專利名稱：作為flt3受體酪氨酸激酶活性抑制劑的星形孢菌素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式A、B、C、D、I、II、III、IV、V、VI和VII的星形孢菌素衍生物(在下文中“星形孢菌素衍生物”)在制備用于治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病，尤其是用于治愈和/或預(yù)防性治療白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征的藥物中的應(yīng)用，以及治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的方法。
本發(fā)明涉及式(A)、(B)、(C)或(D)的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一個(gè)成鹽基團(tuán)時(shí)它們的鹽或它們的氫化衍生物在制備用于治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用， 或 其中R1和R2彼此獨(dú)立地是未取代或取代的烷基、氫、鹵素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單-或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、酯化的羧基、氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-取代的氨基甲?；?、磺基、取代的磺?；?、氨基磺?；騈-單-或N，N-二-取代的氨基磺?；?；n和m彼此獨(dú)立地是從0至4的數(shù)字并且包括0和4；R5是氫、各自具有最多29個(gè)碳原子的脂族、碳環(huán)或碳環(huán)-脂族基團(tuán)、各自具有最多20個(gè)碳原子并且各自具有最多9個(gè)雜原子的雜環(huán)或雜環(huán)-脂族基團(tuán)或具有最多30個(gè)碳原子的?；?；
X代表2個(gè)氫原子；1個(gè)氫原子和羥基；O；或氫和低級(jí)烷氧基；Q和Q’各自獨(dú)立地是可藥用的有機(jī)骨架或氫、鹵素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單-或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、酯化的羧基、氨基甲?；-單-或N，N-二-取代的氨基甲?；⒒腔?、取代的磺?；?、氨基磺?；騈-單-或N，N-二-取代的氨基磺酰基。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“有機(jī)骨架”指的是藥理學(xué)上可接受的有機(jī)化學(xué)結(jié)構(gòu)，例如但不限于烴基或?；鵄c，這些基團(tuán)優(yōu)選具有最多30個(gè)碳原子。烴基是優(yōu)選具有最多總共有30個(gè)碳原子，尤其是18個(gè)碳原子的無(wú)環(huán)(脂族)、碳環(huán)或碳環(huán)-無(wú)環(huán)烴基，其可以是飽和或不飽和的、未取代或取代的。其在無(wú)環(huán)和/或環(huán)狀部分還可以包含替代一、二或多個(gè)碳原子的相同或不同的雜原子，尤其是例如氧、硫和氮；在環(huán)狀部分的情況中，其指的是雜環(huán)基或雜環(huán)-無(wú)環(huán)基團(tuán)。
不飽和的基團(tuán)是那些包含一個(gè)或多個(gè)，尤其是共軛和/或被孤立重鍵(雙和/或三鍵)的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“環(huán)狀基團(tuán)”還包括芳族基團(tuán)，例如那些其中至少一個(gè)6元碳環(huán)或一個(gè)5-至8元雜環(huán)包含最大數(shù)目的非-累積雙鍵的基團(tuán)。其中至少一個(gè)環(huán)是6元芳族環(huán)(即苯環(huán))形式的碳環(huán)基團(tuán)被稱為芳基。無(wú)環(huán)的未取代的烴基尤其是指直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈二烯基或低級(jí)炔基。在相應(yīng)的不飽和基團(tuán)中，雙鍵尤其是位于該自由價(jià)α-位以遠(yuǎn)的位置上。
