專利名稱：新二唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新二唑、其制備方法、其應(yīng)用和含有它的藥品。本發(fā)明的化合物在制藥工業(yè)中作為中間產(chǎn)物用來制造藥物。
由公開的歐洲專利申請(qǐng)0033094，0068378，0165545和0204285已知咪唑并吡啶以及咪唑并異喹啉，由于它們具有抑制分泌和細(xì)胞保護(hù)作用，因而應(yīng)被用于治療潰瘍疾病。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，下面進(jìn)一步描述的新的咪唑化合物具有引人注意的藥物學(xué)性質(zhì)，由此使其以驚人和特別有利的方式與上述已知化合物區(qū)別開來。
本發(fā)明的對(duì)象是式1的新咪唑化合物及其鹽類。
式中R1氫(H)或鹵素，R2氫(H)，1-4C烷基，羥基-1-4C烷基，鹵代-1-4C烷基，氰基-1-4C烷基或1-4C烷氧基羰基，R3氫(H)，1-4C烷基，甲酰，羥基-1-4C烷基，鹵代-1-4C烷基，氰基-1-4C烷基，氨基-1-4C烷基，單或雙1-4C烷基氨基-1-4C烷基，亞硝基，硝基，氨基，單或雙1-4C烷基氨基或1-4C烷氧基羰基，R4氫(H)，1-4C烷基，1-4C烷氧基，鹵素或三氟甲基，R5氫(H)，1-4C烷基，1-4C烷氧基，鹵素或三氟甲基，R6氫或1-4C烷基，n數(shù)字1或2，G1CH或N(氮)，G2O(氧)，NH，N-1-4C烷基或1-4C亞烷基，G31-羥基亞丙基(-CH(OH)-CH2-CH2-)，2-羥基亞丙基(-CH2-CH(OH)-CH2-)，1-羥基四亞甲基(-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-)，2-羥基四亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-)，1-羥基亞戊基(-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-CH2-)，2-羥基亞戊基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-)或2-羥基-3-甲基亞丙基(-CH2-CH(OH)-CH(CH3)-)，G4S(硫)，O(氧)，或1，2-亞乙烯基(-CH＝CH-)。
本發(fā)明意義上的鹵素是溴和尤其是氯和氟。
1-4C烷基表示有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代基。例如可為丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和尤其是甲基取代基。
1-4C烷氧基除氧原子外還含有一個(gè)上述1-4C烷基取代基。優(yōu)先選用甲氧基。
1-4C烷氧基羰基除羰氧基基團(tuán)外還含有一個(gè)上述1-4C烷基取代基。優(yōu)先選用甲氧基羰基和乙氧基羰基。
羥基-1-4C烷基表示在上述1-4C烷基上結(jié)合有一個(gè)羥基。優(yōu)先選用羥甲基。
鹵代-1-4C烷基表示在上述1-4C烷基上結(jié)合有一個(gè)鹵素原子。優(yōu)選氯甲基。
氰基-1-4C烷基表示在上述1-4C烷基上結(jié)合有一個(gè)氰基。優(yōu)選氰甲基。
氨基-1-4C烷基表示在上述1-4C烷基上結(jié)合有一個(gè)氨基。
單或雙1-4C烷基氨基表示被一或兩個(gè)上述1-4C烷基取代基取代的氨基基團(tuán)。例如可為甲氨基、乙氨基、二異丙氨基和尤其是二甲氨基基團(tuán)。
單或雙1-4C烷基氨基-1-4C烷基表示在上述1-4C烷基取代基上結(jié)合有一個(gè)上述單或雙1-4C烷基氨基基團(tuán)。優(yōu)選二甲氨基甲基和二甲氨基乙基。
1-4C亞烷基表示有1至4個(gè)碳原子的直鏈亞烷基。優(yōu)選的亞烷基可為亞乙基(-CH2-CH2-)和亞甲基(-CH2-)。
作為式Ⅰ化合物的鹽類，一方面可以優(yōu)先考慮所有酸加成鹽。特別提及在蓋倫派制藥學(xué)中通常應(yīng)用的無機(jī)和有機(jī)酸的藥理可容性鹽。例如以工業(yè)規(guī)模制備本發(fā)明的化合物時(shí)首先作為過渡產(chǎn)物形成的藥理不容鹽由專業(yè)人員熟知的方法轉(zhuǎn)化成藥理可容鹽。對(duì)此適用的例如有水溶性和水不溶性酸加成鹽，如氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、鄰苯甲酸鹽、Fendizoat、丁酸鹽、磺基水楊酸鹽、馬來酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、4，4′-二氨基芪-2，2′-磺酸鹽、4，4′-甲撐雙、3-甲氧基-2-萘酸鹽、硬脂酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、2-羥基-3-萘甲酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽或者甲磺酸鹽。
另一方面，也可考慮用四價(jià)銨鹽作為上述鹽類，它們可以通過式Ⅰ的化合物與合適的烷化劑的反應(yīng)得到。合適的烷化劑例如可為1-4C烷基鹵化物(優(yōu)選碘甲烷)，或者芐基鹵化物(如芐基溴)，或者烯丙基鹵化物(如烯丙基溴)。
另外還可考慮所有醇化物作為上述鹽，它們可由式Ⅰ化合物與適當(dāng)?shù)拿撡|(zhì)子劑(例如強(qiáng)堿)反應(yīng)得到。合適的脫質(zhì)子劑例如可為有機(jī)金屬化合物(如丁基鋰)，或者堿金屬氫化物(如氫化鈉)。
本發(fā)明的對(duì)象特別是式Ⅰ中的這些化合物，其中官能團(tuán)G2連結(jié)在亞烷基基團(tuán)G3的一個(gè)碳原子上，該碳原子與一個(gè)羥基取代的碳原子直接相鄰。發(fā)明化合物在取代基G3中至少有兩個(gè)不對(duì)稱碳原子。本發(fā)明包括所有可以想像的排列組合，即R，R-、R，S-、S，R-和S，S組合。本發(fā)明優(yōu)選的對(duì)象是對(duì)映體純的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明值得提及的化合物是式Ⅰ中如下化合物及其鹽類，其中R1氫、氯或氟，R2氫、甲基、乙基、羥甲基、氯甲基、氰甲基、甲氧羰基或乙氧羰基，R3氫、甲基、甲酰基、羥甲基、氯甲基、氰甲基、二甲氨基甲基、氨基、二甲氨基、甲氧羰基或乙氧羰基，R4氫、甲基、甲氧基、氯、氟或三氟甲基，R5氫、甲基、甲氧基、氯或氟，
R6氫或甲基，n數(shù)字1或2，G1CH或N(氮)，G2O(氧)、NH或亞甲基，G31-羥基三亞甲基(-CH(OH)-CH2-CH2-)，2-羥基-3-甲基三亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH(CH3)-)、2-羥基三亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-)、1-羥基四亞甲基(-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-)、2-羥基四亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-)、1-羥基亞戊基(-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-CH2-)或2-羥基亞戊基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-)，和G4O(氧)、S(硫)或1，2-亞乙烯基(-CH＝CH-)。
本發(fā)明突出的化合物可由式Ⅰ＊表示，
式中R1氫、氯或氟，R2氫、甲基、乙基或羥甲基，R3氫、甲基、甲?；⒘u甲基、氰甲基或氨基，R4氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯、氟或三氟甲基，R5氫、甲基、乙基、氯或氟，G1CH，G2O(氧)或NH，和G6-CH2-，-CH(CH3)-，-CH2CH2-或-CH2CH2-CH2-及其鹽類。
本發(fā)明舉例性的突出化合物是式Ⅰ＊的如下化合物及其鹽類，其中R1氫或鹵素，R21-4C烷基，R3氫、1-4C烷基、甲酰基、羥甲基、氰甲基或氨基，R4氫或鹵素，R5氫，G1CH，G2O(氧)或NH，G6-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是式Ⅰ＊中如下化合物及其鹽類，其中R1氫，R2甲基，
R3氫、甲基、羥甲基、氰甲基或氨基，R4氫或氟，R5氫，R6氫，G1CH，G2O(氧)或NH和G6-CH2-或-CH2CH2-。
選定的發(fā)明化合物可由下式Ⅰa和Ⅰb表征，
其中取代基和符號(hào)R1、R2、R3、R4和G2的含意與以上給出的相同?？紤]到二氫茚基和四氫萘基中1′和2′位的絕對(duì)構(gòu)型，選定化合物產(chǎn)生下列特別優(yōu)選的對(duì)映體純的構(gòu)型異構(gòu)體
其中R1、R2、R3、R4和G2有上述給出的含意。
