物或人白蛋白為基礎(chǔ)的聚合物來(lái)合成。含0.01-5mg/l的溶液代表局部給藥和吸入給藥適宜的劑量；0.01-10mg/kg是系統(tǒng)給藥的適宜劑量。通常，每天可給予0.1mg/主體-1000mg/主體的量。每主體是指體重大約為75kg的成年人?？s寫(xiě)表AIBNα，α′-偶氮二(異丁腈)DEI解吸電子碰撞DCI解吸化學(xué)電離E乙酸乙酯FAB快原子轟擊DME二甲氧基乙烷DMF二甲基甲酰胺DMAP二甲基氨基吡啶NMPN-甲基吡咯烷酮H正庚烷RT室溫CH2Cl2二氯甲烷h小時(shí)ESI電子噴霧電離T溫度下列實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例14-〔3-(N-(3-甲氧基肉桂酰甘氨酰基)-N-甲基氨基)-2，6-二氯芐氧基〕苯并噻唑a)、2，6-二氯-3-硝基芐基溴在150℃下，將二溴乙內(nèi)酰脲(70g，0.24mol)和AIBN(5g)的混合物分次加到2，6-二氯-3-硝基甲苯(100g，0.48mol)的氯苯(400ml)液中。1小時(shí)后，再加入二溴乙內(nèi)酰脲(35g，0.12mol)和AIBN(2.5g)的混合物。再過(guò)1.5h后，將混合物冷卻并加入乙酸乙酯(500ml)。用飽和Na2SO3，Na2CO3和NaCl溶液洗滌該混合物，干燥(MgSO4)并濃縮，得到標(biāo)題化合物的非晶型粉末。Rf(E/H1/1)＝0.7MS(DEI)＝283(M+)b)、4-(2，6-二氯-3-硝基芐氧基)苯并噻唑在RT下，將實(shí)施例1a)標(biāo)題化合物(6g，21.1mmol)加到4-羥基苯并噻唑(Helv.Chim.Acta25(1942)515)，(3.3g，21.8mmol)和K2CO3(3g，21.7mmol)的DMF(50ml)液中。90分鐘后，將混合物用乙酸乙酯(500ml)稀釋并用水(100ml)洗滌5次；將有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮，從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的非晶型粉末。Rf(E/H1/1)＝0.5MS(ESI)＝355(M+1)c)、4-(3-氨基-2，6-二氯芐氧基)苯并噻唑?qū)nCl2×H2O(12g，53mmol)加到實(shí)施例1b)標(biāo)題化合物(3.8g，10.7mmol)的乙酸乙酯(50ml)液中，并將混合物在70℃下加熱。1小時(shí)后，將其冷卻至室溫并傾到冰(大約300g)上。通過(guò)加入2NNaOH溶液將PH調(diào)至13并將混合物在冷卻狀態(tài)下用乙酸乙酯(200ml)提取3次。用飽和NaHCO3(200ml)溶液洗滌合并的有機(jī)提取液，干燥(MgSO4)并濃縮；該粗品濃縮物用于下面的反應(yīng)步驟中。Rf(E/H1/1)＝0.4MS(ESI)＝325(M+1)d)、4-(2，6-二氯-3-鄰苯二甲酰甘氨?；被S氧基)苯并噻唑在50℃下，將1c)標(biāo)題化合物(1.2g，3.7mmol)，鄰苯二甲酰甘氨酰氯(1.3g，7mmol)，DMAP(160mg，1.3mmol)和吡啶(2ml)在NMP(10ml)中的混合物加熱。2小時(shí)后，將混合物冷卻至RT并傾到水(大約200ml)中。將得到的沉淀過(guò)濾，用水洗滌并在空氣中干燥。Rf(E/H1/1)＝0.3MS(FAB)＝512(M+1)e)、4-〔3-(N-鄰苯二甲酰甘氨酰-N-甲基氨基)-2，6-二氯芐氧基〕-苯并噻唑在0℃和氬氣下，將50％NaH(170mg，3.5mmol，60％礦物油的懸浮液)加到實(shí)施例1d)標(biāo)題化合物(1.8g，3.5mmol)的無(wú)水DMF(50ml)中。30分鐘后，通過(guò)注射加入碘甲烷(500mg，3.5mmol)。在0℃下再放置2小時(shí)后，將混合物傾到水(200ml)中并用乙酸乙酯提取該混合物3次。將合并的有機(jī)提取液用水洗滌3次，干燥(MgSO4)并濃縮。在SiO2上色譜層析，用E/H1/1作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物。Rf(E/H1/1)＝0.2MS(ESI)＝526(M+1)f)、4-〔3-(N-甘氨酰-N-甲基氨基)芐氧基〕苯并噻唑在RT下，將水合肼(0.3ml)加到實(shí)施例1e)標(biāo)題化合物(750mg，1.4mmol)的乙醇(20ml)液中。