碳環(huán)的烴基尤其是單-、二-或多環(huán)的環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)二烯基或相應(yīng)的芳基。優(yōu)選的是具有最多14個(gè)，尤其是12個(gè)環(huán)碳原子并具有3-至8元，優(yōu)選5-至7元，尤其是6-元環(huán)的基團(tuán)；它們還可以帶有一個(gè)或多個(gè)，例如兩個(gè)無(wú)環(huán)基團(tuán)，例如上述的那些基團(tuán)，并且尤其是低級(jí)烷基或其它碳環(huán)基團(tuán)。碳環(huán)-無(wú)環(huán)基團(tuán)是那些帶有一個(gè)或多個(gè)上述的碳環(huán)、任選是芳族的基團(tuán)的無(wú)環(huán)基團(tuán)、尤其是具有最多10個(gè)碳原子，優(yōu)選最多6個(gè)碳原子的無(wú)環(huán)基團(tuán)，尤其是例如甲基、乙基或乙烯基。可提及的尤其是環(huán)烷基-低級(jí)烷基和芳基-低級(jí)烷基，以及其在環(huán)和/或鏈中為不飽和的類似物，它們?cè)阪湹哪┒颂荚由蠑y帶著環(huán)。
無(wú)環(huán)(脂族)基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)之間的連接基團(tuán)可以非限制性地選自直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈二烯基或低級(jí)炔基、醚化或酯化的羥基、氨基、-O-、-S-、羰基、碳酰二氧基、-NO-、-SO-、單-或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、酯化的羧基、氨基甲酰基、N-單-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、磺基、取代的磺?；?、氨基磺?；騈-單-或N，N-二-取代的氨基磺酰基。
本發(fā)明特別是涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一個(gè)成鹽基團(tuán)時(shí)它們的鹽在制備用于治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用，其中(II)是化合物(I)部分氫化的衍生物， 或
其中R1和R2彼此獨(dú)立地是未取代或取代的烷基、氫、鹵素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單-或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、酯化的羧基、氨基甲酰基、N-單-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、磺基、取代的磺?；被酋；騈-單-或N，N-二-取代的氨基磺?；籲和m彼此獨(dú)立地是從0至4的數(shù)字并且包括0和4；n’和m’彼此獨(dú)立地是從0至4的數(shù)字并且包括0和4；R3、R4、R8和R10彼此獨(dú)立地是氫、-O-、具有最多30個(gè)碳原子的?；?、各自具有最多29個(gè)碳原子的脂族、碳環(huán)或碳環(huán)-脂族基團(tuán)、各自具有最多20個(gè)碳原子并且各自具有最多9個(gè)雜原子的雜環(huán)或雜環(huán)-脂族基團(tuán)、具有最多30個(gè)碳原子的?；?，其中風(fēng)也可以不存在；或如果R3是具有最多30個(gè)碳原子的?；?，則R4不是酰基；p在R4不存的情況中是0，或在R3和R4都存在并且各自是上述基團(tuán)中的一種的情況中是1；R5是氫、各自具有最多29個(gè)碳原子的脂族、碳環(huán)或碳環(huán)-脂族基團(tuán)、各自具有最多20個(gè)碳原子并且各自具有最多9個(gè)雜原子的雜環(huán)或雜環(huán)-脂族基團(tuán)或具有最多30個(gè)碳原子的?