作為特別優(yōu)選的發(fā)明化合物舉例如下8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-3-羥甲基-2-甲基-咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-羥甲基-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘胺基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘胺基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-羥甲基-8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘胺基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘胺基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶2-羥甲基-8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘胺基)-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氨基-8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氨基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-羥甲基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶2-乙基-3-羥甲基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶2-羥甲基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氨基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-羥甲基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶2-羥甲基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氨基-8-(6-氟-2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(6-氟-2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(6-氟-2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(6-氟-2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(6-氟-2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(6-氟-2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-羥甲基-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(6-氟-2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘胺基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(6-氟-2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘胺基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(6-氟-2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘胺基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(6-氟-2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘胺基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(6-氟-2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘胺基)-2-羥甲基-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(5-氟-2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(5-氟-2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(5-氟-2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶2-乙基-8-(5-氟-2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-3-羥甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(5-氟-2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(5-氟-2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-羥甲基-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(5-氟-2-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(5-氟-2-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(5-氟-2-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(5-氟-2-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(5-氟-2-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-羥甲基-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氨基-8-(2-羥基-3-甲基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-3-甲基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-3-甲基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-羥甲基-8-(2-羥基-3-甲基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶2-乙基-3-羥甲基-8-(2-羥基-3-甲基-2，3-二氫-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(2-羥基-3-甲基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶2-羥甲基-8-(2-羥基-3-甲基-2，3-二氫-1-茚氧基)-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-3-甲基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羥基-3-甲基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-羥甲基-8-(2-羥基-3-甲基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(2-羥基-3-甲基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶2-羥甲基-8-(2-羥基-3-甲基-2，3-二氫-1-茚氨基)-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶以及這些化合物的鹽。
優(yōu)選上述化合物的對(duì)映體純的形式(1R，2R)、(1R，2S)、(1S，2R)和(1S，2S)，以及它們的鹽。
另一個(gè)發(fā)明對(duì)象是本發(fā)明化合物及其鹽的制備方法。該方法的特征在于，使式Ⅱ的咪唑并吡啶與式Ⅲ的二環(huán)烯反應(yīng)，
需要時(shí)使得到的式Ⅰ化合物(其中R3為甲?；騺喯趸?接著還原為式Ⅰ化合物(其中R3為羥甲基或氨基)，和/或需要時(shí)進(jìn)一步將得到的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物或?qū)⒌玫降挠坞x化合物轉(zhuǎn)化成鹽，其中原料化合物可以下述方式或作為其鹽加入，R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、G1和G4含義同上，G5與Z共同表示一個(gè)基團(tuán)，該基團(tuán)可與X反應(yīng)形成G2和G3，或者G5有G3的含義，X和Z表示合適的反應(yīng)基，它們可以反應(yīng)生成G2。