1小時(shí)后，將混合物濃縮并加入二氯甲烷(20ml)將得到的沉淀吸濾并將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物；該化合物的粗品用于下面的反應(yīng)步驟中。MS(ESI)＝396(M+1)g)、4-〔3-(N-(3-甲氧基肉桂酰甘氨酰)-N-甲基氨基)-2，6-二氯芐氧基〕苯并噻唑在RT下，將二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)(170mg，0.83mmol)和羥基苯并三唑(HOBt)(150mg，1.13mmol)加到3-甲氧基肉桂酸(130mg，0.75mmol)和DMF(2ml)中。30分鐘后，加入實(shí)施例1f)標(biāo)題化合物(300mg，0.75mmol)的DMF(2ml)液。在RT下18小時(shí)后，將混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋并分別用100ml飽和Na2CO3溶液，NaCl溶液和H2O洗滌兩次；然后干燥(MgSO4)并濃縮。在SiO2上色譜層析，用E/H3/1作為洗脫劑，得到實(shí)施例1標(biāo)題化合物。Rf(E/H1/1)＝0.2MS(FAB)＝556(M+1)實(shí)施例26-〔3-(N-(3-甲氧基肉桂酰甘氨?；?-N-甲基氨基)-2，6-二氯芐氧基〕苯并噻唑用實(shí)施例1類似的方法得到標(biāo)題化合物。Rf(E/H1/1)＝0.2MS(FAB)＝556(M+1)實(shí)施例34-〔3-(N-(4-三氟甲基肉桂酰甘氨酰基)-N-甲基氨基)-2，6-二氯芐氧基〕-2-甲基苯并噻唑a)、2-甲氧基乙?；桨吩?℃-10℃和氬氣下，將乙酰氯(9.6g，120mmol)加到2-甲氧基苯胺(15g，120mmol)和三乙胺(12.3g，120mmol)的二氯甲烷(100ml)液中。2小時(shí)后，加入二氯甲烷(100ml)并用飽和NaHCO3溶液和5％NaHSO4溶液洗滌一次(100ml)；然后干燥(CaCl2)并濃縮，得到標(biāo)題化合物的非晶型粉末。Rf(E/H1/1)＝0.2MS(ESI)＝166(M+1)b)、2-甲氧基硫代乙?；桨穼2S10(11.7g，53mmol)加到實(shí)施例3a)標(biāo)題化合物(17.5g，106mmol)的乙酸丁酯(100ml)液中，并將混合物加熱至沸5小時(shí)。冷卻至室溫后，用水(100ml)和飽和NaHCO3(100ml)洗滌一次，然后再用水(100ml)洗滌一次；干燥(MgSO4)并濃縮，得到標(biāo)題化合物的油狀物。Rf(E/H1/1)＝0.235MS(ESI)＝182(M+1)c)、4-甲氧基-2-甲基苯并噻唑在80-90℃下，將實(shí)施例3b)標(biāo)題化合物(19g，105mmol)，10％NaOH(300ml)和乙醇(40ml)的混合物緩慢地加到六氰高鐵酸(III)鉀(138g，419mmol)和水(350ml)溶液中。加完后，將溫度保持在80-90℃下4小時(shí)，然后將混合物冷卻至室溫。然后用乙酸乙酯(3×300ml)提取3次并將合并的有機(jī)提取液干燥(MgSO4)并濃縮。在SiO2上色譜層析，用E/H1/1作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物非晶型粉末。Rf(E/H1/1)＝0.3MS(DCI)＝180(M+1)d)、4-羥基-2-甲基苯并噻唑?qū)?shí)施例3c)標(biāo)題化合物(16.4g，91.6mmol)，氫碘酸(57％，70ml)乙酸(15ml)和紅磷(4.2g)煮沸回流10小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫后，加入水(200ml)，用2NNaOH將PH調(diào)至5，并用乙酸乙酯(每次200ml)提取3次。將合并的有機(jī)提取液干燥(MgSO4)并濃縮，得到標(biāo)題化合物的非晶型粉末。Rf(E/H1/1)＝0.4MS(DCI)＝166(M+1)e)、反式-4-三氟甲基肉桂酰氯在0℃下，將亞硫酰二氯(335μl，4.6mmol)加到4-三氟甲基-E-肉桂酸(1g，4.6mmol)和吡啶(375μl，4.6mmol)的無(wú)水CH2Cl2(11ml)液中。然后不必冷卻，將混合物攪拌1小時(shí)，再冷卻至0℃并過(guò)濾，同時(shí)干燥。將含標(biāo)題化合物的濾液(10ml)的等分試樣用于下面的反應(yīng)步驟中。