專利名稱：治療幽門(mén)螺桿菌感染的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori)感染的方法，用于這類方法的藥物制劑，能維持幽門(mén)螺桿菌球形培養(yǎng)物存活的方法，以及使球形轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪蔚姆椒ā?br> 幽門(mén)螺桿菌是一種革蘭氏陰性菌，它與慢性活性胃炎和消化性潰瘍病密切相關(guān)(Marshall等，Medical Journal of Australia，142439-444(1985)；Buck，G.E.，Journal of Clinical Microbiology，31-12(1990))。在體外培養(yǎng)時(shí)，幽門(mén)螺桿菌以兩種不同的形態(tài)存在，即可培養(yǎng)的螺旋形和不能培養(yǎng)的球形(Marshall等，Microbios letters，2583-88(1984)；Kung，J.S.L.，和HO，B.，Workshop on Gastroduodenal Pathology andCampylobacter pylori(abstract P9)，編輯F.Megraud和H.Lamouliatte，Bordeaux，F(xiàn)rance(1988))。該細(xì)菌的螺旋形在與空氣接觸約2小時(shí)后不能存活。在不利條件下，螺旋形分化成球形(Vijayakumari和Ho，ActaGastro-enterologica Belgica，56101(1993))。
迄今為止，只有一個(gè)成功地在體外將球形轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪蔚膱?bào)道，業(yè)已證實(shí)該實(shí)驗(yàn)不能重復(fù)(Mai等人，Gastroduodenal Pathology andCam pylobacter pylori，PP28-33，編者F.Megraud和H.Lamouliatte，Elsevier Science Publishers(1989))。雖然體外形成球形可通過(guò)抗生素或脫除營(yíng)養(yǎng)物而實(shí)現(xiàn)(Nilius等人，Zbl.Bakt.280259-272(1993))，但下列因素妨礙了對(duì)該球形的研究缺乏有關(guān)該形式的信息，它在幽門(mén)螺桿菌生命周期中的作用，以及缺乏任何獲取該形式的培養(yǎng)物的方法。迄今一直認(rèn)為幽門(mén)螺桿菌的球形實(shí)際上是“死的”、非存活的形式，它在該細(xì)菌生命周期中的作用尚不清楚。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)該球形是有活性的且能被誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪?。一種可能的方法是施用脲酶而實(shí)現(xiàn)該轉(zhuǎn)變。WO 95/22987公開(kāi)了應(yīng)用基于脲酶的疫苗治療幽門(mén)螺桿菌感染。但未公開(kāi)基于脲酶使球形轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪蔚耐ㄓ谩盎瘜W(xué)”非免疫方法。由于該細(xì)菌的螺旋形可用抗生素處理，這些結(jié)果說(shuō)明有可能更有效地治療幽門(mén)螺桿菌感染，所以再發(fā)生幽門(mén)螺桿菌介導(dǎo)的胃病的幾率將大為減小。
因此，本發(fā)明的第一方面提供了治療哺乳動(dòng)物幽門(mén)螺桿菌感染的方法，它包括給哺乳動(dòng)物施用一種能誘使幽門(mén)螺桿菌從球形轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪蔚霓D(zhuǎn)變劑。