咪唑并吡啶Ⅱ與二環(huán)烯Ⅲ反應(yīng)的類型依賴于(反應(yīng))基G5、X和Z的結(jié)構(gòu)，這些基則又依賴于期待的基G2。例如下面的(反應(yīng))基即與G2有關(guān)G2＝O(氧) X＝OH Z＝鹵素 G5＝G3或X＝OH G5和Z共同表示一個(gè)1，2-環(huán)氧三亞甲基、1，2-或2，3-環(huán)氧四亞甲基或者1，2-或2，3-環(huán)氧亞戊基。
G2＝NH X＝NH2Z＝鹵素 G5＝G3或X＝NH2G5和Z共同表示一個(gè)1，2-環(huán)氧三亞甲基、1，2-或2，3-環(huán)氧四亞甲基或者1，2-或2，3-環(huán)氧亞戊基。
G2＝N-1-4C烷基 X＝NH-1- Z＝鹵素 G5＝G34C烷基或 G5和Z共同表示一個(gè)1，2X＝NH-1-4C烷基-環(huán)氧三亞甲基、1，2-或2，3-環(huán)氧四亞甲基或者1，2-或2，3-環(huán)氧亞戊基。
G2＝1-4C亞烷基 X＝堿金屬 Z＝鹵素 G5＝G31-4C烷基或X＝堿金屬 G5和Z共同表示一個(gè)1，2-1-4C烷基環(huán)氧三亞甲基、1，2-或2，3-環(huán)氧四亞甲基或者1，2-或2，3-環(huán)氧亞戊基。
Ⅱ和Ⅲ的反應(yīng)在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲羞M(jìn)行，其中縮合在分解H-鹵素情況下要求有適當(dāng)?shù)膲A存在并預(yù)先脫質(zhì)子(例如用氫化物如氫化鈉)。如果二環(huán)烯Ⅲ不是鹵代醇而是環(huán)氧化物，則與咪唑并吡啶Ⅱ的反應(yīng)在氧化鋁的存在下或優(yōu)選在極性含質(zhì)子的介質(zhì)中和堿存在下進(jìn)行。作為含質(zhì)子介質(zhì)可用水和醇，優(yōu)選甲醇，單用或混合使用。作為堿可用堿或堿土金屬氫氧化物，優(yōu)選堿金屬碳酸鹽和三元有機(jī)胺?？筛鶕?jù)情況使其過量或缺量，特別是在0.1-2摩爾的數(shù)量范圍內(nèi)。極性介質(zhì)中的反應(yīng)在0°至100℃的溫度下、尤其是20°至60℃下進(jìn)行。
由合適的原料如鹵代醇制備環(huán)氧化物可以原地進(jìn)行，在一罐工藝中同時(shí)進(jìn)行其與化合物Ⅱ的反應(yīng)，這時(shí)至少還要使用另外一摩爾堿。發(fā)明化合物的制備最好通過咪唑并吡啶Ⅱ(X＝OH或NH2)與1，2-環(huán)氧化物進(jìn)行，這時(shí)幾乎僅只生成反式加成產(chǎn)物。
式Ⅰ化合物(其中R3為甲酰基)還原成R3為羥甲基的式Ⅰ化合物的反應(yīng)以專業(yè)人員熟知的方式進(jìn)行，例如，通過甲?；衔锖团饸浠c的反應(yīng)。
R3為亞硝基的式Ⅰ化合物還原成R3為氨基的式Ⅰ化合物的反應(yīng)以專業(yè)人員熟知的方式進(jìn)行，例如通過亞硝基化合物與鋅粉在酸性介質(zhì)中反應(yīng)。
實(shí)施這些方法所要求的各個(gè)反應(yīng)條件是專業(yè)人員根據(jù)其專業(yè)知識(shí)所熟知的。
發(fā)明物質(zhì)的分離和凈化以本身已知的方式進(jìn)行，例如，在真空下蒸去溶劑，用適當(dāng)?shù)娜軇┦顾脷堄辔镏亟Y(jié)晶，或用常見的凈化方法，如用有合適載體的柱色譜法進(jìn)行分離。
酸加成鹽可以通過在合適的溶劑中溶解游離堿獲得，例如在氯化的烴中，像二氯甲烷或氯仿，或者一種含有所需酸或此后向其加入所需酸的低分子脂肪醇(乙醇、異丙醇)。
這些鹽通過過濾、再沉淀、用沉淀鹽非溶劑的沉淀或者通過蒸發(fā)溶劑得到。所得鹽可以通過堿化(例如用氨水溶液)轉(zhuǎn)化成游離堿，游離堿又可轉(zhuǎn)化成酸加成鹽。以此方式可將藥物學(xué)不容的酸加成鹽轉(zhuǎn)化成藥物可容的酸加成鹽。
四價(jià)銨鹽用類似方式得到，即在適當(dāng)?shù)娜軇├绫腥芙庥坞x堿，或在一種此后向其加入所需烷基化劑的氯化烴中，例如二氯甲烷或氯仿。這些鹽也通過過濾、再沉淀、用沉淀鹽的非溶劑沉淀或通過蒸發(fā)溶劑得到。
醇化物例如可由發(fā)明化合物與堿金屬或堿金屬氫化物反應(yīng)得到。
對(duì)映體純的化合物Ⅰ例如通過對(duì)映體純的二環(huán)烯Ⅲ與咪唑并吡啶Ⅱ反應(yīng)得到。具有反式構(gòu)型(Ⅰa′″如Ⅰa″″、Ⅰb′″和Ⅰb″″的)對(duì)映體純的化合物Ⅰ最好作為反式加成產(chǎn)物由相應(yīng)的純對(duì)映體環(huán)氧化物與咪唑并吡啶Ⅱ反應(yīng)獲得。具有順式構(gòu)型(如Ⅰa′、Ⅰa″、Ⅰb′和Ⅰb″)的(純對(duì)映體)化合物Ⅰ例如通過反式構(gòu)型異構(gòu)體的差向異構(gòu)化達(dá)到。差向異構(gòu)化例如由相應(yīng)的甲磺酰鹽出發(fā)，在一種冠醚存在下與醋酸鉀反應(yīng)并繼而皂化而實(shí)現(xiàn)。
原料化合物Ⅱ已有文獻(xiàn)記載，或者可仿照文獻(xiàn)中已知方法制備，例如模擬J.J.Kaminski等人〔J.Med.Chem.28，876(1985)〕或EP33094或68378所述方法。原料化合物Ⅲ同樣也是文獻(xiàn)中已知的〔參見例如G.H.Posner等，J.Amer.Chem.Soc.99，8214(1977);M.N.Akhtar等，J.Chem.Soc.Perk.Trans.I(1979)2437;D.R.Boyd等，J.Chem.Soc.Perk.Trans、I(1982)2767以及Buil.Soc.Chim.(France)11，3092-3095(1973)〕，或者同樣可以模擬文獻(xiàn)中已知方法制備。
下面用實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明但不是限定。實(shí)施例中特別提到的通式Ⅰ的化合物及其鹽類均是本發(fā)明優(yōu)選的對(duì)象。Schmp.代表熔點(diǎn)，用縮寫h表示小時(shí)，縮寫Min表示分鐘。“醚”即指二乙醚。
實(shí)施例最終產(chǎn)物通用制備規(guī)程向由1mMol咪唑并吡啶Ⅱ和無水二乙醚配成的懸浮液中加入7.5g氧化鋁(Woelm200)。在室溫下攪拌30分鐘后加入1mMol環(huán)氧化物形式的化合物Ⅲ。在室溫度下攪拌該多相混合物2至48h。接著過濾并除去濾液中的溶劑。用3×50ml甲醇攪和濾餅，過濾氧化鋁，在真空下濃縮濾液至干。將原來的濾液與甲醇攪拌液的濾液相混合，濃縮至干并接著用硅凝膠凈化(工作介質(zhì)二氯甲烷/甲醇＝95∶05)。需要時(shí)使得到的純凈產(chǎn)物重結(jié)晶。
1.8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶由8-氨基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和1，2-茚氧化物按照上述通用制備規(guī)程從乙腈中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為188-190℃的標(biāo)題化合物。
2.8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶
2，3-二甲基-8-羥基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與1，2-茚氧化物按通用制備規(guī)程反應(yīng)并從二乙醚中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為182-183℃的標(biāo)題化合物。
3.8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與1，2-茚氧化物按通用制備規(guī)程反應(yīng)，得到熔點(diǎn)為156-157℃的標(biāo)題化合物。
4.3-氰甲基-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶使3-氰甲基-8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和1，2-茚氧化物按通用制備規(guī)程反應(yīng)，得到熔點(diǎn)為181-183℃的標(biāo)題化合物。
5.8-(2-(反)-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶使2，3-二甲基-8-羥基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和1，2，3，4-四氫萘基-1，2-氧化物按通用制備規(guī)程反應(yīng)，得到粘滯油狀的標(biāo)題化合物。
6.3-氰甲基-8-(2-(反)-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶使3-氰甲基-8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和1，2，3，4-四氫萘基-1，2-氧化物按通用制備規(guī)程反應(yīng)，得到熔點(diǎn)為154-155℃的標(biāo)題化合物。
