專利名稱：一種七葉皂苷鈉凍干粉針及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種藥物制劑，具體涉及一種七葉皂苷鈉凍干粉針及其制備方法。
背景技術(shù)：
七葉皂苷鈉為七葉樹科或天師栗的干燥成熟種子中提取得到的總皂苷。多方面的藥理研究表明，七葉皂苷鈉具有抗?jié)B出及增加靜脈張力、消腫、抗炎、抗氧自由基、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)和改善血液循環(huán)的作用。臨床上廣泛用于治療腦水腫、創(chuàng)傷或手術(shù)后引起的腫脹，也用于治療靜脈回流障礙性等疾病，并具有良好的治療效果。七葉皂苷為七葉樹種子中30多種皂苷的總稱，其化學(xué)成分的研究始于19世紀(jì)從歐洲七葉樹的種子中分離皂苷混合物，迄今為止，從該屬植物中發(fā)現(xiàn)了皂苷類、黃酮類、香 豆素類等多種成分，因其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，極性相似，給早期的研究工作者帶來了很大的麻煩。目前七葉皂苷鈉的劑型主要有注射制劑、口服制劑和外用制劑。由于七葉皂苷鈉分子結(jié)構(gòu)中含有酚羥基和內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，遇到光、空氣中的氧和濕氣極易氧化和水解，進(jìn)而影響口服片劑和外用制劑的質(zhì)量和療效。目前已上市的注射制劑雖然克服了易氧化和水解的弊端，但肌肉注射疼痛難忍，靜脈給藥對(duì)血管刺激強(qiáng)。據(jù)對(duì)現(xiàn)有七葉皂苷鈉使用情況的統(tǒng)計(jì)，其不良反應(yīng)主要有過敏反應(yīng)、過敏性休克，致肝損害、血尿和急性腎功能衰竭、心動(dòng)過緩、靜脈疼痛和靜脈炎等。為了減少七葉皂苷鈉的不良反應(yīng)，降低七葉皂苷鈉注射制劑對(duì)血管的刺激性，CN101084911B提供的“七葉皂苷鈉凍干乳劑及其制備方法”專利中，通過加入磷脂、乳化劑、水溶性輔料和凍干穩(wěn)定劑，以形成乳劑，避免晶態(tài)固化，達(dá)到降低對(duì)血管刺激性的目的。但該凍干乳劑在制備過程中添加了過多的輔料，導(dǎo)致制品的化學(xué)性質(zhì)不單一，易產(chǎn)生其他不良性反應(yīng)。此外，該專利通過凍干乳劑來保證制品在貯藏及運(yùn)輸過程中的穩(wěn)定，延長(zhǎng)有效期，提高藥品質(zhì)量，但是由于過程中一直屬于乳液狀態(tài)，在使用過程中會(huì)由于復(fù)溶性不好導(dǎo)致澄清度不過關(guān)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種成分簡(jiǎn)單、質(zhì)量穩(wěn)定、無刺激性、有效期長(zhǎng)，且復(fù)溶性好的七葉皂苷鈉凍干粉針。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種七葉皂苷鈉凍干粉針的制備方法。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種七葉皂苷鈉凍干粉針，包含主劑七葉皂苷鈉、凍干保護(hù)劑和注射用水，其特征在于所述凍干保護(hù)劑為叔丁醇，所述七葉皂苷鈉、叔丁醇和注射用水三者的質(zhì)量比例為1:50 300:100 ;所述七葉皂苷鈉凍干粉針按如下方法制備將七葉皂苷鈉溶于叔丁醇，攪拌使其溶解，加入注射用水混合攪拌得澄明溶液，經(jīng)吸附脫碳、過濾除菌、分裝凍干得七葉皂苷鈉凍干粉針。所述七葉皂苷鈉、叔丁醇與注射用水三者的質(zhì)量比例為1:75 150:100。一種七葉皂苷鈉凍干粉針的制備方法，其特征在于制備步驟包含(1)稱取處方量的七葉皂苷鈉溶于處方量的叔丁醇中，攪拌使其溶解，加入注射用水混合攪拌得澄明溶液，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為5. 7 6. 8 ;