該轉(zhuǎn)變劑優(yōu)選不是呈疫苗的形式，即不是施用它來(lái)激發(fā)任何免疫反應(yīng)的。
一般說(shuō)來(lái)，施用該轉(zhuǎn)變劑將構(gòu)成涉及施用一種或多種抗生素的治療方案的一部分。所以，在本發(fā)明該方面的一個(gè)實(shí)施方案中，本方法進(jìn)一步包括給哺乳動(dòng)物施用有效量的至少一種抗生素的步驟。
在施用該轉(zhuǎn)變劑之后施用一種或多種抗生素較為合適。這樣，可在施用抗生素之前使球形轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪巍?br> 當(dāng)然，已知抗生素能誘使螺旋形逆變?yōu)榍蛐?。因此，通常的情況是，需要施用數(shù)次轉(zhuǎn)變劑/抗生素循環(huán)以保證有效地根除幽門(mén)螺桿菌。于是，本發(fā)明的第二個(gè)方面提供了治療哺乳動(dòng)物幽門(mén)螺桿菌感染的方法，該方法包括至少兩次治療循環(huán)，每次治療循環(huán)包括(i)給哺乳動(dòng)物施用一種能誘使幽門(mén)螺桿菌從球形轉(zhuǎn)變成螺旋形的轉(zhuǎn)變劑；(ii)給哺乳動(dòng)物施用有效量的至少一種抗生素。
每次治療循環(huán)之后，余留的幽門(mén)螺桿菌數(shù)量將越來(lái)越少。治療終點(diǎn)可應(yīng)用可商購(gòu)的幽門(mén)螺桿菌診斷檢驗(yàn)來(lái)測(cè)定。
在本發(fā)明這些方面優(yōu)選的實(shí)施方案中，施用的轉(zhuǎn)變劑是足以使幽門(mén)螺桿菌從球形轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪蔚囊欢侩迕?。在本發(fā)明的上下文中，脲酶包括所有形式的脲酶，可以是細(xì)菌的(例如幽門(mén)螺桿菌或奇異變形菌(Protieus mirabitis)脲酶)或是非細(xì)菌的(例如刀豆脲酶)，以及脲酶的一種或多種單獨(dú)的亞單位，或者就是得自這類亞單位的肽。在一個(gè)實(shí)施方案中，只施用脲酶的C亞單位和D亞單位。
如果施用的轉(zhuǎn)變劑是脲酶，則本方法還可包括給哺乳動(dòng)物施用尿素。尿素可以一起施用或者單獨(dú)施用。
給定了幽門(mén)螺桿菌有機(jī)體生命周期的性質(zhì)，就可見(jiàn)防止螺旋形向球形轉(zhuǎn)變的方法也能有效地提高正常幽門(mén)螺桿菌治療方案的效果。因此，本發(fā)明的第三個(gè)方面提供了治療哺乳動(dòng)物幽門(mén)螺桿菌感染的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用一種能防止幽門(mén)螺桿菌從螺旋形轉(zhuǎn)變?yōu)榍蛐蔚淖柚箘?br> 在本發(fā)明該方面的一個(gè)實(shí)施方案中，該阻止劑也是脲酶，任選與尿素一起施用。
治療幽門(mén)螺桿菌感染的另一個(gè)可能的方法是通過(guò)使該有機(jī)體在螺旋形和球形之間轉(zhuǎn)變而“耗盡”該有機(jī)體。于是，本發(fā)明的第四個(gè)方面提供了治療哺乳動(dòng)物幽門(mén)螺桿菌感染的方法，該方法包括一次或多次治療循環(huán)，每次治療循環(huán)包括(i)給哺乳動(dòng)物施用一種能誘使幽門(mén)螺桿菌從球形轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪蔚霓D(zhuǎn)變劑；和(ii)給哺乳動(dòng)物施用一種能誘使幽門(mén)螺桿菌從螺旋形轉(zhuǎn)變?yōu)榍蛐蔚霓D(zhuǎn)變劑。
在本發(fā)明該方面的一個(gè)實(shí)施方案中，能誘使向螺旋形轉(zhuǎn)變的轉(zhuǎn)變劑是脲酶，而能誘使向球形轉(zhuǎn)變的轉(zhuǎn)變劑是“抗脲酶”，例如脲酶的抑制劑或特異性抗體。
