專利名稱：多西他賽的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域，具體涉及含有多西他賽原料的藥物組合物及其制劑。
背景技術(shù)：
多西紫杉醇(多西他賽，Docetaxel，C43H53NO14),是在天然抗腫瘤藥物紫杉醇的結(jié)構(gòu)基礎上，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后獲得的一種新的抗腫瘤藥物，其抗譜與紫杉醇類似，作用機制是促進微管蛋白聚合和阻止微管解聚，從而抑制癌細胞的有絲分裂和增 殖，藥效比紫杉醇強。體外的研究表明，在人乳腺、結(jié)腸、膀胱和上皮樣的細胞株，其IC50比紫杉醇低9倍。體內(nèi)研究表明，多西紫杉醇具有有高度抗腫瘤活性，用藥后鼠腫瘤和小鼠移植腫瘤可完全消退。更重要的是，多烯紫杉醇對紫杉醇耐藥的細胞株不會自發(fā)地產(chǎn)生對多烯紫杉醇的交叉耐藥性。多西紫杉醇為白色或類白色的粉末，是高度脂溶性且難溶于水的藥物，其在水中的溶解度為6-7Pg/ml，目前市售的多西紫杉醇注射劑是以吐溫80為表面活性劑制成的淡橙黃色至橙黃色澄明稠狀濃縮液和一瓶溶劑，即兩瓶裝的注射制劑，該制劑中使用大量的吐溫80，而吐溫80會引起溶血作用、過敏反應、心血管不良反應和體液潴留等不良反應，因此需要提前給患者口服糖皮質(zhì)激素類，對已經(jīng)發(fā)生過敏反應的病人給予注射腎上腺素，增加了患者的負擔；另外，這種制劑在生產(chǎn)中增加成本，并且在臨床使用中會增加污染的機
ο研究開發(fā)單瓶的多西紫杉醇注射液，在保證注射劑的穩(wěn)定性的基礎上，降低表面活性劑的使用量，從而降低藥物的毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容
申請人:在研究單瓶注射液中，多西紫杉醇與表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑、聚乙二醇、無水乙醇、注射用水組成單瓶注射液的藥物組合物，該組合物中表面活性劑用量少，不超過多西紫杉醇重量的11倍，在保證注射制劑中多西紫杉醇溶解性、保證注射制劑的穩(wěn)定性的基礎上，降低制劑的副作用，提高了安全性，從而利于患者的身體健康。申請人:在研究過程中，發(fā)現(xiàn)多西紫杉醇原料的質(zhì)量必須符合要求的基礎上，加入表面活性劑等，才能夠使的多西紫杉醇單瓶注射制劑在穩(wěn)定性試驗中符合質(zhì)量標準，即多西紫杉醇原料必須控制雜質(zhì)的含量，通過控制雜質(zhì)的含量，再與表面活性劑等組合，才能制備成質(zhì)量優(yōu)秀的單瓶注射制劑。其中多西紫杉醇原料必須符合下述要求多西紫杉醇原料中雜質(zhì)2-去苯甲?；?2-烯戊?；?多西他賽重量含量小于等于O. 40% ;多西紫杉醇原料中雜質(zhì)6-羰基-多西他賽重量含量小于等于O. 20% ;多西紫杉醇原料中雜質(zhì)4-表多西他賽重量含量小于等于O. 30% ;多西紫杉醇原料中雜質(zhì)4-表-6-羰基多西他賽重量含量小于等于O. 15%。本發(fā)明所述雜質(zhì)“小于等于”表示小于等于該數(shù)值至未檢測出數(shù)值(等于O)的范圍內(nèi)。本發(fā)明所述的多西紫杉醇原料是指無水多西紫杉醇原料，按照C43H53NO14計應在98. 0%-101. 5% 之間。雜質(zhì)a :2-去苯甲?；?2-烯戍?；?多西他賽2_Debenzoxyl 2-pentenoyldocetaxelο雜質(zhì)b 6-擬基-多西他賽6_0xodocetaxel。雜質(zhì)c :4_ 表多西他賽4_Epidocetaxel。雜質(zhì) d :4_ 表 _6_ 擬基多西他賽4-Epi-6_oxodocetaxel。上述雜質(zhì)對照品及多西紫杉醇對照品均購自中國食品藥品檢定研究院。上述雜質(zhì)命名來源于USP35 Docetaxel。本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)的。 一種抗腫瘤作用的藥物組合物，藥物組合物包括多西紫杉醇原料8-12重量份，無水乙醇250-280重量份，pH調(diào)節(jié)劑2-6重量份，表面活性劑75-85重量份，聚乙二醇640-650重量份，注射用水12-16重量份。