專利名稱：貝特類在制備用于治療充血性心力衰竭的藥物中的用途的制作方法
本文所述的發(fā)明涉及用于治療心血管疾病，特別是充血性心力衰竭的藥物。
背景技術(shù)：
充血性心力衰竭(CHF)是造成殘廢和暴死的重要原因(大約10％/年)，具有高發(fā)病率(在較年輕年齡階層中每1,000個(gè)居民中有1-5個(gè)病例；在年齡大于75歲的患者中每1,000個(gè)居民中有30個(gè)以上病例)。
在CHF的發(fā)生、發(fā)展和進(jìn)展中涉及的生理病理學(xué)機(jī)理仍不完全清楚。盡管已發(fā)現(xiàn)多種生物化學(xué)、電生理學(xué)和功能性異常，仍難以確定這些異常究竟構(gòu)成疾病的原因還是結(jié)果。
CHF是由于心臟不能泵出足量的血液應(yīng)付多種組織的代謝需要而導(dǎo)致的。這種病癥伴有心臟電和機(jī)械功能控制系統(tǒng)的顯著變化。觀察到的生物化學(xué)和神經(jīng)激素異常是一種適應(yīng)失代償心臟血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)改變的機(jī)制，其主要特征是心輸出量降低、外周阻力升高和失代償心臟上游的血液滯留，結(jié)果造成心房擴(kuò)張和逆行性失代償。
乙莫克舍是一種不可逆的CPT1抑制劑，已知在人受試者和動(dòng)物模型中是有效的降低血清葡萄糖的藥劑。
最近，抑制肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT1)在心力衰竭中的可能的治療作用已在各種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃腿耸茉囌咧斜憩F(xiàn)出來(lái)。乙莫克舍的藥理學(xué)作用在于對(duì)CPT1的抑制作用，CPT1是一種位于線粒體外膜內(nèi)表面的酶，參與將長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到位于這些酸的氧化過(guò)程框架內(nèi)的線粒體中(McGarry et al.J.Clin.Invest.52877-884)。通過(guò)抑制酶CPT1并因此抑制脂肪酸氧化，乙莫克舍增加葡萄糖的氧化、減少葡糖異生(Selby等人，Trends Pharmacol.Sci.10495-500)。這種現(xiàn)象已在肝臟、骨骼肌和心臟中觀察到，其結(jié)果是β-氧化降低和脂類的蓄積，特別是在肝臟和心臟中(Reinauer等人，J.Clin.Chem.28335-339)。
幾項(xiàng)研究已證實(shí)了乙莫克舍在心臟肥大和心力衰竭動(dòng)物模型中改善心肌功能的功效(Turcani等人，Circulation 1997，963681-3686和Br.J.Pharmacol 1999，126501-507)，而且最近已在患有心力衰竭(NYHA II-III)的人受試者中觀察到乙莫克舍治療的積極效果。
最近已證明，在心臟中乙莫克舍和長(zhǎng)鏈脂肪酸能夠通過(guò)PPARα激活CPT1基因轉(zhuǎn)錄(Brandt等人，J.Biol.Chem.，1998，27323786-23792)，乙莫克舍是其已知的配體。
在以Ligand Pharm.Inc的名義申請(qǐng)的國(guó)際專利申請(qǐng)WO 98/05331中，描述了用于治療II型糖尿病和與糖尿病或前驅(qū)糖尿病狀態(tài)有關(guān)的心血管疾病的方法。在此參考文獻(xiàn)中(本文引用其全部及其中所引述的參考文獻(xiàn)作為參考)，描述了一種用于治療II型糖尿病或與糖尿病或前驅(qū)糖尿病狀態(tài)有關(guān)的心血管疾病的方法，所述方法包括施用兩種分別具有PPARγ和PPARα激動(dòng)劑活性的活性成分的組合。優(yōu)選指示為PPARγ激動(dòng)劑的化合物是屬于噻唑烷二酮類的化合物，如格列酮(glitazone)。優(yōu)選指示為PPARα激動(dòng)劑的化合物是屬于貝特(fibrate)類的化合物。在一種情況下，描述了一種同時(shí)賦予PPARα和PPARγ激動(dòng)劑活性的單一化合物。除了II型糖尿病以外，所治療的疾病是與復(fù)雜的糖尿病圖象有關(guān)的疾病。提到的疾病是高甘油三酯血癥、高胰島素血癥、高纖維蛋白原血癥、高血壓、肥胖和X綜合征。所述的方法在HDL膽固醇水平升高、胰島素敏感性增加、在脂肪細(xì)胞或肌肉細(xì)胞水平攝取葡萄糖以及防止胰島素耐受性中也有效。關(guān)于心血管區(qū)域，所述的方法用于與糖尿病或前驅(qū)糖尿病狀態(tài)有關(guān)的疾病，因而應(yīng)用于主要由動(dòng)脈粥樣化現(xiàn)象導(dǎo)致的高血壓和冠狀動(dòng)脈疾病。