；?；R7、R6和R9是酰基或-(低級(jí)烷基)-?；⑽慈〈蛉〈耐榛?、氫、鹵素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單-或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基，羰基、碳酰二氧基、酯化的羧基、氨基甲酰基、N-單-或N，N-二-取代的氨基甲?；?、磺基、取代的磺?；?、氨基磺酰基或N-單-或N，N-二-取代的氨基磺?；?；X代表2個(gè)氫原子；1個(gè)氫原子和羥基；O；或氫和低級(jí)烷氧基；Z代表氫或低級(jí)烷基；并且環(huán)A中用波浪線表示的兩個(gè)鍵不存在并且被4個(gè)氫原子所代替，并且環(huán)B中的兩條波浪線分別與各自平行的鍵一起表示雙鍵；或環(huán)B中用波浪線表示的兩個(gè)鍵不存在并且被總共4個(gè)氫原子所代替，并且環(huán)A中的兩條波浪線分別與各自平行的鍵一起表示雙鍵；或環(huán)A和環(huán)B中的所有四個(gè)波浪鍵都不存在并被總共8個(gè)氫原子所代替。
上文和下文中所用的常規(guī)術(shù)語(yǔ)優(yōu)選具有下面的含義前綴“低級(jí)”表示相關(guān)基團(tuán)優(yōu)選具有最多7個(gè)碳原子并且包括7個(gè)碳原子在內(nèi)，尤其是具有最多4個(gè)碳原子并且包括4個(gè)碳原子在內(nèi)。
低級(jí)烷基尤其是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，并且還包括戊基、己基或庚基。
未取代的或取代的烷基優(yōu)選是C1-C20烷基，尤其是低級(jí)烷基，有代表性的基團(tuán)有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，其可以是未取代的或取代的，尤其是被鹵素如氟、氯、溴或碘、C6-C14芳基如苯基或萘基、羥基、醚化的羥基如低級(jí)烷氧基、苯基-低級(jí)烷氧基或苯氧基、酯化的羥基如低級(jí)烷酰氧基或苯甲酰氧基、氨基、單-或二取代的氨基如低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷?；被?、苯基-低級(jí)烷基氨基、N，N-二-低級(jí)烷基氨基、N，N-二-(苯基-低級(jí)烷基)氨基、氰基、巰基、取代的巰基如低級(jí)烷硫基、羧基、酯化的羧基如低級(jí)烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-單-或N，N-二取代的氨基甲?；鏝-低級(jí)烷基氨基甲?；騈，N-二-低級(jí)烷基氨基甲酰基、磺基、取代的磺基如低級(jí)鏈烷磺?；虻图?jí)烷氧基磺?；?、氨基磺?；騈-單-或N，N-二取代的氨基磺?；鏝-低級(jí)烷基氨基磺酰基或N，N-二-低級(jí)烷基氨基磺?；〈?br> 鹵素優(yōu)選是氟、氯、溴或碘，尤其是氟或氯。
醚化的羥基尤其是低級(jí)烷氧基、C6-C14芳氧基如苯氧基或C6-C14芳基-低級(jí)烷氧基如芐氧基。
酯化的羥基優(yōu)選是低級(jí)烷酰氧基或C6-C14芳基羰基氧基如苯甲酰氧基。
單-或二取代的氨基尤其是被低級(jí)烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；駽6-C12芳基羰基所單取代或二取代的氨基。
取代的巰基尤其是低級(jí)烷硫基、C6-C14芳硫基、C6-C14芳基-低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷酰硫基或C6-C14芳基-低級(jí)烷酰硫基。
酯化的羧基尤其是低級(jí)烷氧基羰基、C6-C14芳基-低級(jí)烷氧基羰基或C6-C14芳氧基羰基。
N-單-或N，N-二取代的氨基甲酰基尤其是被低級(jí)烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低級(jí)烷基N-單取代或N，N-二取代的氨基甲?；?。