本發(fā)明的第五個(gè)方面提供了治療哺乳動(dòng)物幽門(mén)螺桿菌感染的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用能改變胃中pH的試劑。在該實(shí)施方案中，降低pH可使存在的螺旋形幽門(mén)螺桿菌提高脲酶產(chǎn)量。脲酶含量的增高能使存在的任何球形轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪危谑鞘箍股靥幚砀鼮橛行?。因此，本方法通常還包括給哺乳動(dòng)物施用至少一種抗生素的步驟。改變pH的方法可包括服用可食用的酸或堿。
在本文所述的本發(fā)明的所有方法中，哺乳動(dòng)物優(yōu)選是人。
本發(fā)明的方法一般應(yīng)用呈藥物制劑形式的轉(zhuǎn)變劑。因此，本發(fā)明的第六個(gè)方面提供了一種藥物制劑，它包括一種能誘使幽門(mén)螺桿菌從球形轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪蔚霓D(zhuǎn)變劑以及一種或多種藥物上可接受的載體和/或賦形劑。該藥物制劑也優(yōu)選不是呈疫苗的形式。
在本發(fā)明該方面的一個(gè)實(shí)施方案中，該轉(zhuǎn)變劑是脲酶，而且該藥物制劑也任選包括尿素。
本發(fā)明的藥物制劑可呈含有預(yù)定量轉(zhuǎn)變劑的單位劑量形式，例如每個(gè)劑量中含脲酶(和任選含尿素)。這樣的一個(gè)單位包含例如足夠的脲酶以便在37℃下30min內(nèi)轉(zhuǎn)變3mg尿素，這取決于病人的年齡、體重和病況。
本發(fā)明的藥物制劑應(yīng)適于口服，并且可呈不同的單位形式，例如膠囊或片劑；粉劑或粒劑；在水成液或非水液體中的溶液或懸浮液；可食用的泡沫體；或水包油型液體乳液或油包水型液體乳液，或任何慣常的或非慣常的藥物形式。
如果脲酶和尿素一起施用，則適當(dāng)?shù)氖┯眯问綉?yīng)防止這兩種組分混合。
本發(fā)明的第七個(gè)方面提供了一種能使幽門(mén)螺桿菌從球形轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪蔚霓D(zhuǎn)變劑在制備用于治療幽門(mén)螺桿菌感染的藥劑中的應(yīng)用。在該方面的一個(gè)實(shí)施方案中，該轉(zhuǎn)變劑也是脲酶，且該藥劑也任選包括尿素。該藥劑也優(yōu)選不是疫苗。
本文所述結(jié)果還可應(yīng)用于體外。因此，本發(fā)明的其它方面提供了(a)將培養(yǎng)物中幽門(mén)螺桿菌從球形轉(zhuǎn)變成螺旋形的方法，它包括向球形培養(yǎng)物中添加能誘使幽門(mén)螺桿菌從球形轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪蔚霓D(zhuǎn)變劑；和(b)將培養(yǎng)物中幽門(mén)螺桿菌從螺旋形轉(zhuǎn)變成球形的方法，它包括向螺旋形培養(yǎng)物中添加能誘使幽門(mén)螺桿菌從螺旋形轉(zhuǎn)變?yōu)榍蛐蔚霓D(zhuǎn)變劑。
至于(a)，轉(zhuǎn)變劑可呈生長(zhǎng)有螺旋形但已從中除去了螺旋形的培養(yǎng)基的形式。螺旋形在培養(yǎng)基中優(yōu)選至少生長(zhǎng)了3天。另外，該轉(zhuǎn)變劑是脲酶，任選和尿素一起。
至于(b)，優(yōu)選的轉(zhuǎn)變劑是“抗脲酶”，例如脲酶抑制劑或脲酶的特異性抗體。
因此，體外轉(zhuǎn)變方法為生產(chǎn)球形和螺旋形兩種待生產(chǎn)的抗原來(lái)源創(chuàng)造了條件。它們將特別適用于生產(chǎn)特異性抗原，該抗原用于該細(xì)菌的兩種形式的診斷檢驗(yàn)中。
本發(fā)明的各方面的優(yōu)選特征在于，各方面相互之間已作必要的修正。