上述所述pH調(diào)節(jié)劑包括但不限于琥珀酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸中的一種或兩種。上述所述的表面活性劑包括但不限于聚山梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生物。上述所述的聚乙二醇為聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400或聚乙二醇600。上述優(yōu)選的多西紫杉醇原料為雜質(zhì)2-去苯甲?；?2-烯戊酰基-多西他賽重量含量小于等于O. 40% ;多西紫杉醇原料中雜質(zhì)6-羰基-多西他賽重量含量小于等于O. 20% ；多西紫杉醇原料中雜質(zhì)4-表多西他賽重量含量小于等于O. 30% ;多西紫杉醇原料中雜質(zhì)4-表-6-羰基多西他賽重量含量小于等于O. 15%。上述優(yōu)選的藥物組合物為多西紫杉醇原料8-12重量份，無水乙醇250-280重量份，檸檬酸2-6重量份，吐溫80為75-85重量份，聚乙二醇300為640-650重量份，注射用水12-16重量份。上述優(yōu)選的藥物組合物為多西紫杉醇原料8-12重量份，無水乙醇250-280重量份，檸檬酸3重量份，琥珀酸I重量份，吐溫80為75-85重量份，聚乙二醇300為640-650重量份，注射用水12-16重量份。上述優(yōu)選的藥物組合物為多西紫杉醇原料10重量份，無水乙醇265重量份，檸檬酸4重量份，吐溫80為80重量份，聚乙二醇300為648重量份，注射用水14重量份。上述優(yōu)選的藥物組合物為多西紫杉醇原料10重量份，無水乙醇265重量份，檸檬酸3重量份，琥珀酸I重量份，吐溫80為80重量份，聚乙二醇300為648重量份，注射用水14重量份。上述優(yōu)選的多西紫杉醇原料中雜質(zhì)2-去苯甲?；?2-烯戊酰基-多西他賽重量含量小于等于O. 30% ;多西紫杉醇原料中雜質(zhì)6-羰基-多西他賽重量含量小于等于O. 10% ；多西紫杉醇原料中雜質(zhì)4-表多西他賽重量含量小于等于O. 10% ;多西紫杉醇原料中雜質(zhì)4-表-6-羰基多西他賽重量含量未檢出。 本發(fā)明具有下述有益的技術(shù)效果
I、本發(fā)明通過控制多西紫杉醇原料與表面活性劑的重量比，進一步提高制劑的安全性。2、多西紫杉醇單瓶注射液是因為含有乙醇、聚乙二醇等，因此，需要結(jié)合制劑的試驗，對于原料的質(zhì)量進行深入的研究，即在符合歐洲標準和美國標準的基礎上，對于多西紫杉醇原料質(zhì)量進一步進行控制(符合什么質(zhì)量的多西紫杉醇原料，才可以制備成穩(wěn)定性更好的制劑，這需要創(chuàng)造性的勞動)，本發(fā)明通過研究，控制多西紫杉醇原料中四種雜質(zhì)的限度，從而與表面活性劑等組成單瓶注射液，具有更好的穩(wěn)定性和安全性。3、本發(fā)明進一步研究表明，檸檬酸或檸檬酸、琥珀酸組成的組合物作為pH調(diào)節(jié)劑制備成的制劑，具有更好的穩(wěn)定性。本發(fā)明所述的多西紫杉醇原料是指無水多西紫杉醇原料，按照C43H53NO14計應在98. 0%-101. 5% 之間。一、檢測分析方法
雜質(zhì)a: 2_去苯甲?；?2-烯戍?；?多西他賽2_Debenzoxyl 2-pentenoyldocetaxelο雜質(zhì)b 6-擬基-多西他賽6_0xodocetaxel。雜質(zhì)c :4_ 表多西他賽4_Epidocetaxel。雜質(zhì) d :4_ 表 _6_ 擬基多西他賽4-Epi-6_oxodocetaxel。上述雜質(zhì)對照品及多西紫杉醇對照品對照品均購自中國食品藥品檢定研究院。下述檢測分析方法采用美國藥典(USP35)的分析方法。(一)雜質(zhì)檢測分析方法
1、色譜條件
溶液A :水，溶液B :乙腈，流動相見表I ;檢測波長為232nm ;稀釋液乙腈水冰醋酸=100 :100 1 ;色譜柱4. 6mmX15cm,3. 5Mm 的 C18 柱；柱溫45°C ;流速1. 2ml/分鐘。表I流動相梯度表
權(quán)利要求
