專利名稱：注射用甲磺酸培氟沙星凍干粉組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種注射用甲磺酸培氟沙星凍干粉組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
肝臟是人體不可或缺的一個(gè)“化工廠”。肝臟是身體重要的排毒器官，腸胃道所吸收的有毒物質(zhì)，都要在肝臟經(jīng)過解毒程序變?yōu)闊o毒物質(zhì)，再經(jīng)過膽汁或尿液排出體外。如果肝臟長期超負(fù)荷工作，太多的身體毒素?zé)o法及時(shí)排解出去，就可能導(dǎo)致肝臟損害，引發(fā)炎癥，導(dǎo)致肝功能不全，更嚴(yán)重的肝癌等疾病。由于肝功能不全情況下，血氨的來源增多或去路減少，引起血氨升高，腦組織對(duì)氨 毒性極為敏感，因而出現(xiàn)腦功能障礙而導(dǎo)致昏迷。正常血氨來自腸菌產(chǎn)氨(每日約4g)、腎泌氨、肌肉組織產(chǎn)氨等，而解除氨毒性的機(jī)制主要靠肝內(nèi)的尿素合成。由于肝嚴(yán)重病變導(dǎo)致肝功能不全，清除氨的能力大為降低，加之門腔靜脈短路，使由腸管回血液的氨不經(jīng)肝解毒而直接進(jìn)入體循環(huán)，造成高氨血癥與肝昏迷。飲食蛋白過多、消化道出血、攝入銨鹽、放腹水以及應(yīng)用利尿劑等均可引起血氨的升高或氨毒性增加，從而能誘發(fā)肝昏迷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種注射用甲磺酸培氟沙星凍干粉組合物及其制備方法，該組合物在臨床上能很好的起到對(duì)肝臟的保護(hù)作用。本發(fā)明的具體技術(shù)方案為一種注射用甲磺酸培氟沙星凍干粉組合物，其特征在于，該組合物的主藥為質(zhì)量百分比，0. 1% 99. 9%的甲磺酸培氟沙星和99. 9% 0. 1%的乙酰谷酰胺?！N以上述組合物的主藥制備注射用凍干粉針的方法，其特征在于，具體操作步驟為(I)將質(zhì)量百分比為0. 1% 99. 9%的甲磺酸培氟沙星、99. 9% 0. 1%乙酰谷酰胺，和主藥0. I 10倍的甘露醇加到注射用水中；(2)攪拌溶解后加入NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值3. 9 ;(3)加入總體積0. 1%的活性炭攪拌30分鐘；(4)濾除活性炭，藥液再經(jīng)0. 45 m和0. 22 y m微孔濾膜過濾；(5)罐裝后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)后，緩慢升溫至_5°C (TC升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)；(6)冷凍干燥結(jié)束，出箱。氨對(duì)腦組織的毒性作用在于氨主要是干擾了腦的能量代謝，使高能磷酸化合物(ATP等)濃度降低。氨對(duì)腦細(xì)胞代謝的干擾有下述幾方面①氨能抑制丙酮酸脫氫酶的活性，影響乙酰輔酶A的生成，既干擾了三羧酸循環(huán)的起始步驟，又影響了神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的生成；②氨中毒時(shí)，腦內(nèi)以形成谷氨酰胺的方式解毒，從而消耗了較多的NADH ( a-酮戊二酸經(jīng)還原性氨基化而生成谷氨酸)，影響線粒體氧化磷酸化的正常進(jìn)行，妨礙ATP生成；③大量氨與a-酮戊二酸結(jié)合生成谷氨酸，可使三羧酸循環(huán)中的a-酮戊二酸耗竭，妨礙了供能物質(zhì)在腦細(xì)胞中能量的釋放與轉(zhuǎn)換。由于a-酮戊二酸及草酰乙酸難于通過血腦屏障，腦內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶活性低，難于使a-酮戊二酸等得到補(bǔ)充，因此氨中毒使腦細(xì)胞三羧酸循環(huán)發(fā)生障礙，ATP的生成減少；④氨和谷氨酸合成谷氨酰胺時(shí)增加ATP消耗?、莅蹦芗せ钌窠?jīng)細(xì)胞膜上的Na、K-ATP酶，并和K有競(jìng)爭(zhēng)作用，影響離子分布和神經(jīng)傳導(dǎo)的正常進(jìn)行。 乙酰谷酰胺為谷氨酰胺的乙?；衔?，有改善神經(jīng)細(xì)胞代謝，維持神經(jīng)應(yīng)激能力及降低血氨的作用。甲磺酸培氟沙星是一種新的氟代喹諾酮類抗菌藥物，對(duì)G-及G+菌，包括腸細(xì)菌科、綠膿桿菌、不動(dòng)桿菌屬、嗜血桿菌屬，奈瑟氏球菌屬及葡萄球菌屬(包括耐甲氧西林的菌株)具有廣譜活性。其抗金葡菌性能和萬古霉素相仿，但抗綠膿桿菌不及環(huán)丙氟哌酸和噻甲羧月虧頭孢菌素(Cetazidine),對(duì)一些多價(jià)耐藥菌株和甲氧青霉素(Methicillin)耐藥菌也有效。靜脈給藥尚可用于肺部感染的較重病例，也可用于革蘭陰性桿菌敗血癥，治療敗血癥時(shí)常需與具有協(xié)同作用的抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用。用于成人G-菌和葡萄球菌嚴(yán)重感染如敗血癥，心內(nèi)膜炎，菌性腦膜炎，呼吸道、尿道、腎、耳鼻喉科感染，婦科疾病，腹部、肝膽、骨關(guān)節(jié)炎及皮膚感染等。所以甲磺酸培氟沙星和乙酰谷酰胺連用不僅能起到治療肝炎的作用，更能降低血氨，減少由于肝炎引發(fā)的肝昏迷等不良后果，是良好的保肝藥劑。本發(fā)明用凍干工藝生產(chǎn)注射用甲磺酸培氟沙星凍干粉組合物有以下優(yōu)點(diǎn)1)液體加工方便，簡(jiǎn)化了無菌作業(yè)過程；2)提高了制劑的穩(wěn)定性；3)無需經(jīng)過熱處理就能去除產(chǎn)品中的水分；4)增強(qiáng)了制劑的復(fù)水(溶解)性。
具體實(shí)施例方式為了使本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。實(shí)施例一、注射用甲磺酸培氟沙星組合物凍干粉針的制備，以1000支計(jì)I.處方
甲磺酸培氟沙星400g
乙酰谷酰胺’0g
甘露醇IOOg
亞硫酸氫鈉？>g