現(xiàn)在將參照下述實(shí)施例闡述本發(fā)明，不能認(rèn)為下述實(shí)施例以任何方式限定本發(fā)明。
實(shí)施例1a)細(xì)菌菌株和球形幽門(mén)螺桿菌的制備應(yīng)用從患有非潰瘍性消化不良病人分離的局部幽門(mén)螺桿菌菌株V2，不過(guò)也可同樣應(yīng)用其它野生型株。最初在巧克力血液瓊脂(CBA)上生長(zhǎng)該菌株以檢查純度。然后將該平板培養(yǎng)物用作種菌接種含有30mlBHIH(添加有10％馬血清和0.4％酵母提取物的腦心浸漬物)的250mlSchott平底圓瓶，在37℃下培養(yǎng)72h。該培養(yǎng)物反過(guò)來(lái)又作為恒化器或分批培養(yǎng)物的種菌。
如Ho和Vijayakumari(Microbios，7659-66(1993))所述那樣裝配含有540ml BHIH的1.5L發(fā)酵罐。用培養(yǎng)3天的2×30ml幽門(mén)螺桿菌培養(yǎng)物接種該培養(yǎng)基，給定1∶10(種菌培養(yǎng)基)的比率。每天供應(yīng)兩次二氧化碳，并將攪拌機(jī)調(diào)節(jié)至35rpm。以一定時(shí)間間隔取樣，檢查脲酶活性，pH，生存力，和顯微鏡檢查形態(tài)變化。
在這些條件下保持該培養(yǎng)物達(dá)3個(gè)月，其間繼續(xù)每天監(jiān)控這些細(xì)胞。當(dāng)觀察到均勻/同步培養(yǎng)物時(shí)，在10,000g下離心40min收獲細(xì)胞并洗滌一次。然后采用改進(jìn)的甘氨酸法(Ho，B.，和Jiang，B.，EuropeanJournal of Gastroenterology and Hepatology，7121-124(1995))將沉淀物用來(lái)制備球形抗原。
也可應(yīng)用1L Schott圓底瓶或具有密封橡皮塞、帶側(cè)臂的1L錐形瓶，瓶中盛有270ml BHIH。鉆一個(gè)直徑為7mm的孔以便能安裝一次性的過(guò)濾裝置，該過(guò)濾裝置包括直徑為50mm的0.22μm濾器(例如Gelman)。每個(gè)270ml BHIH用30ml培養(yǎng)3天的幽門(mén)螺桿菌培養(yǎng)物接種。通過(guò)該0.22μm濾器每天供給兩次二氧化碳。
在37℃的振蕩培養(yǎng)箱(New Brunswick)中在90rpm下培養(yǎng)該培養(yǎng)物達(dá)9周，接著在10,000g下離心40min來(lái)收獲細(xì)胞。
將所得球形菌在-80℃的甘油-BHIH中貯存2年。需要時(shí)，在10,000xg下離心30min收集球形菌，并用PBS(pH7.2)洗滌一次。
誘導(dǎo)培養(yǎng)液(IB)的制備將培養(yǎng)3天的幽門(mén)螺桿菌螺旋形菌接種入上述1.5L發(fā)酵罐或1LSchott旋塞瓶或1L錐形瓶中的BHIH。3天后，在10,000xg下離心10min收集上清液。用0.2μm膜濾器將廢培養(yǎng)基過(guò)濾兩次。后面稱該濾液為誘導(dǎo)培養(yǎng)液(IB)。將兩個(gè)濾器轉(zhuǎn)到CBA板上并在37℃潮濕的二氧化碳培養(yǎng)箱中培養(yǎng)1周。
將球形菌誘導(dǎo)成螺旋形將球形幽門(mén)螺桿菌接種入30ml上清液(IB)并在37℃下5％的二氧化碳培養(yǎng)箱中培養(yǎng)至最終濃度為每ml 108個(gè)球形菌。將相似量的球形菌接種入30ml新鮮的BHIH作為對(duì)照。隨后，隨時(shí)間(24hr)往球形培養(yǎng)物中加入新鮮的BHIH。
透射電子顯微術(shù)在24、48、72和96小時(shí)的時(shí)間間隔，通過(guò)離心作用收獲各培養(yǎng)物的等分樣并在PBS中洗滌兩次。將細(xì)胞重懸于PBS中并用負(fù)染色法處理，用于透射電子顯微術(shù)。
