專利名稱：一種抗癌藥物緩釋注射劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗癌藥物緩釋注射劑及其制備方法，屬于緩釋藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
癌癥的治療主要包括手術(shù)、放療及化療等方法。其中，化療的作用效果較為明顯，已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤。然而，進一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤間質(zhì)中的血管、結(jié)締組織、基質(zhì)蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴散，參見尼提等“細胞外間質(zhì)的狀況對實體腫瘤內(nèi)藥物運轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》2000年60期2497-503頁(Netti PA，CancerRes.2000，60(9)2497-503)。由于實體腫瘤過度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》1998年69期76-82頁(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制。藥物植入可能在某種程度上解決藥物濃度的問題，然而藥物植入手術(shù)操作較復(fù)雜，創(chuàng)傷性大，除易導(dǎo)致出血、感染、免疫力降低等各種并發(fā)癥外，還可引起或加速腫瘤的擴散與轉(zhuǎn)移。除此之外，手術(shù)前后本身的準備及康復(fù)要求常常影響放療及化療等常規(guī)治療的實施和進程。
另外，許多腫瘤細胞內(nèi)的DNA修復(fù)功能在化療之后明顯增加。后者常導(dǎo)致腫瘤細胞對抗癌藥物的耐受性的增強，其結(jié)果是治療失敗。
除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其侵潤性生長”，參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外侵潤能力并伴有基因表達的改變”《國際癌癥雜志》2004年111期484-93頁(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。因此，在腫瘤局部維持高的藥物濃度以及增加腫瘤細胞對藥物的敏感程度便成為一個重要研究課題。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種抗癌藥物緩釋注射劑。
本發(fā)明抗癌藥物緩釋注射劑包括緩釋微粒和溶媒，成分如下(A)緩釋微?？拱┯行С煞峙c緩釋輔料組成，抗癌有效成分是抗癌有效量的化療藥物和/或化療增效劑；(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，化療藥物選自抗代謝類抗癌藥、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或DNA修復(fù)酶抑制劑，化療增效劑選自亞硝脲類藥物；緩釋輔料選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和白蛋膠之一或其組合。
助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、吐溫20、吐溫40和吐溫80之一或其組合。
亞硝脲類藥物除能抑制腫瘤生長外，還能增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性；緩釋輔料用作藥物的載體支持物，可控制藥物的釋放速度和時間從而提高和維持藥物的局部濃度；助懸劑有利于緩釋藥物的懸浮進而方便注射給藥。
上述抗代謝藥物選自鳥嘌呤衍生物，選自2-氨基-6-氧嘌呤、鳥嘌呤(2-氨基-6-羥嘌呤)、芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤(O6-BG)、O6-丁基鳥嘌呤(O6-BuG)、O6-甲基鳥嘌呤(O6-MG)、O6-烷基鳥嘌呤(O6-AG)、O6-芐基-2’-脫氧鳥苷、8-氨基-O6-芐基鳥嘌呤、8-甲基-O6-芐基鳥嘌呤、8-羥基-O6-芐基鳥嘌呤、8-溴基-O6-芐基鳥嘌呤、8-氧-O6-芐基鳥嘌呤、8-三氟甲基-O6-芐基鳥嘌呤、O6-芐基尿酸(O6-BA)、O6-芐基黃嘌呤、O6-芐基-2-氟次黃嘌呤、二乙酰-O6-芐基-8-氧鳥嘌呤、O6-芐基-8-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-氧代鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴化鳥嘌呤、O6-芐基-8-三氟甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2N2-二甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-三氟甲基-9-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-9-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-9-甲基鳥嘌呤、乙?；?O6-芐基-8-氧基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2N2-二甲基鳥嘌呤、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、O6-芐基-N2-鳥苷、O6-芐基-9-氰基鳥嘌呤(CMBG)、N(7)-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-鳥苷(BGS)、O6-環(huán)烷基鳥嘌呤、O6-烯丙基鳥嘌呤、O6-(2-氧烷基鳥嘌呤)、O6-環(huán)鏈烯基鳥嘌呤(O6-CAG)、1-環(huán)丁烯甲基鳥嘌呤(CBMG)、1-環(huán)戊烯基甲基鳥嘌呤(CPMG)和O6-溴噻吡二胺基鳥嘌呤(O6-BTG)中的一種或多種。
其中，優(yōu)選芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤或O6-芐基尿酸。
上述抗代謝藥物還可以是嘧啶類似物，選自2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪、2-氨基-O4-芐基喋啶(2-amino-O4-benzylpteridine)、2-氨基-O4-芐基-6，7-二甲喋啶、2-氨基-O4-芐基-6-羥甲基喋啶、2-氨基-O4-芐基喋啶-6-羧酸，2-氨基-O4-芐基-6-甲酰喋啶、O4-芐基葉酸、5-碘-2’-脫氧鳥苷、5-溴-2’-脫氧鳥苷、4-氨基-6-芐基氧-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基嘧啶、N2-2-氨基-4-氯-5-硝基嘧啶、2-氨基-6-氯-8-三氟甲基嘧啶中的一種或多種。
其中，優(yōu)選O4-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪、2-氨基-O4-芐基喋啶的一種或多種。
磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，簡稱PI3K)抑制劑選自7-(氫氧基-星狀孢子素(UCN-01)、7-O-烷基-星狀孢子素(UCN-02)、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿(MIL、HPC)、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽(D-21266)、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸膽堿(AMG-PC，ET-16-OCH3)、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸膽堿(ET-18-OCH3)和1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿(L-ET-18-OCH3)、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿(TPC)、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺(HPC6)、十八基磷酸膽堿(OPC)或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽(D-20133或OMPEP)。
其中以7-氫氧基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽為優(yōu)選。
DNA修復(fù)酶抑制劑為DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑(DNA-PK)，選自渥曼青霉素(WM)、苯并吡喃(NU7026)、2-(嗎啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-4H-吡喃-4-基、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-4H-噻喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、2-(4-嗎琳基)-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-1、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)(HMPE)、激酶抑制劑(SU11752)、香草醛(vanillin，3-methoxy-4-hydroxybenzaldehyde)、2-氨基嘌呤(2-AP)、7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1(OK-1035)、苯基丁酸鹽(PB)、甲胺(MA)、甲氧胺MX)、羥基胺(HX)、二甲胺四環(huán)素(MC)、O-羥基胺(OHX)、O-甲基羥基胺(MHX)或O-δ-氨氧丁基羥基胺(AOHX)；DNA修復(fù)酶抑制劑還可為聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(poly(ADP-ribose)polymerase-1 inhibitor)，選自3-氨基苯甲酰胺(3-AB)、苯甲酰胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺(PD 128763)、聚合酶抑制劑(AG14361)、多聚聚合酶抑制劑(GPI15427)、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺(BZ1-6)、三環(huán)內(nèi)酰胺硫化氫(TI1-5)、三環(huán)苯并咪唑羧酰胺(TBC)、苯并咪唑、1H-三環(huán)苯并咪唑羧酰胺(BC)、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(ABC)、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(PBC)、2--(4-羥甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(HMPBC)、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(MPBC)、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮(NU1025)或2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺(NU1085)。
DNA修復(fù)酶抑制劑還可為谷胱甘肽合成酶抑制劑，選自谷胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋蘭姆、氨基三唑(AT)、丁基硫堇硫肟(簡稱BSO)、利尿酸(EA)、姜黃素、馬勃菌酸(cavatic acid)、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素(GL331)、N-[2-(二甲基氨基)乙基]吖啶-4-羧酰胺(DACA，XR5000)、6-[2-(二甲基氨基)乙胺基]-3-羥基-7H-茚酚[2，1-c]醌醇-7-二鹽酸鹽(TAS-103)、雙-二氧代哌嗪丙烷(ICRF 159)、六環(huán)核喜樹堿(DX-8951f)或四并苯羧酰胺(TAN-1518)。
DNA修復(fù)酶抑制劑可為上述任何一種DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑和/或聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑，以渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑(AT)和丁基硫堇硫肟為優(yōu)選。
上述亞硝脲類藥物為，但不限于，阿雌莫司汀(Alestramustine)、阿莫司汀(Atrimustine)、氨莫司汀(Ambamustine)、尼莫司汀(ACNU，Nimustine)、苯達莫司汀(Bendamustine)、二硫莫司汀(Ditiomustine)、波呋莫司汀(Bofumustine)、卡莫司汀(卡氮芥、BCNU、carmustine)、依莫司汀(Elmustine)、依考莫司汀(Ecomustine)、加莫司汀(Galamustine，GCNU)、福莫司汀(Fotemustine)、雌莫司汀(Estramustine)、合莫司汀(hemustine，heCNU)、奈莫司汀(Pentamustine，Neptamustine)、甘露莫司汀(Mannomustine，MCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU，環(huán)己亞硝脲，羅氮芥)、甲基洛莫司汀(methyl-CCNU)、司莫司汀(Semustine、甲環(huán)亞硝脲、Me-CCNU)、雷莫司汀(Ranimustine)、潑尼莫司汀(Prednimustine)、烏拉莫司汀(Uramustine，UracilMustard)、薩莫司汀(Sarmustine)、?；悄就?Tauromustine)、他莫司汀(Tallimustine)、螺莫司汀(Spiromustine)、鏈佐星(streptozotocin，STZ)、米妥唑胺(mitozolomide，MTZ)、伊力替康、替莫唑胺(temozolomide，TMZ)、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺(5-(dimethyltriazeno)imidazole-4-caroxamide，DITC)、3-氨基苯酰胺(3-aminobenzimide，3-AB)、6-氨基煙酰胺(6-aminonicotinamide，6-AN)、環(huán)磷酰胺和美法侖(melphalan)等。以上亞硝脲類藥物還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