(2)加入澄明溶液總體積O.05 O. 2%的藥用炭，攪拌吸附15 60分鐘，脫碳粗濾，取樣，測(cè)定藥液的含量及PH值；
(3)用O.22um除菌濾器除菌，無菌藥液分裝于西林瓶中，經(jīng)凍干得七葉皂苷鈉凍干粉針制品。所述步驟(3)中的凍干工藝為預(yù)凍溫度-30 -40°c，預(yù)凍時(shí)間3h，凍干機(jī)冷阱溫度首先控制在-50 _60°C，干燥室真空度保持在7-9Pa，時(shí)間3h，梯度升溫，按照-40 -50°C保持3h，-20 -30°C保持3h，0 -10°C保持3h，解析干燥時(shí)間擱板溫度35 45°C保持3h。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是
I、本發(fā)明選用叔丁醇作為凍干保護(hù)劑，整個(gè)制備過程中除了注射用水外不需要添加其他的輔料，在保證制劑成分單一的同時(shí)，使制品的化學(xué)性質(zhì)單一，防止了各種由于輔料添加引起的不良反應(yīng)。2、解決了七葉皂苷鈉穩(wěn)定性不好和刺激性過大的問題，建立了一個(gè)形成小單室分子體的模型。在凍干過程中，七葉皂苷鈉的叔丁醇溶液先析出結(jié)晶，這種結(jié)晶的形成被水溶液限制，只能形成較小的粒徑。同時(shí)，在析出結(jié)晶這個(gè)相分離的過程中，七葉皂苷鈉吸附在水和叔丁醇兩相的界面上，降低表面張力，即七葉皂苷鈉包裹的叔丁醇分散在水基質(zhì)中，最終形成一種類似乳劑的狀態(tài)，使溶液澄清。吸附在兩相界面的七葉皂苷鈉在凍干過程中隨叔丁醇升華，形成成分單一的凍干粉末，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、療效好。3、本發(fā)明制備方法是通過反復(fù)工業(yè)化生產(chǎn)試驗(yàn)得到的結(jié)果，只需采用常規(guī)的工藝設(shè)備，就可工業(yè)規(guī)模、高效率生產(chǎn)，且工藝簡(jiǎn)單，叔丁醇-水共溶劑還可以回收利用，節(jié)約了制備成本，減少了廢物排放。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明申請(qǐng)人選用叔丁醇作為凍干保護(hù)劑，是從眾多凍干保護(hù)材料中經(jīng)過多次試驗(yàn)，進(jìn)行反復(fù)比較篩選出來的。雖然叔丁醇作為凍干保護(hù)劑的性能是眾所周知的，但其與七葉皂苷鈉和注射用水的質(zhì)量比例是本申請(qǐng)人經(jīng)反復(fù)研究和試驗(yàn)才得出的配比方案，這其中還包括制備方法中凍干工藝的選擇，都是經(jīng)過反復(fù)試驗(yàn)的結(jié)果。下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，以助于理解本發(fā)明的內(nèi)容。實(shí)施例I
(I)將七葉皂苷鈉IOg溶于500g叔丁醇，攪拌使其溶解，加入注射用水IOOOg混合攪拌得澄明溶液，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值為6. 5。(2)加入澄明溶液總體積O. 1%的藥用炭，攪拌吸附20分鐘，脫碳粗濾，取樣，測(cè)定藥液的含量及PH值分別為99. 98%和6. 5。(3)用O. 22um除菌濾器除菌，無菌藥液分裝于西林瓶中，經(jīng)凍干得七葉皂苷鈉凍干粉針制品。其中步驟(3)中的凍干工藝為預(yù)凍溫度_30°C，預(yù)凍時(shí)間3h，凍干機(jī)冷阱溫度首先控制在_50°C，干燥室真空度保持在7Pa，時(shí)間3h，梯度升溫按照_40°C保持3h，-20°C保持3h，0°C保持3h，解析干燥時(shí)間擱板溫度35°C保持3h。實(shí)施例2