取代的磺?；绕涫荂6-C14芳基磺酰基，如甲苯磺酰基、C6-C14芳基-低級(jí)鏈烷磺酰基或低級(jí)鏈烷磺?；?。
N-單-或N，N-二取代的氨基磺?；绕涫潜坏图?jí)烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低級(jí)烷基N-單取代或N，N-二取代的氨基磺?；?br> C6-C14芳基是在環(huán)系中具有6至14個(gè)碳原子的芳基，如苯基、萘基、芴基或茚基，其可以是未取代的或取代的，尤其是被鹵素如氟、氯、溴或碘、苯基或萘基、羥基、低級(jí)烷氧基、苯基-低級(jí)烷氧基、苯氧基、低級(jí)烷酰氧基、苯甲酰氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷?；被?、苯基-低級(jí)烷基氨基、N，N-二-低級(jí)烷基氨基、N，N-二-(苯基-低級(jí)烷基)氨基、氰基、巰基、低級(jí)烷硫基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低級(jí)烷基氨基甲?；?、N，N-二-低級(jí)烷基氨基甲?；?、磺基、低級(jí)鏈烷磺?；⒌图?jí)烷氧基磺?；?、氨基磺?；?、N-低級(jí)烷基氨基磺?；騈，N-二-低級(jí)烷基氨基磺?；〈?br> 指數(shù)n和m各自優(yōu)選是1、2或尤其是0。一般而言，尤其優(yōu)選其中n和m各自是0(零)的式I化合物。
具有最多29個(gè)碳原子的脂族烴基R3、R4、R8或R10可以被無(wú)環(huán)取代基所取代并且優(yōu)選具有最多18個(gè)，尤其是最多12個(gè)碳原子，并且通常具有不超過(guò)7個(gè)碳原子，它們可以是飽和或不飽和的并且尤其是未取代的或被無(wú)環(huán)取代基所取代的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈二烯基或低級(jí)炔基。低級(jí)烷基有例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，并且還包括正戊基、異戊基、正己基、異己基和正庚基；低級(jí)鏈烯基有例如烯丙基、丙烯基、異丙烯基、2-或3-甲基烯丙基和2-或3-丁烯基；低級(jí)鏈二烯基有例如1-戊-2，4-二烯基；低級(jí)炔基有例如炔丙基或2-丁炔基。在相應(yīng)的不飽和基團(tuán)中，雙鍵尤其是位于該自由價(jià)的α-位以遠(yuǎn)的位置上。取代基尤其是下文所定義的作為R0的取代基的?；?，優(yōu)選是游離或酯化的羧基，如羧基或低級(jí)烷氧基羰基、氰基或二-低級(jí)烷基氨基。
各自具有最多29個(gè)碳原子的碳環(huán)或碳環(huán)-脂族基團(tuán)R3、R4、R8或R10尤其是可以以未取代的形式或被下文所提到的作為R0取代基的基團(tuán)所取代的形式存在的芳族、脂環(huán)族、脂環(huán)族-脂族或芳族-脂族基團(tuán)。芳族基團(tuán)(芳基)R3或R4最優(yōu)選是苯基，也優(yōu)選萘基，如1-或2-萘基、聯(lián)苯基，如尤其是4-聯(lián)苯基，并且也可以是蒽基、芴基和薁基、以及其具有一個(gè)或多個(gè)飽和環(huán)的芳族類似物，其可以以未取代的形式存在或者可以被下文中提到的作為R0的取代基的基團(tuán)所取代。優(yōu)選的芳族-脂族基團(tuán)是芳基-低級(jí)烷基-和芳基-低級(jí)鏈烯基，例如具有末端苯基的苯基-低級(jí)烷基或苯基-低級(jí)鏈烯基，例如芐基、苯乙基、1-、2-或3-苯基丙基、二苯基甲基(二苯甲基)、三苯甲基，以及肉桂基，并且還有1-或2-萘基甲基。帶有無(wú)環(huán)基團(tuán)的芳基有例如低級(jí)烷基，可特別提及的有鄰-、間-和對(duì)-甲苯基和具有位于各種位置的甲基的二甲苯基。