7.3-甲?；?8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶使3-甲?；?8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和1，2-茚氧化物按通用制備規(guī)程反應(yīng)，得到熔點(diǎn)為200-202℃的標(biāo)題化合物。
8.3-羥甲基-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶將1g3-甲?；?8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶溶于150ml甲醇中，在室溫下逐份摻入過量的硼氫化鈉。還原反應(yīng)結(jié)束后摻入150ml冰水。在轉(zhuǎn)動(dòng)蒸發(fā)器中真空蒸出易揮發(fā)組分。接著各用40ml醋酸乙酯萃取三次。在真空下從合在一起的總萃取物中去除溶劑，使晶體殘余物在甲醇中重結(jié)晶。得到熔點(diǎn)為192-193℃的標(biāo)題化合物。
9.8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基-3-亞硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶使0.5g8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶溶于50ml四氫呋喃中，在50℃摻入0.6g可購得的亞硝酸丁酯并保持該溫度過夜。真空下蒸出揮發(fā)組分后，用稍冷的乙腈洗滌殘余物，并在傾析溶劑后從乙腈中重結(jié)晶。得到0.35g熔點(diǎn)為178-179℃的黃色標(biāo)題化合物。
10.3-氨基-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶將0.5g8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基-3-亞硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶溶于由10ml冰醋酸和3ml水配成的混合液中，在0℃的浴溫下?lián)饺?.5g市購的鋅粉。一小時(shí)后用100ml冰水稀釋，用飽和的碳酸氫鈉溶液將PH值調(diào)到8并用醋酸乙酯萃取。用碳酸鉀干燥合在一起的總萃取物。真空下除去溶劑后，用硅膠凈化(二氯甲烷/甲醇＝98/02)。由乙醇中重結(jié)晶后得到熔點(diǎn)為125-127℃的標(biāo)題化合物。
11.3-氨基-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶-氫氯化物使0.8g3-氨基-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶熱溶于25ml異丙醇中，在20℃摻入過量的飽和醚化鹽酸。抽出沉淀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為145-147℃。
12.8-(2-(反)-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶使8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與1，2，3，4-四氫萘基-1，2-氧化物按通用制備規(guī)程反應(yīng)并由乙腈中重結(jié)晶，即得熔點(diǎn)為196-197℃的標(biāo)題化合物。
13.3-甲?；?8-(2-(反)-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶使3-甲?；?8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與1，2，3，4-四氫萘基-1，2-氧化物按通用制備規(guī)程反應(yīng)并由異丙醇中重結(jié)晶，即得到熔點(diǎn)為183-184℃的標(biāo)題化合物。
14.3-羥甲基-8-(2-(反)-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例8，使3-甲?；?8-(2-(反)-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)，即得到熔點(diǎn)為106-108℃的標(biāo)題化合物。
15.8-(2-(反)-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基-3-亞硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例9使8-(2-(反)-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶進(jìn)行亞硝化反應(yīng)，生成熔點(diǎn)為138-140℃的標(biāo)題化合物。
16.3-甲?；?8-(2-(反)-羥基-1-苯并〔b〕環(huán)庚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-甲?；?8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與苯并環(huán)庚烯氧化物按通用制備規(guī)程反應(yīng)，接著在二乙醚中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為163-165℃的標(biāo)題化合物。
17.3-羥甲基-8-(2-(反)-羥基-1-苯并〔b〕環(huán)庚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例8使3-甲?；?8-(2-(反)-羥基-1-苯并〔b〕環(huán)庚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)，得到熔點(diǎn)為228-230℃的標(biāo)題化合物。
18.3-甲?；?8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例1所述處理方法使8-氨基-3-甲?；?2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與1，2-茚氧化物進(jìn)行反應(yīng)，得到熔點(diǎn)為236-238℃的標(biāo)題化合物。
19.3-羥甲基-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例8使3-甲酰基-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)，得到熔點(diǎn)為198-200℃的標(biāo)題化合物。
20.3-氨基-8-(2-(反)-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶氫氯化物為使2.0g8-(2-(反)-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)-2-甲基-3-亞硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶溶解在由20ml甲醇和20ml在室溫下飽和的甲醇化鹽酸配成的混合液中，在0℃和劇烈攪拌下分份加入約1g市售的阮內(nèi)鎳。兩小時(shí)后過濾，在真空下濃縮濾液至干并用硅膠提純。得到作為粘滯物的標(biāo)題化合物。
21.3-甲酰基-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶將12g(68mMol)3-甲?；?8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶、18g(136mmol)1，2-茚氧化物和9.6ml(68mmol)三乙胺加入95ml甲醇/水(4∶1)中并在40℃攪拌14h。在50℃用轉(zhuǎn)動(dòng)蒸發(fā)器濃縮，摻入200ml冰水，用氫氧化鈉溶液使其成為堿性(PH約為13)并濾出沉淀物。用二氯甲烷萃取濾液，用二氯甲烷將有機(jī)相稀釋到250ml，與沉淀物摻合，用硫酸鎂干燥并用活性炭澄清。摻入250ml甲苯，蒸餾出二氯甲烷，在沸騰熱條件下用漂白土(例如Tonsil
)澄清，濃縮至一半并使其在冰箱內(nèi)結(jié)晶。得到17.6g(84%)熔點(diǎn)為200-202℃的標(biāo)題化合物。
22.3-甲酰基-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶將4.4g(25mmol)3-甲?；?8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶、10.7g(50mmol)(反)-2-溴代-1-茚滿醇和13.8g碳酸鉀加入120ml甲醇/水(4∶1)中并在40℃攪拌16h。仿照例21處理，得到4.8g(62%)熔點(diǎn)為200-202℃的標(biāo)題化合物(由甲醇中)。