也可將細(xì)胞固定于2％戊二醛的0.1M二甲胂酸鹽緩沖液(pH7.0)中達(dá)2-3小時(shí)或者在4℃下放置一夜，然后用0.1M二甲胂酸鹽緩沖液洗滌兩遍。將細(xì)胞重懸于蒸餾水中，再用上述負(fù)染色法處理。
將數(shù)滴細(xì)胞懸浮液放在涂覆碳的400目銅網(wǎng)上達(dá)1分鐘。吸干多余的液體，將銅網(wǎng)風(fēng)干使之固定。再用1滴1％的磷鎢酸把銅網(wǎng)染色1分鐘，然后吸干過(guò)剩的染液。風(fēng)干后，將銅網(wǎng)用Philips CM120透射電子顯微鏡檢查。
用抗生素處理在BHIH中進(jìn)一步用5μg/ml阿莫西林處理球形菌以保證任何存在的螺旋形被誘導(dǎo)成球形，或者被殺死。處理之后，將球形菌懸浮液洗滌2次，重懸于初始體積的BHIH中。將1ml懸浮液等分樣接種入新鮮的BHIH并接著培養(yǎng)。
將尿素加入IB和BHIH以5mM的濃度往IB或BHIH中的球形菌內(nèi)加入尿素。以一定的時(shí)間間隔取樣供顯微鏡檢查，并在CBA上和BHIH中傳代培養(yǎng)。
結(jié)果在單獨(dú)的BHIH或CBA的傳代培養(yǎng)中未生長(zhǎng)球形制劑。類似地，用于過(guò)濾幽門(mén)螺桿菌培養(yǎng)物的第二濾器在單獨(dú)的CBA上或BHIH內(nèi)都不表現(xiàn)出任何生長(zhǎng)。3天或以上的IB對(duì)于脲酶在30min內(nèi)的試驗(yàn)呈陽(yáng)性。
在相差顯微術(shù)中顯現(xiàn)出稠密的球形菌。復(fù)染法要過(guò)30min才生效。在IB中誘導(dǎo)24h后，球形菌變得松散，并開(kāi)始擠出新生螺旋細(xì)胞?？煽吹揭恍┬律穆菪芜B在“母體”球形殼上。誘導(dǎo)48h時(shí)，這種“出生”過(guò)程變得更為明顯。在BHIH誘導(dǎo)下，新螺旋形菌變成成熟的細(xì)胞并能活動(dòng)。在2×BHIH中，螺旋形菌活動(dòng)性更強(qiáng)。將尿素加入IB和BHIH時(shí)，生長(zhǎng)作用更為明顯，螺旋形早在24h時(shí)就出現(xiàn)了。
從再生的球形菌產(chǎn)生的螺旋形菌完全能存活和具有機(jī)能。發(fā)現(xiàn)它們能輕易地同KATO III細(xì)胞連接。該過(guò)程類似于正常螺旋形對(duì)KATO III細(xì)胞的病原性侵襲。
討論這些結(jié)果表明，可以將幽門(mén)螺桿菌由球形誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪?。IB中的某因子(“誘導(dǎo)物”)也就必定影響該轉(zhuǎn)變過(guò)程。此外，發(fā)現(xiàn)未加尿素時(shí)螺旋形菌只是部分地轉(zhuǎn)變/生長(zhǎng)。
“誘導(dǎo)物”引發(fā)較厚的球形多糖層內(nèi)新生長(zhǎng)出螺旋形。所以，營(yíng)養(yǎng)物/誘導(dǎo)物顯然可通過(guò)該覆蓋層。以前得到的資料表明，在球形內(nèi)脲酶亞單位C和D缺乏或存在量較低。上述資料表明IB中存在脲酶。因此，可總結(jié)得知脲酶的亞單位C和D其實(shí)就是“誘導(dǎo)物”。
引入新鮮的BHIH培養(yǎng)基提供了必要的營(yíng)養(yǎng)物以保證充分轉(zhuǎn)變(否則IB會(huì)缺失或者甚至耗盡)。提供尿素的生理含量證實(shí)尿素在該有機(jī)體的代謝過(guò)程中起關(guān)鍵性作用。
將這些發(fā)現(xiàn)外推到活體內(nèi)的情形中，認(rèn)為該生物體在胃上移生后，在糞便中分泌的螺旋形菌轉(zhuǎn)變?yōu)榍蛐我员ＷC來(lái)自體內(nèi)存活。當(dāng)再引入口腔時(shí)，它們?cè)邶l下蝕斑微需氧條件下保留在那里。存在產(chǎn)生脲酶的其它細(xì)菌或者確有其它來(lái)源時(shí)，就能誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪尉?。一旦這樣轉(zhuǎn)變時(shí)，細(xì)菌就移生在口中，并從口腔沿消化道向下遷移而移生在胃中。