具有最多29個(gè)碳原子的脂環(huán)族基團(tuán)R3、R4、R8或R10尤其是取代或優(yōu)選是未取代的單-、二-或多環(huán)的環(huán)烷基-、環(huán)烯基-或環(huán)二烯基。優(yōu)選具有最多14個(gè)，尤其是12個(gè)環(huán)碳原子和3至8元，優(yōu)選5至7元，并且尤其是6元環(huán)的基團(tuán)，其還可以帶有一個(gè)或多個(gè)例如兩個(gè)脂族烴基，例如上述那些基團(tuán)，尤其是低級(jí)烷基，或其它脂環(huán)族基團(tuán)。優(yōu)選的取代基是下文關(guān)于R0所提到的無(wú)環(huán)取代基。
具有最多29個(gè)碳原子的脂環(huán)族-脂族基團(tuán)R3、R4、R8或R10是其中無(wú)環(huán)基團(tuán)帶有一個(gè)或多個(gè)上文所定義的脂環(huán)族基團(tuán)的基團(tuán)，所說(shuō)的無(wú)環(huán)基團(tuán)尤其是具有最多7個(gè)，優(yōu)選最多4個(gè)碳原子的基團(tuán)，尤其是例如甲基、乙基和乙烯基?？商貏e提及的有環(huán)烷基-低級(jí)烷基以及其在環(huán)和/或鏈中不飽和但不是芳族基團(tuán)的類似物，其在鏈的末端碳原子上攜帶著環(huán)。優(yōu)選的取代基是下文關(guān)于R0所提到的無(wú)環(huán)取代基。
各自具有最多20個(gè)碳原子并且各自具有最多9個(gè)雜原子的雜環(huán)基團(tuán)R3、R4、R8或R10尤其是單環(huán)的，但也可以是二-或多環(huán)的具有芳族特性的、氮雜-、硫雜-、氧雜-、硫氮雜-、氧氮雜-、二氮雜-、三氮雜-或四氮雜環(huán)狀基團(tuán)，以及相應(yīng)的部分或尤其是完全飽和的這種類型的基團(tuán)，如果需要的話，這些基團(tuán)還可以帶有無(wú)環(huán)、碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)和/或可被官能團(tuán)單-、二-或多取代，所說(shuō)官能團(tuán)優(yōu)選是上面所定義的作為脂族烴基的取代基的那些基團(tuán)。其更優(yōu)選是未取代或取代的含有氮、氧或硫原子的單環(huán)基團(tuán)，如2-氮丙啶基，并且尤其是該類型的芳族基團(tuán)，如吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基、吡啶基，例如2-、3-或4-吡啶基，以及噻吩基，例如2-或3-噻吩基或呋喃基，例如2-呋喃基；含有氮、硫或氧原子的類似的二環(huán)基團(tuán)有例如吲哚基，代表性地為2-或3-吲哚基、喹啉基，代表性地為2-或4-喹啉基、異喹啉基，代表性地為3-或5-異喹啉基、苯并呋喃基，代表性地為2-苯并呋喃基、色烯基，代表性地為3-色烯基或苯并噻吩基，代表性地為2-或3-苯并噻吩基；優(yōu)選的含有多個(gè)雜原子的單環(huán)和二環(huán)基團(tuán)有例如咪唑基，代表性地為2-或4-咪唑基、嘧啶基，代表性地為2-或4-嘧啶基，噁唑基，代表性地為2-噁唑基、異噁唑基，代表性地為3-異噁唑基或噻唑基，代表性地為2-噻唑基、以及苯并咪唑基，代表性地為2-苯并咪唑基、苯并噁唑基，代表性地為2-苯并噁唑基或喹唑啉基，代表性地為2-喹唑啉基。還包括適合的部分或尤其是完全飽和的類似基團(tuán)，如2-四氫呋喃基、2-或3-吡咯烷基、2-、3-或4-哌啶基，以及2-或3-嗎啉基、2-或3-硫代嗎啉基、2-哌嗪基和N-單-或N，N′-二-低級(jí)烷基-2-哌嗪基。這些基團(tuán)還可以帶有一個(gè)或多個(gè)無(wú)環(huán)、碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，尤其是上述的那些基團(tuán)。該雜環(huán)基團(tuán)R3或R4的自由價(jià)必須源自其碳原子之一。雜環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選被一個(gè)或兩個(gè)下面所舉出的R0的取代基所取代。