23.3-甲?；?8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶在室溫下向由85.2g(40mmol)(反)-2-溴代-1-茚滿醇和600ml異丙醇配成的溶液中邊攪拌邊滴入39.7ml10n的氫氧化鉀溶液并再在室溫下攪拌15Min。在40℃/5-8毫巴下蒸餾出異丙醇，摻入350ml甲醇/水(4∶1)，30.4g碳酸鉀、和35.2g(200mmol)3-甲?；?8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶，在40℃繼續(xù)攪拌10h并在室溫下再攪拌8h。仿照例21處理，得到47.2g(76.5%)熔點(diǎn)為200-202℃的標(biāo)題化合物(由甲醇中)。
24.6-氯代-3-甲?；?8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶按照例21所述處理方法使6-氯代-3-甲酰基-8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與1，2-茚氧化物反應(yīng)，并由甲醇中重結(jié)晶，即得到熔點(diǎn)為220-222℃的標(biāo)題化合物。
25.6-氯代-3-羥甲基-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例8，使6-氯代-3-甲?；?8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)并從甲醇中再結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為210℃(有分解)的標(biāo)題化合物。
26.6-氯代-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例21所述方法使6-氯代-8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與1，2-茚氧化物反應(yīng)并由醋酸乙酯中再結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為175-177℃的標(biāo)題化合物。
27.6-氯代-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基-3-亞硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例9使6-氯代-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶進(jìn)行亞硝化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
28.3-氨基-6-氯代-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例10使6-氯代-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基-3-亞硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與鋅在醋酸水溶液中進(jìn)行還原反應(yīng)并用硅膠(二氯甲烷/甲醇＝95∶5作洗脫混合物)提純，得到熔點(diǎn)為223-225℃的標(biāo)題化合物。
29.8-(5-氟代-2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-3-甲酰基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例22所述方式使3-甲?；?8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與5-氟代茚-1，2-氧化物進(jìn)行反應(yīng)并在甲醇中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為205℃的標(biāo)題化合物。
30.8-(5-氟代-2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶模仿例8，使8-(5-氟-2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-3-甲?；?2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)并在乙醇中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為197-199℃的標(biāo)題化合物。
31.8-(5-氟-2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例22所述方法使8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與5-氟茚-1，2-氧化物進(jìn)行反應(yīng)，并在乙腈中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為174-175℃的標(biāo)題化合物。
32.8-(5-氟-2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基-3-亞硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例9使8-(5-氟-2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶進(jìn)行亞硝化反應(yīng)，在乙腈中重結(jié)晶生成熔點(diǎn)為150℃(已處于分解狀態(tài))的標(biāo)題化合物。
33.3-氨基-8-(5-氟-2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶氫氧化物仿照例10使8-(5-氟-2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基-3-亞硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和鋅在醋酸水溶液中進(jìn)行還原反應(yīng)，并用HCl/醚溶液使氫氯化物從2-丙醇溶液中沉淀，得到熔點(diǎn)為168-170℃的標(biāo)題化合物。
34.(1′R，2′R)-3-甲?；?8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶用例21所述方法使3-甲酰基-8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與(+)-(1S，2R)-茚氧化物進(jìn)行反應(yīng)，用硅膠(二氯甲烷/甲醇＝95∶5作洗脫混合液)提純，得到粘滯油狀的標(biāo)題化合物。
35.(-)-(1′R，2′R)-3-羥甲基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例8使(1′R，2′R)-3-甲?；?8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)，得到熔點(diǎn)為198-200℃的標(biāo)題化合物(〔α〕20D＝-100°，二氯甲烷/甲醇＝1/1)。
36.(-)-(1′R，2′R)-3-氰甲基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例21所述方法使3-氰甲基-8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與(+)-(1S，2R)-茚氧化物進(jìn)行反應(yīng)，用冷甲醇洗滌，得到熔點(diǎn)為173-174℃的標(biāo)題化合物(〔α〕20D＝-219°，氯仿)。
37.(1′R，2′R)-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例21所述方法使8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與(+)-(1S，2R)-茚氧化物進(jìn)行反應(yīng)，用硅膠(二氯甲烷/甲醇＝95∶5作洗脫混合液)提純，得到非晶形固體標(biāo)題化合物。
38.(1′R，2′R)-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基-3-亞硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶使(1′R，2′R)-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例9進(jìn)行亞硝化反應(yīng)，用硅膠(二氯甲烷/甲醇＝95∶5作洗脫混合液)提純后，即得到綠色非晶形粉末標(biāo)題化合物。