因此，通過(guò)慣常的抗生素消滅螺旋形菌顯然還不夠。只要使存在的球形菌轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪尉涂墒刮覆?fù)發(fā)。所以關(guān)鍵是要根除螺旋形菌和球形菌二者以防止這種復(fù)發(fā)。為此，就必須使存在的任何球形菌轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪危@樣抗生素處理就可根除所有的幽門(mén)螺桿菌感染。
誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪慰梢赃@樣來(lái)實(shí)現(xiàn)，即添加脲酶、任選和作為另外成分的尿素一起添加。
權(quán)利要求
1.治療哺乳動(dòng)物幽門(mén)螺桿菌感染的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用一種能誘使幽門(mén)螺桿菌從球形轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪蔚霓D(zhuǎn)變劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中的轉(zhuǎn)變劑不是呈疫苗的形式。
3.權(quán)利要求1或2的方法，它進(jìn)一步包括給哺乳動(dòng)物施用有效量的至少一種抗生素的步驟。
4.治療哺乳動(dòng)物幽門(mén)螺桿菌感染的方法，該方法包括至少兩次治療循環(huán)，每次循環(huán)包括(i)給哺乳動(dòng)物施用一種能誘使幽門(mén)螺桿菌從球形轉(zhuǎn)變成螺旋形的轉(zhuǎn)變劑；(ii)給哺乳動(dòng)物施用有效量的至少一種抗生素。
5.治療哺乳動(dòng)物幽門(mén)螺桿菌感染的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用一種能防止幽門(mén)螺桿菌從螺旋形轉(zhuǎn)變?yōu)榍蛐蔚霓D(zhuǎn)變劑。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的方法，其中轉(zhuǎn)變劑是脲酶。
7.權(quán)利要求6的方法，其中的脲酶是非細(xì)菌脲酶。
8.權(quán)利要求7的方法，其中的非細(xì)菌脲酶是刀豆脲酶。
9.權(quán)利要求6至8中任一項(xiàng)的方法，其中只施用脲酶的C亞單位和D亞單位。
10.權(quán)利要求6至9中任一項(xiàng)的方法，其中還給哺乳動(dòng)物施用尿素。
11.治療哺乳動(dòng)物幽門(mén)螺桿菌感染的方法，該方法包括一次或多次治療循環(huán)，每次治療循環(huán)包括(i)給哺乳動(dòng)物施用一種能誘使幽門(mén)螺桿菌從球形轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪蔚霓D(zhuǎn)變劑；和(ii)給哺乳動(dòng)物施用一種能誘使幽門(mén)螺桿菌從螺旋形轉(zhuǎn)變?yōu)榍蛐蔚霓D(zhuǎn)變劑。
12.權(quán)利要求11的方法，其中步驟(i)中的轉(zhuǎn)變劑是脲酶。
13.權(quán)利要求12的方法，該方法被權(quán)利要求7至9中任一項(xiàng)或多項(xiàng)的任一個(gè)或多個(gè)特征修飾。
14.權(quán)利要求12或13的方法，其中將尿素與脲酶一起施用。
15.權(quán)利要求12至14中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(ii)中的轉(zhuǎn)變劑是“抗脲酶”。