(I)將七葉皂苷鈉IOg溶于750g叔丁醇，攪拌使其溶解，加入注射用水IOOOg混合攪拌得澄明溶液，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值為6. 8。(2)加入澄明溶液總體積O. 05%的藥用炭，攪拌吸附15分鐘，脫碳過濾除菌，取樣，測(cè)定藥液的含量及PH值分別為100. 12%和6. 8。(3)用O. 22um除菌濾器除菌，無菌藥液分裝于西林瓶中，經(jīng)凍干得七葉皂苷鈉凍干粉針制品。其中步驟(3)中的凍干工藝為預(yù)凍溫度_32°C，預(yù)凍時(shí)間3h，凍干機(jī)冷阱溫度首先控制在_52°C，干燥室真空度保持在7. 5Pa，時(shí)間3h，梯度升溫按照_42°C保持3h，-22°C 保持3h，_2°C保持3h，解析干燥時(shí)間擱板溫度37°C保持3h。實(shí)施例3
(I)將七葉皂苷鈉IOg溶于IOOOg叔丁醇，攪拌使其溶解，加入注射用水IOOOg混合攪拌得澄明溶液，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值為6. 4。(2)加入澄明溶液總體積O. 1%的藥用炭，攪拌吸附30分鐘，脫碳過濾除菌，取樣，測(cè)定藥液的含量及PH值分別為100. 24%和6. 4。(3)用O. 22um除菌濾器除菌，無菌藥液分裝于西林瓶中，經(jīng)凍干得七葉皂苷鈉凍干粉針制品。其中步驟(3)中的凍干工藝為預(yù)凍溫度_34°C，預(yù)凍時(shí)間3h，凍干機(jī)冷阱溫度首先控制在_54°C，干燥室真空度保持在8Pa，時(shí)間3h，梯度升溫按照_44°C保持3h，-24°C保持3h，_4°C保持3h，解析干燥時(shí)間擱板溫度39°C保持3h。實(shí)施例4
(I)將七葉皂苷鈉IOg溶于1500g叔丁醇，攪拌使其溶解，加入注射用水IOOOg混合攪拌得澄明溶液，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值為6. 7。(2)加入澄明溶液總體積O. 2%的藥用炭，攪拌吸附20分鐘，脫碳過濾除菌，取樣，測(cè)定藥液的含量及PH值分別為101. 05%和6. 7。(3)用O. 22um除菌濾器除菌，無菌藥液分裝于西林瓶中，經(jīng)凍干得七葉皂苷鈉凍干粉針制品。其中步驟(3)中的凍干工藝為預(yù)凍溫度_36°C，預(yù)凍時(shí)間3h，凍干機(jī)冷阱溫度首先控制在_56°C，干燥室真空度保持在8. 3Pa，時(shí)間3h，梯度升溫按照_46°C保持3h，-26°C保持3h，_6°C保持3h，解析干燥時(shí)間擱板溫度41°C保持3h。實(shí)施例5
(I)將七葉皂苷鈉IOg溶于2000g叔丁醇，攪拌使其溶解，加入注射用水IOOOg混合攪拌得澄明溶液，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值為5. 8。(2)加入澄明溶液總體積O. 05%的藥用炭，攪拌吸附40分鐘，脫碳過濾除菌，取樣，測(cè)定藥液的含量及PH值分別為98. 85%和5. 8。(3)用O. 22um除菌濾器除菌，無菌藥液分裝于西林瓶中，經(jīng)凍干得七葉皂苷鈉凍干粉針制品。其中步驟(3)中的凍干工藝為預(yù)凍溫度_38°C，預(yù)凍時(shí)間3h，凍干機(jī)冷阱溫度首先控制在_58°C，干燥室真空度保持在8. 6Pa，時(shí)間3h，梯度升溫按照_48°C保持3h，-28°C保持3h，-8°C保持3h，解析干燥時(shí)間擱板溫度43°C保持3h。實(shí)施例6