以上亞硝脲類藥物及其鹽可單選或多選。但以鏈佐星、尼莫司汀、苯達莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基煙酰胺、環(huán)磷酰胺和美法侖(melphalan)為優(yōu)選。
以上抗腫瘤藥物在緩釋微粒中的重量百分比為0.5％-60％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。
本發(fā)明抗癌緩釋注射劑緩釋微粒中的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比(a)1-40％的芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、O6-芐基尿酸或O4-芐基葉酸；或(b)1-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素或烷基磷酸膽堿；或(c)1-40％的渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑(AT)或丁基硫堇硫肟；或(d)1-40％的鏈佐星、尼莫司汀、苯達莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基煙酰胺、環(huán)磷酰胺或美法侖；或(e)1-40％的芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤或O4-芐基葉酸與1-40％的鏈佐星、尼莫司汀、苯達莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基煙酰胺、環(huán)磷酰胺和美法侖的組合；或(f)1-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素或烷基磷酸膽堿與1-40％的鏈佐星、尼莫司汀、苯達莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基煙酰胺、環(huán)磷酰胺和美法侖的組合；或(g)1-40％的渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑(AT)或丁基硫堇硫肟與1-40％的鏈佐星、尼莫司汀、苯達莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基煙酰胺、環(huán)磷酰胺和美法侖的組合。
緩釋輔料在緩釋微粒中的重量百分比為40-99.5％，優(yōu)選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)和聚苯丙生之一或其組合。
上述緩釋輔料中聚乳酸(PLA)分子量峰值可為，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000為優(yōu)選，以30,000～50,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸(PGA)的分子量可為，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000為優(yōu)選，以30,000～50,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量可為，但不限于5,000～100,000，但以20,000～60,000為優(yōu)選，以30,000～50,000為最優(yōu)選；乙醇酸和羥基乙酸的共混重量比是10/90-90/10，聚苯丙生(聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)中，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的重量比10/90-90/10，如10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40，優(yōu)選20/60-80/20。
普通溶媒選自蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇、磷酸鹽或碳酸鹽緩沖液。
特殊溶媒中助懸劑的含量為0.1-30％體積重量百分比，優(yōu)選如下A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉和0.1-0.5％吐溫80；或B)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐溫80；或。
c)0.5-5％羧甲基纖維素鈉、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐溫80。
上述均為體積重量百分比，單位體積的普通溶媒中含助懸劑的重量，如g/ml，kg/l。下同。
上述緩釋注射劑的緩釋微?？捎萌舾煞N方法制備，如，但不限于，(i)熔融法把藥用輔料與藥物直接粉碎混合，然后熔化、冷卻制備緩釋顆粒；(ii)溶解法把把藥用輔料與藥物溶解于有機溶劑中，然后去除溶劑而制備緩釋微球；(iii)噴霧干燥法制備微球；(iv)冷凍(干燥)粉碎法制成微粉；(v)溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉；(vi)脂質(zhì)體包藥法及(vii)乳化法等制備緩釋微球。所制微球的粒徑范圍可在5-400um，以10-300um為優(yōu)選，以20-200um為最優(yōu)選。
緩釋微粒可呈各種形狀，如，但不限于，微粒、顆粒、球形小丸、微球或微粉。為調(diào)節(jié)藥物釋放速度，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加任意一種或多種其它藥用輔料作為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等，其含量因具體情況而定。緩釋或藥用輔料在羅明生和高天惠主編的《藥用輔料大全》第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年3月版及屠錫德等主編的《藥劑學(xué)》人民衛(wèi)生出版社85年5月版中已有詳細描述，另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5，91109723.6，9710703.3，01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、交聯(lián)劑、綁定劑、賦型劑或阻滯劑。以上藥用輔料有的具有多重作用，因此有的同種物質(zhì)被列為不同的類別。本發(fā)明可選用的支持物可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，并不完全根據(jù)其分類或定義來限制組合物的技術(shù)特征。