f)、4-〔3-(N-甘氨酰-N-甲基氨基)-2，6-二氯芐氧基〕-2-甲基苯并噻唑用實(shí)施例1b)-f)類似的方法得到標(biāo)題化合物。Rf(丙酮/水10/1)＝0.3MS(ESI)＝410(M+1)g)、4-〔3-(N-三氟甲基肉桂酰甘氨?；?-N-甲基氨基)-2，6-二氯芐氧基〕-2-甲基苯并噻唑在RT下，將等分試樣的實(shí)施例3e)標(biāo)題化合物溶液(2ml，1.5eq，0.9mmol)加到3f)標(biāo)題化合物(245mg，0.6mmol)的二氯甲烷(5ml)液中。18小時(shí)后，加入飽和Na2CO3溶液(10ml)并用二氯甲烷(3×20ml)提取3次。將有機(jī)相干燥(CaCl2)并濃縮。在SiO2上色譜層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到實(shí)施例3標(biāo)題化合物的非晶型粉末。Rf(E)＝0.45MS(FAB)＝608(M+1)h)、實(shí)施例3標(biāo)題化合物的另一種合成方法在RT下，將在NMP(10ml)中的實(shí)施例3f)標(biāo)題化合物(200mg，0.49mmol)，4-三氟甲基肉桂酸(106mg，0.49mmol)，鄰-〔氰基(乙氧基羰基)亞甲基氨基〕-1，1，3，3-四甲基鈾(uronium)四氟硼酸鹽(Totu)(160mg，0.49mmol)和三乙胺(49mg，0.49mmol)組成的混合物攪拌1小時(shí)。然后，將混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用飽和Na2CO3洗滌2次并用水洗滌(每次100ml)，干燥(MgSO4)并濃縮。在SiO2上色譜層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到實(shí)施例3標(biāo)題化合物。用實(shí)施例1和3(表1)類似的方法可得到實(shí)施例4-41。在SiO2上色譜層析，用E/H1/2作為洗脫劑，得到三種標(biāo)題化合物的油狀物。1、(2-甲氧基，6-氯)異構(gòu)體Rf(E/H1/2)＝0.52，6-二甲氧基-3-硝基甲苯Rf(E/H1/2)＝0.32、(2-氯，6-甲氧基)異構(gòu)體Rf(E/H1/2)＝0.25對(duì)于兩個(gè)氯，甲氧基異構(gòu)體來(lái)說(shuō)，MS(DCI)＝202(M+1)對(duì)于二甲氧基產(chǎn)物來(lái)說(shuō)，MS(DCI)＝198(M+1)b)、2-甲氧基-6-氯-3-硝基芐基溴1.用類似的方法，將實(shí)施例46a標(biāo)題化合物的異構(gòu)體(8g，40mmol)與實(shí)施例1a)標(biāo)題化合物反應(yīng)。Rf(E/H1/2)＝0.35MS(DCI)＝280(M+1)c)、用實(shí)施例1和3類似的方法得到實(shí)施例46標(biāo)題化合物Rf(E/H1/2)＝0.4MS(DCI)＝604(M+1)用實(shí)施例46類似的方法，可得到實(shí)施例47和48化合物。權(quán)利要求1.式I化合物及其生理上可耐受的鹽其中的符號(hào)具有下列含義a)、X1，X2或X3中的一個(gè)基團(tuán)為C-O-R2，并且X1，X2和X3中的其它基團(tuán)與X4相同或不同地為，1、N2、CR1；b)、R1和R2相同或不同地為，1、H2、鹵素3、(C1-C6)-烷基4、O-R65、S-R66、NHR67、(C6-C12)-芳基8、(C6-C12)-芳基-(C1-C3)-烷基9、C(O)-OR610、C(O)-H11、(C2-C5)-鏈烯基12、NO213、SO3R714、CN15、C(O)-NHR8其中，3、，7、，8、和11、可由一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代或不取代，所述基團(tuán)如C(O)-(O)o-(C1-C5)-烷基，OR6，SR7，NO2，CN，NHR8或鹵素；c)、R2為式(II)化合物d)、R4或R5相同或不同地為，1、H2、鹵素3、OR64、SR65、CN6、(C1-C5)-烷基e)、R6，R7和R8相同或不同地為，1、H2、(C1-C5)-烷基3、(C3-C5)-鏈烯基4、(C6-C12)-芳基-(C1-C3)-烷基5、(C3-C10)-環(huán)烷基6、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C3)-烷基7、C(O)-(O)o-(C1-C5)-烷基8、C(O)-(NH)o-(C1-C5)-烷基f)、A為氨基羧酸，例如甲硫氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，2-氯苯丙氨酸，3-氯苯丙氨酸，4-氯苯丙氨酸，2-氟苯丙氨酸，3-氟苯丙氨酸，4-氟苯丙氨酸，酪氨酸，鄰-甲基酪氨酸，β-(2-噻吩基)丙氨酸，甘氨酸，環(huán)己基丙氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，纈氨酸，正亮氨酸，苯基甘氨酸，絲氨酸，半胱氨酸，氨基丙酸或氨基丁酸；g)、R9為1、H2、C(O)-(O)o-(C1-C5)-烷基3、C(O)-(O)o-(C1-C3)-烷基-(C6-C10)-芳基；h)、R10為1、-C(O)-D-E2、-C(S)-D-E3、-SO2-D-E4、鹵素i)、D為1、(C2-C5)-鏈烯二基2、(C1-C8)-烷烴二基3、-(CH2)n-Yo-(CH2)m-4、(C3-C10)-環(huán)烷二基5、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C3)-烷烴二基6、(C3-C10)-環(huán)烯二基7、(C3-C10)-環(huán)烯基-(C1-C3)-烷烴二基其中，1-7可由一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代或不取代，所述基團(tuán)如OR6，NO2，CN，CO2R7，NR8R9，SO2R6，SO2NR8R9，SO3R7或C(O)-NR8R9；j)、E為1、H2、(C6-C10)-芳基，3、(C1-C9)-雜芳基，其中，2、和3、可由一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代或不取代，所述基團(tuán)如NR8R9，CN，CO2R6，SO3R7，NO2，SO2NR8R9，SO2R6，O-(C1-C5)-烷基，S-(C1-C5)-烷基，(C1-C5)-烷基或(C2-C5)-鏈烯基，其中O-(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷基可由鹵素部分或全部取代或不取代；k)、Y為1、O2、S3、NR8l)、n和m相同或不同地為0-6；m)、O為0或1。2.權(quán)利要求1式(I)化合物，其中各符號(hào)具有下列含義a)、R1和R3相同或不同地為，1、H2、(C1-C6)-烷基3、O-R64、S-R65、NHR66、(C2-C5)-鏈烯基7、C(O)-OR68、C(O)-H9、NO210、CN11、C(O)-NHR8其中2和6可任意地被如鹵素，CO2R6或NHR8的一或多個(gè)基團(tuán)取代；b)、R6，R7和R8相同或不同地為，1、H2、(C1-C5)-烷基3、(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷基。3.權(quán)利要求1或2式(I)化合物，其中a)、R1和R3相同或不同地為，1、H2、(C1-C4)-烷基3、NH-(C1-C5)-烷基4、O-(C1-C5)-烷基5、S-(C1-C5)-烷基6、C(O)-H7、CO2R68、(C2-C3)-烯基其中2-5和8可由一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)如鹵素，CO2R6或NHR8b)、A為亮氨酸，異亮氨酸，纈氨酸，丙氨酸，甲硫氨酸，甘氨酸，絲氨酸，氨基丙酸或氨基丁酸。4.制備權(quán)利要求1-3要求的式(I)化合物的方法，它包括a1)1、首先，在0-20℃下，用活化羧酸衍生物，同時(shí)使用輔助堿。將式(III)化合物酰化，其中R3，X2，X3和X4如上式I的定義。2、在乙酸丁酯或其它惰性高沸點(diǎn)溶劑中，將Lawesons試劑與得到的式(IV)化合物加熱至沸騰，得到式(V)化合物，其中式IV和V中的R1，R3，X2，X3和X4如上式I的定義，并且，其中，當(dāng)X2或X3為C-O-R2時(shí)，R2為R2′＝H或(C1-C5)-烷基，3、在惰性溶劑中，在80-110℃下，通過(guò)游離基環(huán)化方法，將得到的化合物(V)與游離基產(chǎn)生劑，優(yōu)選K3Fe(CN)6或Br2反應(yīng)，得到式(VI)化合物其中R1，R3，X2，X3和X4如上式I的定義，并且，其中，當(dāng)X2或X3為C-O-R2時(shí)，R2為R2′＝H或(C1-C5)-烷基，4、在惰性溶劑或不含溶劑的情況下，在0℃至沸點(diǎn)的溫