(I)將七葉皂苷鈉IOg溶于3000g叔丁醇，攪拌使其溶解，加入注射用水IOOOg混合攪拌得澄明溶液，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值為5. 7。(2)加入澄明溶液總體積O. 2%的藥用炭，攪拌吸附60分鐘，脫碳過濾除菌，取樣，測(cè)定藥液的含量及PH值分別為97. 65%和5. 7。(3)用O. 22um除菌濾器除菌，無菌藥液分裝于西林瓶中，經(jīng)凍干得七葉皂苷鈉凍干粉針制品。 其中步驟(3)中的凍干工藝為預(yù)凍溫度_40°C，預(yù)凍時(shí)間3h，凍干機(jī)冷阱溫度首先控制在_60°C，干燥室真空度保持在9Pa，時(shí)間3h，梯度升溫按照_50°C保持3h，-30°C保持3h，-10°C保持3h，解析干燥時(shí)間擱板溫度45°C保持3h。為驗(yàn)證本發(fā)明一種七葉皂苷鈉凍干粉針及其制備方法的合理性，本發(fā)明人對(duì)以上實(shí)施例I一6制備的成品性狀、澄清度和含量進(jìn)行了檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果見表I。
表I
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權(quán)利要求
1.一種七葉皂苷鈉凍干粉針，包含主劑七葉皂苷鈉、凍干保護(hù)劑和注射用水，其特征在于所述凍干保護(hù)劑為叔丁醇，所述七葉皂苷鈉、叔丁醇和注射用水三者的質(zhì)量比例為1:50 300:100 ;所述七葉皂苷鈉凍干粉針按如下方法制備將七葉皂苷鈉溶于叔丁醇，攪拌使其溶解，加入注射用水混合攪拌得澄明溶液，經(jīng)吸附脫碳、過濾除菌、分裝凍干得七葉皂苷鈉凍干粉針。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種七葉皂苷鈉凍干粉針，其特征在于所述七葉皂苷鈉、叔丁醇與注射用水三者的質(zhì)量比例為1:75 150:100。
3.一種制備權(quán)利要求I或2任一項(xiàng)所述的一種七葉皂苷鈉凍干粉針的制備方法，其特征在于制備步驟包含 (1)稱取處方量的七葉皂苷鈉溶于處方量的叔丁醇中，攪拌使其溶解，加入注射用水混合攪拌得澄明溶液，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為5. 7 6. 8 ; (2)加入澄明溶液總體積O.05 O. 2%的藥用炭，攪拌吸附15 60分鐘，過濾脫碳，取樣，測(cè)定藥液的含量及PH值； (3)用O.22um微孔濾膜過濾除菌，無菌藥液分裝于玻璃瓶中，經(jīng)凍干得七葉皂苷鈉凍干粉針制品。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種制備權(quán)利要求I或2任一項(xiàng)所述的一種七葉皂苷鈉凍干粉針的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中的凍干工藝為預(yù)凍溫度-30 -40°C，預(yù)凍時(shí)間3h，凍干機(jī)冷阱溫度首先控制在-50 -60°C，干燥室真空度保持在7-9Pa，時(shí)間3h，梯度升溫，按照-40 -50°C保持3h，-20 -30°C保持3h，0 _10°C保持3h，解析干燥時(shí)間擱板溫度35 45°C保持3h。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制劑成分單一、穩(wěn)定性好、無刺激性的七葉皂苷鈉凍干粉針及其制備方法。該凍干粉針包含主劑七葉皂苷鈉、凍干保護(hù)劑叔丁醇和注射用水，其三者的質(zhì)量比為1:50～300:100。其制備方法是將七葉皂苷鈉溶于叔丁醇，攪拌使其溶解，加入注射用水混合攪拌得澄明溶液，經(jīng)吸附脫碳、過濾除菌、分裝凍干得七葉皂苷鈉凍干粉針。采用本發(fā)明方法制備七葉皂苷鈉凍干粉針，只需采用常規(guī)的工藝設(shè)備，就可工業(yè)規(guī)模、高效率生產(chǎn)，且工藝簡(jiǎn)單，叔丁醇-水共溶劑還可以回收利用，節(jié)約了制備成本，減少了廢物排放。
文檔編號(hào)A61P9/14GK102836133SQ20121031706
公開日2012年12月26日 申請(qǐng)日期2012年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月31日
發(fā)明者劉瀏, 徐林華, 梅媛, 陳杰楓, 王萍, 劉義 申請(qǐng)人:武漢普生制藥有限公司