緩釋體系與注射體系可分開單獨消毒后分別分裝、儲存，使用時再混懸、注射；也可將緩釋體系與一定比例的助懸劑混合后消毒、分裝，使用時將之懸浮于分開消毒分裝的普通溶媒或特殊溶媒中。所用的普通溶媒指臨床常用注射液，如，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，如磷酸鹽或碳酸鹽緩沖液等。特殊溶媒為含有一種或數(shù)種助懸劑的普通溶媒；緩釋體系還可懸浮于注射體系后消毒、分裝，用時直接注射，此種情況下可加一定量的防腐劑。
本發(fā)明緩釋注射劑可進一步分為凝膠型緩釋注射劑、溶液型緩釋注射劑、混懸型緩釋注射劑、微囊型緩釋注射劑、微球型緩釋注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑或脂質(zhì)體緩釋注射劑。以上多種緩釋注射劑中，優(yōu)選混懸型緩釋注射劑、凝膠型緩釋注射劑、微球型緩釋注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。
其中，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的緩釋微粒懸浮于注射液中所得的制劑。凝膠型緩釋注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。微球型緩釋注射劑包括微球、亞微球、微乳、納米球、脂質(zhì)體或凝膠等微粒分散制劑，所用藥物載體為上述任意一種或其組合。嵌段共聚物膠束注射劑由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內(nèi)達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1,000-15,000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1,500-25,000)作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um，以20-200um之間的為優(yōu)選。
在上述各類緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為最優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的緩釋微粒懸浮于注射液中所得的制劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合。懸浮的方式分為多種，但以以下三種為主，一是將含藥的緩釋微粒與助懸劑包裝一起，在注射前將其懸浮于普通溶媒中，即“緩釋微粒和助懸劑+普通溶媒”方案；二是將含藥的緩釋微粒單獨包裝，在注射前將其懸浮于特殊溶媒中，即“緩釋微粒+特殊溶媒”方案；三是將含藥的緩釋微粒與助懸劑和普通溶媒一起混懸后消毒分裝，用時直接注射。
緩釋注射劑所用藥用輔料為上述一種或數(shù)種輔料，可導(dǎo)入體腔內(nèi)、瘤內(nèi)或瘤周；凝膠型緩釋注射劑是將生物降解聚合物PLA、PLGA、透明質(zhì)酸、軟骨素、膠原蛋白、明膠、白蛋白等和兩親溶劑相溶解制成聚合物溶液，然后與藥物混溶后制成，呈果凍狀、糊劑或軟膏等凝膠型；溶液型緩釋注射劑可選用植物油，如，但不限于，碘甘油、葵酸酯、肉酸、芝麻油、蓖麻油、豆油、花生油等作支持物；混懸型緩釋注射劑也可將藥物單獨或包裝于高分子聚合物之后制成油混懸劑、將藥物與高分子化合物結(jié)合成難溶性鹽混懸劑或?qū)⑺幬锱c鹽反應(yīng)形成藥物鹽結(jié)晶體的混懸液。
本發(fā)明抗癌緩釋注射劑，是腔內(nèi)注射劑、瘤內(nèi)注射劑、瘤周注射劑或選擇性動脈注射劑，腔內(nèi)注射包括腹腔內(nèi)、胸腔內(nèi)及椎管內(nèi)注射。還可以是淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射劑。
由于本發(fā)明可使常規(guī)化療、免疫治療、高熱治療、光化學(xué)治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強。因此在局部緩慢釋放的同時可與上述非手術(shù)療法合用，從而使其抗癌效果進一步加強。當(dāng)與上述非手術(shù)療法合用時，本發(fā)明可與非手術(shù)療法同時應(yīng)用，也可在非手術(shù)療法實施前幾天內(nèi)應(yīng)用，其目的在于盡可能增強腫瘤的敏感性。
給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周、選擇性動脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動脈、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射為優(yōu)選。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物，主要為緩釋注射劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等?？拱┛股赝ㄟ^如下試驗對本發(fā)明的優(yōu)良效果作進一步的描述。
試驗1、亞硝脲類藥物緩釋注射劑對抗代謝類抗癌藥緩釋注射劑體內(nèi)抑瘤的增效作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個胰腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組，見表1。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。藥物劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
以上結(jié)果表明，所用各種亞硝脲類藥物(尼莫司汀、苯達莫司汀、卡莫司汀)及抗代謝類抗癌藥(O6-BGO6-芐基鳥嘌呤；O6-MGO6-甲基鳥嘌呤；O4BAO4-芐基葉酸)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時，亞硝脲類藥物可顯著增強抗代謝類抗癌藥的抑瘤作用。
試驗2、亞硝脲類藥物緩釋注射劑對抗代謝類抗癌藥緩釋注射劑體內(nèi)抑瘤的增效作用所用的腫瘤細胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將亞硝脲類藥物和抗代謝類抗癌按10ug/ml藥物濃度加到體外培養(yǎng)24小時的各種腫瘤細胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后計數(shù)細胞總數(shù)。其腫瘤細胞生長抑制效果見表2所示。
表2