39.(+)-(1′R，2′R)-3-氨基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶氫氯化物仿照例10使(1′R，2′R)-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基-3-亞硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與鋅在醋酸水溶液中進(jìn)行還原反應(yīng)，用Hcl/醚溶液使氫氯化物從2-丙醇溶液中沉淀出來，得到熔點(diǎn)為151-152℃的標(biāo)題化合物(〔α〕20D＝+31°，甲醇)。
40.(+)-(1S，2S)-3-氰甲基-2-甲基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例21所述方法使750mg3-氰甲基-8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與210mg(-)-(R，2S)-茚氧化物和400mg三乙胺在甲醇水溶液(60ml甲醇+15ml水)中于室溫下反應(yīng)。3天后濃縮該溶液，殘余物放入50ml水中。濾出沉淀物，然后用硅膠色譜(流動(dòng)介質(zhì)醋酸乙酯/甲醇＝10∶1)提純。濃縮后殘余物在二氯甲烷/環(huán)己烷中沉淀。分離得到120mg標(biāo)題化合物?！拨痢?2D＝+113°(C＝1，氯仿)。
41.(+)-(1S，2S)-3-甲?；?2-甲基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例21所述方法使3.30g3-甲?；?8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和1.40g(-)-1R，2S-茚氧化物與1.90g三乙胺在425ml甲醇水溶液(350ml甲醇+75ml水)中于50℃下反應(yīng)。8小時(shí)后濃縮并將殘余物放入150ml水中。加入4g碳酸鈉后再用4×100ml醋酸乙酯萃取。用2×200ml碳酸鈉溶液和4×200ml水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂脫水并濃縮。將固體殘余物置于100ml環(huán)己烷中，過濾并干燥。分離得到1.51g熔點(diǎn)為187-192℃的標(biāo)題化合物。〔α〕22D＝112°(C＝0.5，氯仿)。
42.(+)-(1S，2S)-3-羥甲基-2-甲基-8-(2-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶在0℃向由1.39g(+)-(1S，2S)-3-甲?；?2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和300ml甲醇配制的溶液中加入350mg硼氫化鈉。加熱至室溫后再攪拌1h，接著摻入100ml水。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去掉甲醇。加入150ml水后冷卻至+4℃并抽出。將仍為濕的殘余物放入300ml丙酮中，過濾，用二異丙醚洗滌。在高真空下干燥后分離出960mg熔點(diǎn)為188-192℃的標(biāo)題化合物?！拨痢?2D＝+105°(C＝0.5，氯仿/甲醇＝1∶1)。
43.(+)-(1S，2S)-3-甲?；?2-甲基-8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例21所述方法使580mg3-甲?；?8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和580mg(+)-1R，2S-1，2，3，4-四氫萘-1，2-氧化物與340mg三乙胺在43ml甲醇水溶液(35ml甲醇+8ml水)中于60℃下反應(yīng)。8小時(shí)后如例41一樣處理。從石油醚攪出并在高真空下干燥后分離出250mg標(biāo)題化合物?！拨痢?2D＝+38°(C＝1，氯仿)。
44.(+)-(1S，2S)-3-羥甲基-2-甲基-8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶如例8所述，使200mg(+)-(1S，2S)-3-甲?；?2-甲基-8-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶在75ml甲醇中形成的溶液與80mg硼氫化鈉在室溫下反應(yīng)4h。加入100ml水后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸去甲醇。濾出含水殘余物中沉淀的沉淀物，用水洗滌并在高真空下干燥。分離得到170mg熔點(diǎn)為102-104℃的標(biāo)題化合物?！拨痢?2D＝+90°(C＝0.5，氯仿)。
45.3-甲?；?8-(2-(順)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶向由5.1g無水醋酸鉀、13.8g1，4，7，10，13，15-十八冠醚-6(“18-Crown-6”)和100ml無水乙腈構(gòu)成的混合物中在攪拌和隔絕濕度的條件下加入1g3-甲?；?2-甲基-8-(2-(反)-甲磺酰氧基-2，3-二氫-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶。將帶褐色的懸浮液加熱至70℃達(dá)18h并繼續(xù)回流加熱10h。冷卻后澆入水中，用二氯甲烷多次萃取。用水洗滌收集的有機(jī)相，干燥，在真空下去溶劑。用流動(dòng)介質(zhì)醋酸乙酯/甲醇＝95∶5(V/V)在硅膠色譜柱上分離深褐色的殘余物。抽除溶劑后剩下的殘余物(0.18g)溶于3.6ml甲醇中，將該溶液攪拌滴入0.072g氫氧化鉀在1.2ml水中形成的溶液中。在室溫下再攪拌1h，摻水，用稀醋酸將PH值調(diào)整到6，用二氯甲烷多次萃取。用水洗滌收集的有機(jī)相，干燥，真空下除去溶劑。得到115mg熔點(diǎn)為171-173℃、作為淺黃色殘余物的標(biāo)題化合物。
46.8-(2-(順)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶向80mg硼氫化鈉在3ml甲醇中形成的溶液中緩慢地滴入由380mg(R，S)-3-甲酰基-8-(2-(順)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶在12ml甲醇中形成的溶液。在室溫下攪拌1h和在50℃下8h，此后使其冷卻并倒入冰水中。用稀醋酸使該混合液變成酸性，多次用二氯甲烷萃取。干燥總萃取物，蒸去溶劑，用流動(dòng)介質(zhì)氯仿/甲醇＝10∶1(V/V)在硅膠色譜柱上分離褐色殘余物。濃縮和用二乙醚洗滌后，得到90mg熔點(diǎn)為174-175℃的標(biāo)題化合物。
原料化合物A.8-氨基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶溴氫化物使由16.5g2-甲基-8-硝基咪唑〔1，2-α〕吡啶溴氫化物在800ml甲醇中形成的溶液在加入的市購Pd/c催化劑的催化量后在室溫和稍微加壓的條件下用氫飽和8h。此后濾出催化劑，使濾液濃縮至干。由乙腈重結(jié)晶后得到11.9g熔點(diǎn)為237-238℃的標(biāo)題化合物。
B.8-氨基-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與例A相類似，使溶解在700ml甲醇中的19.0g2，3-二甲基-8-硝基咪唑〔1，2-α〕吡啶催化還原，得到11.3g熔點(diǎn)為148-150℃的標(biāo)題化合物。
C.2-甲基-8-硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶溴氫化物在1l乙醇中回流煮沸20.0g2-氨基-3-硝基吡啶和22g溴丙酮達(dá)55h。然后在冰浴中冷卻，抽出晶體溴化氫并用乙醇洗滌。在50℃下真空干燥后得到17.2g熔點(diǎn)為300℃(分解)的標(biāo)題化合物。
D.3-甲酰基-2-甲基-8-硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶在5Min內(nèi)和內(nèi)溫0℃的條件下向由7.6g2-甲基-8-硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶在100ml二甲基甲酰胺中形成的溶液中滴入20ml氯氧化磷。在0℃攪拌一小時(shí)后，再在70℃攪拌兩小時(shí)，然后重又冷卻到0℃。滴入10ml氯氧化磷后再按上述順序處理。反應(yīng)結(jié)束后澆入200ml冰水中，用飽和的碳酸氫鈉溶液中和，并各用50ml醋酸乙酯萃取三次。真空抽出溶劑后用醚洗滌剩下的殘余物，并由乙腈中重結(jié)晶，此時(shí)得到熔點(diǎn)為188-189℃的標(biāo)題化合物。