注射用水BOOOmI2.制備工藝將處方量的的甲磺酸培氟沙星、乙酰谷酰胺、亞硫酸氫鈉和甘露醇加到注射用水中，攪拌溶解后加入NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值3. 9，加入0. 1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0. 45 y m和0. 22 u m微孔濾膜過濾，罐裝，送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)后，緩慢升溫至_5°C 0°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。實(shí)施例二、注射用甲磺酸培氟沙星組合物凍干粉針的制備，以1000支計(jì)I.處方
甲磺酸培氟沙星，100g 乙酰谷酰胺IOOg
甘露醇IOOg
亞硫酸氫鈉
注射用水3000ml2.制備工藝將處方量的的甲磺酸培氟沙星、乙酰谷酰胺、亞硫酸氫鈉和甘露醇加到注射用水中，攪拌溶解后加入NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值3. 9，加入0. 1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0. 45 y m和0. 22 u m微孔濾膜過濾，罐裝，送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)后，緩慢升溫至_5°C 0°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。實(shí)施例三、注射用甲磺酸培氟沙星組合物凍干粉針的制備，以1000支計(jì)I.處方
甲磺酸培氟沙星400g
乙酰谷酰胺150g
甘露醇IOOg
亞硫酸氫鈉3g
注射用水3()00mL2.制備工藝將處方量的的甲磺酸培氟沙星、乙酰谷酰胺、亞硫酸氫鈉和甘露醇加到注射用水中，攪拌溶解后加入NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值3. 9，加入0. 1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0. 45 y m和0. 22 u m微孔濾膜過濾，罐裝，送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)后，緩慢升溫至_5°C 0°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。實(shí)驗(yàn)資料I.動(dòng)物選取SD種雄性大白鼠50只。年齡I 2月，雄性。安徽醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物室提供。2.實(shí)驗(yàn)方法將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為5組，每組10只。其中I組作正常對(duì)照，另5組分別灌胃給藥，2組為聯(lián)苯雙酯，3組為實(shí)施例一，4組為實(shí)施例二，5組為實(shí)施例三，每日I次，連續(xù)3d末次給藥后Ih,皮下分別注射D-半乳糖胺(D-Gal) 650mg / kg,植物油溶液。0.1ml / kg體重，造成急性肝損傷模型。造模后24h，47h分別再給藥I次，48h后摘出大、小鼠眼球，取 全血，分離血清，在shimazuCL-770臨床分光光度計(jì)上測(cè)定谷丙轉(zhuǎn)氨酶SGPT及谷草轉(zhuǎn)氨酶SGOT值，進(jìn)行組間比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見下表
權(quán)利要求
1.一種注射用甲磺酸培氟沙星凍干粉組合物，其特征在于，該組合物的主藥為質(zhì)量百分比，0. 1% 99. 9%的甲磺酸培氟沙星和99. 9% 0. 1%的乙酰谷酰胺。
2.一種以權(quán)利要求I所述組合物的主藥制備注射用凍干粉針的方法，其特征在于，具體操作步驟為 (1)將質(zhì)量百分比為0.1% 99. 9%的甲磺酸培氟沙星、99. 9% 0. 1%乙酰谷酰胺，和主藥0. I 10倍的甘露醇加到注射用水中； (2)攪拌溶解后加入NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值3.9 ; (3)加入總體積0.1%的活性炭攪拌30分鐘； (4)濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 y m和0. 22 y m微孔濾膜過濾； (5)罐裝后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)后，緩慢升溫至-5V 0°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)； (6)冷凍干燥結(jié)束，出箱。
全文摘要
一種注射用甲磺酸培氟沙星凍干粉組合物及其制備方法，涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，該組合物的主藥為甲磺酸培氟沙星和乙酰谷酰胺，制備凍干粉組合物的具體步驟為將質(zhì)量百分比為0.1%～99.9%的甲磺酸培氟沙星、99.9%～0.1%乙酰谷酰胺，和主藥0.1～10倍的甘露醇加到注射用水中；攪拌溶解后加入NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值3.9；加入總體積0.1%的活性炭攪拌30分鐘；濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45μm和0.22μm微孔濾膜過濾；罐裝后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至-40℃，保溫2小時(shí)后，緩慢升溫至-5℃～0℃升華干燥，再升溫至35℃后，保溫3小時(shí)；冷凍干燥結(jié)束，出箱。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)液體加工方便，簡(jiǎn)化了無菌作業(yè)過程；提高了制劑的穩(wěn)定性；無需經(jīng)過熱處理就能去除產(chǎn)品中的水分；增強(qiáng)了制劑的復(fù)水(溶解)性。
文檔編號(hào)A61P3/00GK102716094SQ20121017026
公開日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2012年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月29日
發(fā)明者李祖紅, 汪金燦 申請(qǐng)人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司