16.權(quán)利要求15的方法，其中的“抗脲酶”是脲酶抑制劑。
17.治療哺乳動(dòng)物幽門(mén)螺桿菌感染的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用一種能改變胃中pH的轉(zhuǎn)變劑。
18.權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的方法，其中的哺乳動(dòng)物是人。
19.一種藥物制劑，它包括一種能誘使幽門(mén)螺桿菌從球形轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪蔚霓D(zhuǎn)變劑，以及一種或多種藥物上可接受的載體和/或賦形劑。
20.權(quán)利要求19的藥物制劑，其中的轉(zhuǎn)變劑是脲酶。
21.權(quán)利要求19或20的藥物制劑，它不是疫苗。
22.權(quán)利要求19至21中任一項(xiàng)的藥物制劑，它被權(quán)利要求7至9中任一項(xiàng)的任一個(gè)或多個(gè)特征修飾。
23.權(quán)利要求20至22中任一項(xiàng)的藥物制劑，它還包括尿素。
24.一種能誘使幽門(mén)螺桿菌從球形轉(zhuǎn)變成螺旋形的轉(zhuǎn)變劑在制備用于治療幽門(mén)螺桿菌感染的藥劑中的應(yīng)用。
25.權(quán)利要求24的應(yīng)用，其中的轉(zhuǎn)變劑是脲酶。
26.權(quán)利要求24或25的應(yīng)用，其中的轉(zhuǎn)變劑不是疫苗。
27.權(quán)利要求25的應(yīng)用，它被權(quán)利要求7至9中任一項(xiàng)或多項(xiàng)的任一個(gè)或多個(gè)特征修飾。
28.權(quán)利要求25至27中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中的藥劑還包括尿素。
29.將培養(yǎng)物中幽門(mén)螺桿菌從球形轉(zhuǎn)變成螺旋形的方法，它包括向球形培養(yǎng)物中添加一種能誘使幽門(mén)螺桿菌從球形轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪蔚霓D(zhuǎn)變劑。
30.權(quán)利要求29的方法，其中的轉(zhuǎn)變劑以生長(zhǎng)有螺旋形幽門(mén)螺桿菌但已從中除去了螺旋形幽門(mén)螺桿菌的培養(yǎng)基形式提供。
31.權(quán)利要求30的方法，其中螺旋形幽門(mén)螺桿菌已在培養(yǎng)液中至少生長(zhǎng)了3天。
32.權(quán)利要求29至31中任一項(xiàng)的方法，其中的轉(zhuǎn)變劑是脲酶。
33.權(quán)利要求32的方法，它被權(quán)利要求7至9中任一項(xiàng)的任一個(gè)或多個(gè)特征修飾。
34.將培養(yǎng)物中幽門(mén)螺桿菌從螺旋形轉(zhuǎn)變成球形的方法，它包括向螺旋形培養(yǎng)物中添加一種能誘使幽門(mén)螺桿菌從螺旋形轉(zhuǎn)變成球形的轉(zhuǎn)變劑。
35.權(quán)利要求34的方法，其中的轉(zhuǎn)變劑是“抗脲酶”。
36.權(quán)利要求35的方法，其中的“抗脲酶”是脲酶抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療幽門(mén)螺桿菌(H.pylori)感染的新療法,和用于這類方法中的藥物制劑。
文檔編號(hào)A61K38/46GK1201395SQ96198128
公開(kāi)日1998年12月9日 申請(qǐng)日期1996年10月8日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月9日
發(fā)明者胡淼 申請(qǐng)人:科泰克斯國(guó)際有限公司