E.8-氨基-3-甲?；?2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶向由0.5g3-甲?；?2-甲基-8-硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶在200ml甲醇中形成的溶液中加入市購Pd/c催化劑的催化量后，在室溫和稍微加壓條件下用氫使之飽和1.5h。此后濾出催化劑，真空濃縮濾液至干，得到的晶體殘余物在乙腈中重結(jié)晶，此時(shí)得到熔點(diǎn)為146-147℃的標(biāo)題化合物。
F.6，8-二氯-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶對(duì)由30g2-氨基-3，5-二氯吡啶和39ml氯丙酮在260ml乙醇中形成的混合物回流加熱64h;真空抽出揮發(fā)性組分，將殘余物懸浮于200mlNaHCO3水中。用飽和NaHCO3水溶液將PH值調(diào)至7-8后吸濾，濾餅在真空下干燥至恒重，再在環(huán)己烷中重結(jié)晶。得到17.8g熔點(diǎn)為156-158℃的標(biāo)題化合物。
G.8-芐氧基-6-氯-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶氫氯化物在室溫下向由5.4ml芐醇在300ml無水二甲基甲酰胺中形成的溶液中小批量地加入1.8g市購的80%的氫化鈉(在石蠟中)。生成的芐化溶液繼續(xù)攪拌2h。接著冷卻到-40℃，摻入10.0g6，8-二氯-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶，再攪拌4h。使溫度慢慢升至12℃，在該溫度下攪拌48h。此后澆入1.5Kg冰水中，溶液用1N的Hcl調(diào)到PH＝7，各用100ml醋酸乙酯萃取三次。經(jīng)硫酸鈉干燥總萃取物，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至干。此后放入100ml2-丙醇中，加入飽和Hcl-醚溶液后標(biāo)題化合物發(fā)生沉淀。取出沉淀物用異丙醇重結(jié)晶兩次，得到4.5g熔點(diǎn)為180-182℃的標(biāo)題化合物。
H.8-芐氧基-6-氯-3-甲?；?2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與例D相類似，由8-芐氧基-6-氯-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和氯氧化磷/二甲基甲酰胺得到熔點(diǎn)為137-138℃的標(biāo)題化合物。
I.6-氯-3-甲酰基-8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶回流加熱2h由0.5g8-芐氧基-6-氯-3-甲?；?2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶、2.5ml醋酸和2.5ml48%的溴化氫水溶液構(gòu)成的混合物。冷卻至室溫后接著澆入50ml冰水中，用1N的氫氧化鈉水溶液中和，并各用20ml醋酸乙酯萃取三次。用硫酸鈉干燥總的萃取物后抽去溶劑，剩下的固體殘余物在二噁烷中重結(jié)晶。得到0.2g熔點(diǎn)為256℃(有分解)的標(biāo)題化合物。
J.6-氯-8-羥基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶與例I相似，通過用醋酸/溴化氫溶液處理8-芐氧基-6-氯-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶，用硅膠(醋酸乙酯/石油醚＝6/4作洗脫混合液)提純得到熔點(diǎn)為232℃(有分解)的標(biāo)題化合物。
K.3-甲?；?2-甲基-8-(2-(反)-甲磺酰氧基-2，3-二氫-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶在攪拌和隔絕濕度條件下向由10g(R，S)-3-甲?；?8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶懸浮在200ml無水二氯甲烷中形成的懸浮液中加入8.5ml三乙胺，在冰浴中冷卻，再滴入由5ml甲基磺酸氯和10ml無水二氯甲烷組成的溶液。在冰冷條件下繼續(xù)攪拌1h，將生成的溶液澆入冰水中，用二氯甲烷多次萃取。用水洗滌收集的有機(jī)相，干燥并在真空抽出溶劑。用二乙醚攪和淺黃色殘余物，抽濾并干燥。得到12g熔點(diǎn)為158-160℃的標(biāo)題化合物。用相似的方法，由(R，S)-2-甲基-8-(2-(反)-羥基-2，3-二氫-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶和甲基磺酸氯得到(R，S)-2-甲基-8-(2-(反)甲磺酰氧基-2，3-二氫-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶。熔點(diǎn)122-125℃(分解)。
工業(yè)實(shí)用性式Ⅰ的化合物及其鹽類具有寶貴的藥物性質(zhì)，這使其具有工業(yè)實(shí)用性。特別是它們具有對(duì)熱血?jiǎng)游锏奈负湍c保護(hù)功能。因此，本發(fā)明化合物的優(yōu)異之處突出表現(xiàn)在有高的作用選擇性、基本上沒有付作用和有大的治療范圍。
“胃腸保護(hù)”在此指預(yù)防和治療胃腸的疾病，特別是胃腸炎病和損傷(例如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多或藥物引起的神經(jīng)性胃刺激)這些可由例如微生物、細(xì)菌毒素、藥物(例如一定的消炎劑和抗風(fēng)濕藥)、化學(xué)品(如乙醇)、胃酸或身體和精神的高度緊張狀況所引起。
用各種確定抗?jié)兒鸵种品置谛阅艿牟煌Ｐ椭?，本發(fā)明的化合物以其優(yōu)異的性能明顯地證明已出乎意料地大大超過了現(xiàn)有技術(shù)中的已知化合物。由于這些優(yōu)異的性質(zhì)，式Ⅰ的化合物及其藥物可容鹽極其適合用作人類藥物和獸醫(yī)藥物，其中它們尤其適用于治療和/或預(yù)防胃和/或腸的潰瘍疾病。
本發(fā)明的另一個(gè)對(duì)象是將發(fā)明化合物用于治療和/或預(yù)防上述疾病。
本發(fā)明同樣包括用發(fā)明化合物制備治療和/或預(yù)防上述疾病所用的藥物。
本發(fā)明還包括應(yīng)用發(fā)明化合物治療和/或預(yù)防上述疾病。
本發(fā)明的另一個(gè)對(duì)象是含有一或多種式Ⅰ化合物和/或其藥物可容鹽的藥品。
藥品用已知的為專業(yè)人員所熟悉的方法制備。藥品可用本發(fā)明的藥理有效化合物(有效物質(zhì))制備，也可與適當(dāng)?shù)乃幚碇鷦┗蜉d體一起制成片劑、糖衣丸劑、膠囊、栓劑、膏劑(如作為TTS)、乳劑、懸浮液或溶液形式，其中有效物質(zhì)含量優(yōu)選在0.1至95%的范圍內(nèi)。
何種助劑或載體適合于所需制藥過程，這是專業(yè)人員憑其專業(yè)知識(shí)所熟悉的。除溶劑以外，凝膠形成物、成栓基料、藥片輔料和其它有效物質(zhì)載體也可應(yīng)用，例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、美味劑、防腐劑、溶劑、色素或特別是滲透促進(jìn)劑和賦形劑(如環(huán)糊精)。
該有效物可以口服、腸胃外或經(jīng)皮施用。
一般證明，在人類用藥品中，較好的是在口服時(shí)以kg體重每天約0.01至約20、優(yōu)選0.05至5、特別是0.1至1.5mg有效物質(zhì)的劑量施用，必要時(shí)可多用、最好1至4份，以取得所希望的效果。在非腸胃用藥時(shí)可以類似或(特別是在靜脈注射有效物質(zhì)時(shí))一般用較低劑量。專業(yè)人員根據(jù)其專業(yè)知識(shí)很容易確定所需的最佳劑量和施藥方式。
如用發(fā)明化合物和/或其鹽治療上述疾病，藥物制品中也可含有一或多種其它藥類的藥理活性成分，像抗酸劑、例如氫氧化鋁、鋁酸鎂;鎮(zhèn)定藥，像苯并二氮雜
，如苯甲二氮
;解痙劑，如苯哌乙胺酯、苯胺戊酯;抗膽堿能劑，如氧并苯亞胺、苯脲;局部麻醉劑，如丁卡因，普魯卡因;抗菌素，如青霉素、四環(huán)素等，必要時(shí)還有酵素，維生素或氨基酸。
這里特別突出的是使發(fā)明化合物與抑制酸分泌的藥物例如H2支氣管阻斷劑(如甲腈咪胍，Ranitidin)合用，與所稱外周抗膽堿能藥(如Pirenzepin，Telenzepin，Zolenzepin)合用，目的是增加或極度增加性地加強(qiáng)其主作用和/或消除或減小其付作用，或者也可和有效殺菌劑合用(如頭孢菌素，四環(huán)素，萘啶酸，青霉素等)以消滅幽門炎彎曲桿菌屬。
藥理學(xué)本發(fā)明化合物優(yōu)異的保護(hù)胃和抑制胃分泌作用可以用動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠碜C實(shí)。表示發(fā)明化合物試驗(yàn)結(jié)果的下表中列出的序號(hào)與實(shí)施例的序號(hào)相應(yīng)。
用變更性謝伊氏鼠檢驗(yàn)抗?jié)兒鸵种品置谧饔孟卤肀硎颈景l(fā)明化合物以十二指腸(i·d)用藥方式時(shí)對(duì)變更性謝伊氏鼠形成損傷和胃酸分泌的影響。