度下，通過(guò)醚裂解劑，將式(VI)化合物，其中，X2或X3為C-O-R2并且如3定義，轉(zhuǎn)化為式(VI)化合物，其中X2或X3為COR2并且R2＝R2′＝氫；或者a2)1、在升高的壓力和溫度，優(yōu)選在100atm和200℃下，通過(guò)按順序用CO2和NH3處理，將式(VII)化合物其中R3，X3和X4如上式I的定義，并且M為鉀，鈉或銫，轉(zhuǎn)化為式(VIII)化合物，其中R3，X3和X4如上式I的定義，2、通過(guò)重氮化并接著用HS-CHR1-CO2H處理，將式(VIII)化合物轉(zhuǎn)化為式(IX)化合物其中R1，R3，X3和X4如上式I的定義，3、在惰性溶劑或不含溶劑的情況下，通過(guò)環(huán)化同時(shí)脫羧和脫水的方法，將式(IX)化合物轉(zhuǎn)化為式(X)化合物，其中R1，R3，X3和X4如上式I的定義；b)、在惰性溶劑中，用Cs2CO3或K2CO3，將式(VI)或(X)化合物脫保護(hù)其中X2，X3，X4，R1和R3如上式I的定義，在式(VI)化合物中，X2或X3為C-O-H，然后在室溫下，將其與式(XI)化合物反應(yīng)其中R4和R5如上式II的定義；c)、在過(guò)渡金屬鹵化物的輔助下，將得到的式(XII)或(XII′)化合其中R1，R3，R4，R5，X2，X3和X4如上式I和式II的定義，得到式(XIII)或(XIII′)化合物，其中R1，R3，R4，R5，X2，X3和X4如上式I和式II的定義；d)、在惰性溶劑中，將式(XIII)或(XIII′)化合物與活化的、適當(dāng)保護(hù)的氨基羧酸衍生物A(A-Prot)反應(yīng)，如果需要，加入DMAP，并其中A，R1，R3，R4，R5，X2，X3和X4如上式I和式II的定義，并且Prot為氨基保護(hù)基，氨基保護(hù)基上的兩個(gè)質(zhì)子被保護(hù)；e)、當(dāng)式(XIV)或(XIV′)化合物在惰性溶劑中與堿金屬氫化物，堿金屬碳酸鹽或醇化物作用后，將其與R6X反應(yīng)，其中R6如式(I)定義并且X為離去基團(tuán)，因此得到式(XV)或(XV′)化合物，其中A，R1，R3，R4，R5，R6，X2，X3和X4如上式I和式II的定義，并且Prot如上式(XIV)定義；f)、為了除掉式(XV)或(XV′)化合物的保護(hù)基(Prot)，后者優(yōu)選在保護(hù)基為鄰苯二甲?；那闆r下，以醇作為溶劑，在室溫至沸點(diǎn)溫度下，將其與肼反應(yīng)，得到式(XVI)或(XVI′)化合物，其中A，R1，R3，R4，R5，R6，X2，X3和X4如上式I和式II的定義，并且Prot如上式(XIV)定義；g1)、將式(XVI)或(XVI′)化合物與式(XVII)，(XVIII)，或(XIX)的活性酸衍生物反應(yīng)，E-D-C(O)-OH(XVII)E-D-C(S)-OH(XVIII)E-D-SO2-OH(XIX)其中D和E如上式II定義，或g2)、在惰性溶劑中，將式(XVI)或(XVI′)化合物與式(XX)胺或醇反應(yīng)E-D-Z(XX)其中E和D如上定義并且Z為OH或NH2，然而，為了形成脲基或脲烷基，在此之前，首先將式(XVI)，(XVI′)或(XX)化合物與雙活化羰基化合物，如碳化二亞胺，光氣，氯甲酸酯反應(yīng)，或g3)、在惰性溶劑中，將式(XVI)或(XVI′)化合物與適宜的異氰酸酯或異硫氰酸酯反應(yīng)，和h)、如果需要，利用已知的方法，將得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其藥理可耐受的鹽。5.利用權(quán)利要求1-3式(I)化合物作為藥物。6.至少包含一種權(quán)利要求1-4要求的式(I)化合物的藥物。全文摘要本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物,及其生理上可耐受的鹽,其制備方法,及其作為藥物的應(yīng)用,式中各基團(tuán)定義詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。文檔編號(hào)A61K31/425GK1169992SQ97113120公開(kāi)日1998年1月14日申請(qǐng)日期1997年5月20日優(yōu)先權(quán)日1996年5月22日發(fā)明者A·瓦格納,H·海特什,G·諾爾肯,K·沃斯,B·肖肯斯申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司