1.一種抗腫瘤作用的藥物組合物，其特征在于藥物組合物包括多西紫杉醇原料8-12重量份，無水乙醇250-280重量份，pH調(diào)節(jié)劑2-6重量份，表面活性劑75-85重量份，聚乙二醇640-650重量份，注射用水12-16重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種抗腫瘤作用的藥物組合物，其中PH調(diào)節(jié)劑為琥珀酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸中的一種或兩種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種抗腫瘤作用的藥物組合物，其中表面活性劑為聚山梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種抗腫瘤作用的藥物組合物，其中聚乙二醇為聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400或聚乙二醇600。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的一種抗腫瘤作用的藥物組合物，其中多西紫杉醇原料中雜質(zhì)2-去苯甲?；?2-烯戊酰基-多西他賽重量含量小于等于O. 40% ;多西紫杉醇原料中雜質(zhì)6-羰基-多西他賽重量含量小于等于O. 20% ;多西紫杉醇原料中雜質(zhì)4-表多西他賽重量含量小于等于O. 30% ;多西紫杉醇原料中雜質(zhì)4-表-6-羰基多西他賽重量含量小于等于O. 15%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的一種抗腫瘤作用的藥物組合物，其中藥物組合物中多西紫杉醇原料8-12重量份，無水乙醇250-280重量份，檸檬酸2_6重量份，吐溫80為75-85重量份，聚乙二醇300為640-650重量份，注射用水12-16重量份。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的一種抗腫瘤作用的藥物組合物，其中藥物組合物中多西紫杉醇原料8-12重量份，無水乙醇250-280重量份，檸檬酸3重量份，琥珀酸I重量份，吐溫80為75-85重量份，聚乙二醇300為640-650重量份，注射用水12-16重量份。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的一種抗腫瘤作用的藥物組合物，其中藥物組合物中多西紫杉醇原料10重量份，無水乙醇265重量份，檸檬酸4重量份，吐溫80為80重量份，聚乙二醇300為648重量份，注射用水14重量份。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的一種抗腫瘤作用的藥物組合物，其中藥物組合物中多西紫杉醇原料10重量份，無水乙醇265重量份，檸檬酸3重量份，琥珀酸I重量份，吐溫80為80重量份，聚乙二醇300為648重量份，注射用水14重量份。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種抗腫瘤作用的藥物組合物，其中多西紫杉醇原料中雜質(zhì)2-去苯甲?；?2-烯戊?；?多西他賽重量含量小于等于O. 30% ;多西紫杉醇原料中雜質(zhì)6-羰基-多西他賽重量含量小于等于O. 10% ;多西紫杉醇原料中雜質(zhì)4-表多西他賽重量含量小于等于O. 10% ;多西紫杉醇原料中雜質(zhì)4-表-6-羰基多西他賽重量含量未檢出。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域，本發(fā)明提供了多西他賽的藥物組合物，即含有多西他賽原料的藥物組合物，該藥物組合物中包括多西紫杉醇原料8-12重量份，無水乙醇250-280重量份，pH調(diào)節(jié)劑2-6重量份，表面活性劑75-85重量份，聚乙二醇640-650重量份，注射用水12-16重量份。試驗研究表明，本發(fā)明藥物組合物制備成的制劑，具有很好的穩(wěn)定性和安全性。
文檔編號A61K47/12GK102772361SQ201210309750
公開日2012年11月14日 申請日期2012年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月28日
發(fā)明者吳靜 申請人:吳靜