發(fā)明概述現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)貝特類，特別是氯貝丁酯，作為缺乏CPT1抑制活性的PPARα配體，有效地治療充血性心力衰竭。
因此本文所述發(fā)明的一個(gè)主題是PPARα配體，特別是貝特類在制備用于治療充血性心力衰竭的藥物中的用途。
在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文所述發(fā)明的一個(gè)主題是貝特類在制備用于治療充血性心力衰竭的藥物中的用途，所述心力衰竭與任何類型的血脂異常狀態(tài)無(wú)關(guān)。
在甚至更為優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文所述發(fā)明設(shè)想了氯貝丁酯的用途。
在本文所述發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的框架內(nèi)，貝特類作為一類化學(xué)藥品適于所述實(shí)施方案。貝特類的實(shí)例是本發(fā)明優(yōu)選的氯貝丁酯、吉非貝齊、非諾貝特(phenofibrate)、苯扎貝特(bezofibrate)和環(huán)丙貝特。在本發(fā)明上下文中，“貝特類”的含義是貝特類、它們的類似物、同類物和衍生物。具有本文所述發(fā)明所理解含義的貝特類本身可以使用，或以藥學(xué)上可接受的衍生物的形式使用，如鹽，或改善藥代動(dòng)力學(xué)方面同時(shí)保持特定活性的衍生物(前藥)。
關(guān)于本發(fā)明的工業(yè)方面，所述藥物可以是適宜的藥物制劑(或組合物)的形式，根據(jù)該領(lǐng)域?qū)＜乙阎某Ｒ?guī)方法制備。藥物組合物的實(shí)例是片劑、膠囊、丸劑、藥囊、用于口服的液體劑型如溶液、懸浮液和乳液；一般用于口服或腸道給藥的控釋劑型；用于腸胃外給藥的劑型如可注射劑型。
以下的實(shí)施例進(jìn)一步例示本發(fā)明。
實(shí)施例材料和方法在21±1℃的溫度和50±15％濕度下，以12/12小時(shí)亮/暗周期和15-20次換氣/小時(shí)，使用重100-120g飼養(yǎng)的雄性Wistar大鼠，每籠5只(籠尺寸425mm×266mm×180mm，含鋸屑末)。用LP ALTROMIN(REIPER)飼料和泉水隨意喂養(yǎng)動(dòng)物。
心臟肥大的誘導(dǎo)在用戊巴比妥鈉麻醉的大鼠中，通過(guò)用置于橫膈和腎臟分支之間的腹主動(dòng)脈中的夾子(φ0.8mm)縮窄腹主動(dòng)脈而誘導(dǎo)左心室肥大；然后對(duì)用作對(duì)照組的一組動(dòng)物進(jìn)行相同的手術(shù)，但不縮窄主動(dòng)脈(假手術(shù))。
這樣將動(dòng)物隨機(jī)分成以下的組假手術(shù)組手術(shù)但不縮窄主動(dòng)脈(n＝8)對(duì)照手術(shù)并縮窄主動(dòng)脈(n＝8)CLO手術(shù)并縮窄主動(dòng)脈，并在手術(shù)后當(dāng)天開(kāi)始用在飼料中的氯貝丁酯0.2％(60-100mg/kg/天)治療12周(n＝11)。
心功能評(píng)價(jià)在治療結(jié)束時(shí)，在用戊巴比妥鈉麻醉的動(dòng)物中，通過(guò)經(jīng)頸動(dòng)脈插入左心室并連接到壓力傳感器(Statham p23XL)和放大器(BiomedicaMangoni bm61)的聚乙烯導(dǎo)管評(píng)價(jià)心功能。
記錄的參數(shù)是心率、心室收縮和舒張末期壓力和心室壓力的正和負(fù)導(dǎo)數(shù)，它們是通過(guò)特別的數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(IDAS)記錄在個(gè)人計(jì)算機(jī)上的。測(cè)定進(jìn)行30分鐘。
肉眼評(píng)價(jià)在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，用致死劑量的戊巴比妥處死動(dòng)物，打開(kāi)腹腔，由腹中取出器官以檢驗(yàn)主動(dòng)脈夾的正確位置，然后取出心臟、肺和肝臟并肉眼觀察任何異常，然后小心地干燥并稱重。