以上結(jié)果表明，所用各種亞硝脲類藥物(雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀)及抗代謝類抗癌藥(O6-BuGO6-丁基鳥嘌呤；O6-ABO6-烷基鳥嘌呤；O6-BAO6-芐基尿酸)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時，亞硝脲類藥物可顯著增強抗代謝類抗癌的抑瘤作用。
試驗3、亞硝脲類藥物緩釋注射劑對PI3K抑制劑緩釋注射劑體內(nèi)抑瘤的增效作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個肝腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表3)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋注射劑經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
以上結(jié)果表明，所用各種亞硝脲類藥物(福莫司汀、薩莫司汀、伊力替康)及PI3K抑制劑(7-氫氧基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時，亞硝脲類藥物可顯著增強PI3K抑制劑的抑瘤作用。
試驗4、亞硝脲類藥物緩釋注射劑對DNA修復(fù)酶抑制劑緩釋注射劑體內(nèi)抑瘤的增效作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表4)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。藥物劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表4)。
表4
以上結(jié)果表明，所用各種亞硝脲類藥物(米妥唑胺、環(huán)磷酰胺、美法侖)及DNA修復(fù)酶抑制劑(甲氧胺、羥基胺、丁基硫堇硫肟)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時，亞硝脲類藥物可顯著增強DNA修復(fù)酶抑制劑的抑瘤作用。
總之，所用各種藥物在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時，亞硝脲類藥物可顯著增強抗代謝類抗癌藥、DNA修復(fù)酶抑制劑或PI3K抑制劑的抑瘤作用。因此，本發(fā)明所述的的有效成分為任意一種亞硝脲類藥物與任意一種抗代謝類抗癌藥、DNA修復(fù)酶抑制劑或PI3K抑制劑的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球和任意劑型緩釋注射劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。
具體實施方式
以下各實施例，特殊溶媒中助懸劑的含量均為體積重量百分比，即單位體積的普通溶媒中含助懸劑的重量，如g/ml，kg/l。緩釋微粒中抗癌有效成分的含量均為重量百分比。
實施例1.
將90mg分子量峰值為25000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg O6-芐基鳥嘌呤，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含重量百分比10％O6-芐基鳥嘌呤的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天。
實施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為20％的芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、O6-芐基尿酸或O4-芐基葉酸。
實施例3.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為30∶70)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg7-氫氧基-星狀孢子素，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含重量百分比20％的7-氫氧基-星狀孢子素的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天。
實施例4.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為20％的7-氫氧基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素或烷基磷酸膽堿。
實施例5.
將90mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10mg丁基硫堇硫肟，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含重量百分比10％的丁基硫堇硫肟的注射用微球。然后將微球懸浮于含10％山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天。
實施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為重量百分比10％的渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽或氨基三唑。
實施例7.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為40∶60)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg卡莫司汀，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含重量百分比20％卡莫司汀的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天。
實施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為重量百分比20％的鏈佐星、尼莫司汀、苯達莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基煙酰胺、環(huán)磷酰胺或美法侖。
實施例9.
將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為50∶50)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg O6-芐基鳥嘌呤和10mg卡莫司汀，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含重量比20％O6-芐基鳥嘌呤和10％卡莫司汀的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天。
實施例10.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為重量百分比20％的芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤或O4-芐基葉酸與10％的鏈佐星、尼莫司汀、苯達莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基煙酰胺、環(huán)磷酰胺和美法侖的組合。
實施例11.
