專利名稱：Vegf-r2的吡啶氧基吲哚類抑制劑及其用于治療疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥學(xué)領(lǐng)域。更具體而言，本發(fā)明涉及在式(I)的兩個環(huán)上均被取代的雙環(huán)雜環(huán)基化合物及其在動物或人類機體中的治療用途，還涉及含有式(I)化合物的藥用組合物以及式(I)化合物在制備用于治療蛋白激酶依賴性疾病的藥用組合物中的用途，所述疾病特別是增生性疾病，例如尤其是腫瘤疾病和眼部新血管形成疾病。
背景技術(shù)：
蛋白激酶(PKs)是能夠催化細胞蛋白質(zhì)中特定絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基磷酸化的酶。這些底物蛋白質(zhì)的翻譯后修飾作為分子開關(guān)起調(diào)節(jié)細胞增殖、活化和/或分化的作用。在多種疾病狀態(tài)中觀察到異常或過度的野生型或突變的PK活性，所述疾病包括良性和惡性增生性疾病。在多種情況下，有可能采用PK抑制劑治療疾病，例如增生性疾病。
考慮到蛋白激酶數(shù)量眾多以及增生性和其它PK相關(guān)性疾病的種類也非常多，所以長期需要能夠用作PK抑制劑并因此治療這些PK相關(guān)疾病的化合物。
發(fā)明內(nèi)容
申請人現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式(I)化合物對多種蛋白激酶具有抑制作用。下文中詳述的式(I)化合物對下列一或多種蛋白激酶具有特別的抑制作用:EphB4、C-Abl、Bcr-Abl、c-Kit,Raf激酶(例如特別是B-Raf)、轉(zhuǎn)染過程中的重排的原癌基因(RET)、血小板衍生的生長因子受體O3DGF-Rs)、Lck、Hck，最特別是血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGF-Rs)，例如特別是VEGF-R2。另外，式⑴化合物還能夠抑制所述激酶的突變體。鑒于這些活性，式⑴化合物可以用于治療與此類激酶(特別是那些上述激酶)的特別異?；蜻^度活性有關(guān)的疾病。
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其鹽:
權(quán)利要求
1.式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R8和R9—起組合形成具有I個環(huán)氮原子的飽和的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)被0、1或2個獨立選自下列的基團所取代=C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、羥基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、雜環(huán)C1-C4烷基、C1-C4烷?；?、單-和二 -C1-C4烷基氨基羰基、單-和二 -C1-C4烷基氨基羰基C1-C4烷基、氨基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基和C1-C4烷基磺酰基。
3.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R8和R9—起組合形成在嘧啶環(huán)的β位具有I個環(huán)氮原子的飽和的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)被O、I或2個獨立選自下列的基團所取代=C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、羥基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、雜環(huán)C1-C4烷基、C1-C4烷?；?、單-和二 -C1-C4烷基氨基羰基、單-和二 -C1-C4烷基氨基C1-C4烷?；?、單-和二 -C1-C4烷基氨基羰基C1-C4烷基、氨基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基和C1-C4烷基磺?；?。
4.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，具有下式IV:
5.權(quán)利要求4的化合物,其中R19、R2(!和R21中的兩個為氫，另一個選自氫、甲基、乙基或輕基乙基。
6.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1為氫、甲基或乙基， R3為氫， R5為氫、氟或氯， X為O或S， R8和R9 —起組合形成具有I個環(huán)氮原子的飽和的4-7元雜環(huán)，該雜環(huán)被O、I或2個獨立選自下列的基團所取代=C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、C1-C6烷?；虲1-C6烷基磺?；? Ar2為苯基或5元單環(huán)雜芳基，其中每個雜芳基具有I個環(huán)氮原子和O或I個另外的選自N、O或S的環(huán)雜原子，其中所述苯基或雜芳基是未取代的或者被1、2或3個獨立選自下列的基團所取代:C「C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、羥基、CO2C1-C6烷基、苯基和C3-C7環(huán)烷基; m為0、1或2。
7.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar2為苯基，其中所述苯基是未取代的或者被I或2個獨立選自下列的基團所取代:1 素、C1-C4燒基、C1-C4燒氧基、C1-C4齒代烷基和鹵代C1-C4烷氧基。
8.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar2S5元單環(huán)雜芳基，該雜芳基具有I個環(huán)氮原子和O或I個另外的選自N和O的環(huán)雜原子，其中所述雜芳基是未取代的或者被I或2個獨立選自下列的基團所取代=C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、鹵素、氨基、氨基C1-C4烷基、單-和二 -C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、單-和二 -C1-C4烷基氨基、羥基、CO2C1-C4烷基、苯基Ctl-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基Ctl-C2烷基、氨基磺?；蛦?和二 -C1-C4烷基氨基磺?；?br> 9.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar2具有下式:其中:
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R22選自異丙基、叔-丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-甲基-環(huán)丙基、1-三氟甲基-環(huán)丙基、1-乙基-環(huán)丙基、1-甲基環(huán)丁基、1-乙基環(huán)丁基、羥基-叔-丁基和三氟甲基；并且 Z為O。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R7為氫。
12.藥用組合物，該藥用組合物含有至少一種權(quán)利要求1的化合物和至少一種可藥用載體。
13.具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
14.藥用組合物，該藥用組合物含有至少一種權(quán)利要求13的化合物和至少一種可藥用載體。
15.藥用組合產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含治療有效量的權(quán)利要求13的化合物和一或多種其它治療活性藥物。
16.權(quán)利要求13的化合物在生產(chǎn)用于在個體中抑制VEGF-R活性的藥物中的用途。
17.權(quán)利要求13的化合物在生產(chǎn)用于在個體中治療由VEGF-R介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途，所述疾病或病癥選自老年黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜色素變性、視網(wǎng)膜病和地圖狀萎縮。
全文摘要
本發(fā)明涉及VEGF-R2的吡啶氧基吲哚類抑制劑及其用于治療疾病的用途。具體而言，本發(fā)明涉及新的式(I)有機化合物及其在動物或人類機體治療中的用途，還涉及含有式(I)化合物的藥用組合物以及式(I)化合物在制備藥用組合物中的用途，用于治療蛋白激酶依賴性疾病，特別是增生性疾病，例如用于治療腫瘤疾病和眼新血管疾病。
文檔編號A61K31/519GK103193773SQ20131010139
公開日2013年7月10日 申請日期2009年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月9日
發(fā)明者G·D·阿爾特曼三世, J·M·埃利奧特, 嵇楠, 劉東雷, F·馬, N·馬伊諾爾菲, E·梅萊迪特, K·米蘭達, J·J·鮑爾斯, C·拉奧 申請人:諾瓦提斯公司