統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，并使用對(duì)獨(dú)立數(shù)據(jù)的學(xué)生t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05的差異認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
結(jié)果重量參數(shù)表1顯示在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)測(cè)定的重量參數(shù)；主動(dòng)脈縮窄或治療都未導(dǎo)致動(dòng)物的體重發(fā)生顯著變化。主動(dòng)脈縮窄引起顯著的心室肥大；實(shí)際上帶夾子的動(dòng)物心臟重量與假手術(shù)組相比增加大約35％(P＜0.05)(表1)；與未治療的對(duì)照相比所給予的治療沒(méi)有改變心臟重量。主動(dòng)脈縮窄或給予治療都沒(méi)有導(dǎo)致肝臟和肺重量變化。
表1體重和心室、肺和肝臟重量(BW＝體重(g)；VW＝心室重量(mg)，LW＝肺重量(mg)，LvW＝肝臟重量(mg))
a＝P＜0.05相對(duì)假手術(shù)組心功能主動(dòng)脈縮窄導(dǎo)致左心室收縮壓和舒張末期壓力顯著增大；展開(kāi)的壓力(the pressure developed)和心室壓力的正和負(fù)導(dǎo)數(shù)表明與假手術(shù)組相比主動(dòng)脈縮窄動(dòng)物中的絕對(duì)值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改變(表2)。
如果將展開(kāi)的壓力對(duì)心室重量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，則在主動(dòng)脈縮窄動(dòng)物中觀察到該參數(shù)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的降低；類似地，如果將心室壓力的正導(dǎo)數(shù)對(duì)心室收縮壓進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，則其顯著降低(表2)。
對(duì)主動(dòng)脈縮窄動(dòng)物的治療使舒張末期壓力和展開(kāi)的壓力相對(duì)心室重量正?；@著改善心室壓力的正和負(fù)導(dǎo)數(shù)(表2)。
用氯貝丁酯治療導(dǎo)致左心室收縮壓進(jìn)一步增大并使主動(dòng)脈縮窄動(dòng)物的舒張末期壓力正常化。
用氯貝丁酯治療顯著改善相對(duì)心室重量展開(kāi)的壓力以及心室壓力的正和負(fù)導(dǎo)數(shù)(表2)。
結(jié)果總結(jié)在表2中，其中HR＝心率(b/min)；LVSP＝左心室收縮壓(mmHg)；LVEDP＝左心室舒張末期壓力，LdevP展開(kāi)的壓力(mmHg)；HW＝心室重量(mg)，DP/dtmax＝心室壓力的正導(dǎo)數(shù)(mmHg/sec)；DP/dtmin＝心室壓力的負(fù)導(dǎo)數(shù)(mmHg/sec)。
表2心功能參數(shù)
a＝P＜0.05；b＝P＜0.01；c＝P＜0.001相對(duì)假手術(shù)組；A＝P＜0.05；B＝P＜0.01；C＝P＜0.001相對(duì)對(duì)照組。
權(quán)利要求
1.PPARα的配體特別是貝特類用于制備在治療充血性心力衰竭中有用的藥物的用途。
2.PPARα的配體特別是貝特類在制備用于治療充血性心力衰竭的藥物中的用途，所述心力衰竭與任何類型的血脂異常狀態(tài)無(wú)關(guān)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中所述貝特類選自吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特和氯貝丁酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述貝特類為氯貝丁酯。
全文摘要
本發(fā)明描述了貝特類，特別是氯貝丁酯用于制備在治療充血性心力衰竭，特別是與血脂異常狀態(tài)無(wú)關(guān)的心力衰竭狀態(tài)中有用的藥物的用途。
文檔編號(hào)A61K31/185GK1798554SQ01813142
公開(kāi)日2006年7月5日 申請(qǐng)日期2001年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月1日
發(fā)明者A·阿杜尼 申請(qǐng)人:希格馬托制藥工業(yè)公司