將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷∶葵二酸為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg7-氫氧基-星狀孢子素和20mg尼莫司汀，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％7-氫氧基-星狀孢子素和20％尼莫司汀的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。
實施例12.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為重量百分比10％的7-氫氧基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素或烷基磷酸膽堿與20％的鏈佐星、尼莫司汀、苯達莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基煙酰胺、環(huán)磷酰胺和美法侖的組合。
實施例13.
將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg羥基胺和20mg薩莫司汀，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％羥基胺和20％薩莫司汀的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.1％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。
實施例14.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為重量百分比10％渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑(AT)或丁基硫堇硫肟與20％的鏈佐星、尼莫司汀、苯達莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基煙酰胺、環(huán)磷酰胺和美法侖的組合。
實施例15.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-5；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)重量比10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；e)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
實施例16.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-15相同，但所不同的是所用的的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20。
以上實施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種抗癌緩釋注射劑，包括緩釋微粒和溶媒，其特征在于，成分如下(A)緩釋微?？拱┯行С煞峙c緩釋輔料組成，抗癌有效成分是抗癌有效量的化療藥物和/或化療增效劑；(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒；其中，化療藥物選自抗代謝類抗癌藥、磷酸肌醇3-激酶抑制劑或DNA修復(fù)酶抑制劑，化療增效劑選自亞硝脲類藥物；緩釋輔料選自聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和白蛋膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、吐溫20、吐溫40和吐溫80之一或其組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所述抗代謝類抗癌藥選自芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、O6-芐基尿酸和O4-芐基葉酸之一或其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所述磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑選自7-氫氧基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素和烷基磷酸膽堿之一或其組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所述DNA修復(fù)酶抑制劑選自渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑或丁基硫堇硫肟。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所述亞硝脲類藥物選自鏈佐星、尼莫司汀、苯達莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基煙酰胺、環(huán)磷酰胺和美法侖之一或組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分為(1)1-40％的芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、O6-芐基尿酸或O4-芐基葉酸；或(2)1-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素或烷基磷酸膽堿；或(3)1-40％的渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑(AT)或丁基硫堇硫肟；或(4)1-40％的鏈佐星、尼莫司汀、苯達莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基煙酰胺、環(huán)磷酰胺或美法侖；或(5)1-40％的芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤或O4-芐基葉酸與1-40％的鏈佐星、尼莫司汀、苯達莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基煙酰胺、環(huán)磷酰胺和美法侖的組合；或(6)1-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素或烷基磷酸膽堿與1-40％的鏈佐星、尼莫司汀、苯達莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基煙酰胺、環(huán)磷酰胺和美法侖的組合；或(7)1-40％的渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑(AT)或丁基硫堇硫肟與1-40％的鏈佐星、尼莫司汀、苯達莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、5-二甲基三氮烯基咪唑-4-草酰胺、3-氨基苯酰胺、6-氨基煙酰胺、環(huán)磷酰胺和美法侖的組合；以上均為重量百分比。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于，緩釋輔料為下列之一a)聚乳酸的分子量峰值為5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物分子量峰值為5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-5；c)聚苯丙生中對羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-0.5％吐溫20，或e)甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑為下列之一A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉和0.1-0.5％吐溫80；或B)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐溫80；或C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐溫80。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于，是腔內(nèi)注射劑、瘤內(nèi)注射劑、瘤周注射劑或選擇性動脈注射劑。
11.權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑用于制備治療起源于人及動物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的混懸注射劑。
全文摘要
一種抗癌藥物緩釋注射劑及其應(yīng)用，屬于緩釋抗癌藥物技術(shù)領(lǐng)域。由緩釋微球和溶媒組成，其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒?？拱┯行С煞譃榭勾x類抗癌藥、磷酸肌醇3－激酶抑制劑、DNA修復(fù)酶抑制劑，或亞硝脲類藥物；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、甘露醇等，用于將抗癌有效成分或包含抗癌有效成分的緩釋顆粒或微球懸浮。腫瘤注射該緩釋注射劑不僅能夠降低藥物的全身毒性反應(yīng)，同時還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強化療藥物及放射治療等非手術(shù)療法的治療效果。
文檔編號A61K9/10GK1923283SQ20051004452
公開日2007年3月7日 申請日期2005年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月30日
發(fā)明者孔慶忠, 孫娟, 張楠, 宋邦強 申請人:孔慶忠