+)ED50＝劑量(內(nèi)插的)，即使治療的鼠胃損傷指數(shù)和HcI分泌比對(duì)比組(鼠)減少50%時(shí)的劑量。
方法對(duì)空腹24小時(shí)的鼠(雌性，180-200g，每四只在一個(gè)掛在高柵條架子上的籠子里)通過幽門結(jié)扎(用二乙醚麻醉)和口服100mg/10ml/Kg阿斯匹靈產(chǎn)生潰瘍激發(fā)。待檢物質(zhì)在幽門結(jié)扎后立即送入十二指腸內(nèi)。借助于米歇爾氏夾縫合傷口。4小時(shí)后通過寰椎脫位在乙醚微醉狀態(tài)殺死鼠并切除胃。
沿大彎打開胃，并在軟木板上崩緊，但在此之前，首先應(yīng)確定分泌的胃液數(shù)量(體積)和其Hcl含量(用氫氧化鈉溶液滴定)。用放大10倍的立體顯微鏡測(cè)定形成的潰瘍數(shù)目和大小(＝直徑)。重度(按下面的點(diǎn)標(biāo)度)與潰瘍數(shù)目的乘積作為單個(gè)的損傷指數(shù)。
點(diǎn)標(biāo)度無潰瘍0潰瘍直徑0.1-1.4mm11.5-2.4mm22.5-3.4mm33.5-4.4mm44.5-5.4mm5＞5.5mm6用每組治療鼠平均損傷指數(shù)相對(duì)于對(duì)比組(＝100%)的減少作為抗?jié)冃Ч亩攘?。ED50表示使平均損傷指數(shù)或Hcl分泌相對(duì)于對(duì)比組減少50%時(shí)的劑量。
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其鹽類，
式中R1氫(H)或鹵素，R2氫(H)、1-4C烷基、羥基1-4C烷基、鹵代-1-4C烷基、氰基-1-4C烷基或1-4C烷氧基羰基，R3氫(H)、1-4C烷基、甲?；?、羥基-1-4C烷基、鹵代-1-4C烷基、氰基-1-4C烷基、氨基-1-4C烷基、單或雙1-4C烷氨基-1-4C烷基、亞硝基、硝基、氨基、單或雙1-4C烷氨基-1-4C烷氧基羰基，R4氫(H)、1-4C烷基、1-4C烷氧基、鹵素或三氟甲基，R5氫(H)、1-4C烷基、1-4C烷氧基、鹵素或三氟甲基，R6氫或1-4C烷基，n數(shù)字1或2，G1CH或N(氮)，G2O(氧)、NH、N-1-4C烷基或1-4C亞烷基，G31-羥基三亞甲基(-CH(OH)-CH2-CH2-)、2-羥基三亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-)、1-羥基四亞甲基(-CH(OH)-CH2-CH2-CH2)、2-羥基四亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-)、1-羥基亞戊基(-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-CH2-)、2-羥基亞戊基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-)或2-羥基-3-甲基三亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH(CH3-)，G4S(硫)、O(氧)或1，2-亞乙烯基(-CH=CH-)。
2.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽，其中R1為氫(H)。
3.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽，其中R1氫，R2氫、甲基、氰甲基或羥甲基，R3氫、甲基、甲?；?、羥甲基、氯甲基、氰甲基或氨基，R4氫、甲基、氯或氟，R5氫，R6氫，G1CH，G2O(氧)、NH或亞甲基，G32-羥基三亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-)、2-羥基四亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-)或2-羥基亞戊基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-)，G4O(氧)、S(硫)或1，2-亞乙烯基。
4.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽，其中R1氫，R2甲基，R3氫、甲基、羥甲基、氰甲基或氨基，R4氫，R5氫，R6氫，G1CH，G2O(氧)或NH，G32-羥基三亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-)或2-羥基四亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-)，G41，2-亞乙烯基(-CH＝CH-)。
5.按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽，其中R1氫、氯或氟，R2氫、甲基、乙基、羥甲基、氯甲基、氰甲基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，R3氫、甲基、甲?；?、羥甲基、氯甲基、氰甲基、二甲胺基甲基、氨基、二甲胺基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，R4氫、甲基、甲氧基、氯、氟或三氟甲基，R5氫、甲基、甲氧基、氯或氟，R6氫或甲基，n數(shù)字1或2，G1CH或N(氮)，G2O(氧)、NH或亞甲基，G31-羥基三亞甲基(-CH(OH)-CH2-CH2-)、2-羥基-3-甲基三亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH(CH3)-)、2-羥基三亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-)、1-羥基四亞甲基(-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-)、2-羥基四亞甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-)、1-羥基亞戊基(-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-CH2-)或2-羥基亞戊基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-)，G4O(氧)、S(硫)或1，2-亞乙烯基(-CH＝CH-)。
6.按照權(quán)利要求1的化合物及其鹽，其特征是由式Ⅰ＊表示，
式中R1氫、氯或氟，R2氫、甲基、乙基或羥甲基，R3氫、甲基、甲酰基、羥甲基、氰甲基或氨基，R4氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯、氟或三氟甲基，R5氫、甲基、乙基、氯或氟，G1CH，G2O(氧)或NH，G6-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
7.按照權(quán)利要求6的式Ⅰ＊化合物及其鹽，其中R1氫或鹵素，R21-4C烷基，R3氫、1-4C烷基、甲酰基、羥甲基、氰甲基或氨基，R4氫或鹵素，R5氫，G1CH，G2O(氧)或NH，G6-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
8.按照權(quán)利要求6的式Ⅰ＊化合物及其鹽，其中R1氫，R2甲基，R3氫、甲基、羥甲基、氰甲基或氨基，R4氫或氟，R5氫，G1CH，G2O(氧)或NH，G6-CH2-或-CH2CH2-。
9.制備權(quán)利要求1式Ⅰ化合物及其鹽的方法，其特征是，使式Ⅱ的咪唑并吡啶與式Ⅲ的二環(huán)烯反應(yīng)，
必要時(shí)接著使得到的R3為甲?；騺喯趸氖舰窕衔镞€原成R3為羥甲基或氨基的式Ⅰ化合物，和/或需要時(shí)再接著使得到的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物或使得到的游離化合物轉(zhuǎn)化成鹽，其中原料化合物可以化合物或其鹽的形式加入，R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、G1和G4含義與權(quán)利要求1相同，G5與Z共同表示一個(gè)可與X反應(yīng)生成G2和G3的基團(tuán)，或G5含義與G3相同，X和Z表示可以反應(yīng)生成G2的適當(dāng)反應(yīng)基團(tuán)。
10.按照權(quán)利要求1至8中一或多項(xiàng)含有一或多種所述化合物和/或其藥理可容鹽的藥品。
11.按照權(quán)利要求1至8中一或多項(xiàng)所述的化合物及其藥理可容鹽用于預(yù)防和治療胃腸疾病。
12.按照權(quán)利要求1至8中一或多項(xiàng)所述的化合物及其藥理可容鹽在制備預(yù)防和治療胃腸疾病的藥品中的應(yīng)用。
全文摘要
式I的化合物
文檔編號(hào)A61K31/435GK1031842SQ88106089
公開日1989年3月22日 申請(qǐng)日期1988年7月16日 優(yōu)先權(quán)日1987年7月16日
發(fā)明者于爾格·仙-比爾芬格, 格哈德·格林德勒, 哈特曼·舍費(fèi)爾, 庫特·克勒姆, 格奧爾格·雷納, 克里斯蒂安·許特, 沃爾夫綱·西蒙 申請(qǐng)人:比克·吉爾頓·勞姆貝爾格化學(xué)公司