雜環(huán)-脂族基團(tuán)R3、R4、R8或R10尤其是低級(jí)烷基，尤其是具有最多7個(gè)，優(yōu)選具有最多4個(gè)碳原子的基團(tuán)，例如上述那些基團(tuán)，其帶有一、二或多個(gè)雜環(huán)基團(tuán)，例如在前一段中所舉出的那些基團(tuán)，該雜環(huán)也可以通過(guò)它的一個(gè)氮原子連接到該脂族鏈上。優(yōu)選的雜環(huán)-脂族基團(tuán)R1有例如咪唑-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、2-(嗎啉-4-基)乙基以及吡啶-3-基甲基。雜環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選被一個(gè)或兩個(gè)下文所舉出的R0的取代基所取代。
各自具有最多20個(gè)碳原子并且各自具有最多10個(gè)雜原子的雜脂族基團(tuán)R3、R4、R8或R10是一種脂族基團(tuán)，其中，有一、二或多個(gè)碳原子被相同或不同的雜原子，例如尤其是氧、硫和氮原子所代替。尤其優(yōu)選的雜脂族基團(tuán)R1的排列采取氧雜烷基的形式，其中，優(yōu)選是在直鏈烷基中的一個(gè)或多個(gè)碳原子被氧原子所代替，氧原子優(yōu)選彼此之間間隔數(shù)個(gè)(尤其是2個(gè))碳原子，從而形成一種重復(fù)的基團(tuán)，如果需要的話，是多個(gè)重復(fù)基團(tuán)(O-CH2-CH2-)q，其中q＝1至7。
除酰基之外，尤其優(yōu)選的R3、R4、R8或R10是低級(jí)烷基，特別是甲基或乙基；低級(jí)烷氧基羰基-低級(jí)烷基，尤其是甲氧基羰基甲基或2-(叔丁氧基羰基)乙基；羧基-低級(jí)烷基，尤其是羧基甲基或2-羧基乙基；或氰基-低級(jí)烷基，尤其是2-氰基乙基。
具有最多30個(gè)碳原子的酰基R3、R4、R6、R7、R8、R9或R10得自羧酸(如果需要可以對(duì)其進(jìn)行官能團(tuán)修飾)、有機(jī)磺酸或磷酸，如焦-或正磷酸，如果需要的話可以被酯化。
被稱為Ac1并且得自羧酸的?；?如果需要的話可以進(jìn)行官能團(tuán)修飾)尤其是式Y(jié)-C(＝W)-的?；渲蠾是氧、硫或亞氨基并且Y是氫、具有最多29個(gè)碳原子的烴基R0、烴氧基R0-O-、氨基或取代的氨基，尤其是式R0HN-或R0R0N-(其中R0基團(tuán)可以彼此相同或不同)的基團(tuán)。
烴基R0是各自具有最多20個(gè)碳原子，尤其是最多18個(gè)碳原子的無(wú)環(huán)(脂族的)、碳環(huán)的或碳環(huán)-無(wú)環(huán)烴基，并且是飽和或不飽和的、未取代或取代的。其在非環(huán)和/或環(huán)狀部分可以有一、二或多個(gè)碳原子被相同或不同的雜原子，例如尤其是氧、硫和氮原子所代替；在后一種情況中，其被描述為雜環(huán)基或雜環(huán)-無(wú)環(huán)基團(tuán)。
不飽和基團(tuán)是那些包含一個(gè)或多個(gè)，尤其是共軛和/或孤立重鍵(雙或三鍵)的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)環(huán)狀基團(tuán)還包括芳族和具有共軛雙鍵的非-芳族基團(tuán)，例如其中至少一個(gè)6元碳環(huán)或5-至8元雜環(huán)包含最多數(shù)目的非-累積雙鍵的那些基團(tuán)。其中至少一個(gè)環(huán)以6元芳環(huán)(即苯環(huán))形式存在的碳環(huán)基團(tuán)被定義為芳基。
無(wú)環(huán)的未取代的烴基R0尤其是直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈二烯基或低級(jí)炔基。低級(jí)烷基R0有例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，還有正戊基、異戊基、正己基、異己基和正庚基；低級(jí)鏈烯基有例如烯丙基、丙烯基、異丙烯基、2-或3-甲基烯丙基和2-或3-丁烯基；低級(jí)鏈二烯基有例如1-戊-2，4-二烯基；低級(jí)炔基有例如炔丙基或2-丁炔基。在相應(yīng)的不飽和基團(tuán)中，雙鍵尤其是位于該自由價(jià)α-位以遠(yuǎn)的位置上。
碳環(huán)烴基R0尤其是單-、二-或多環(huán)的環(huán)烷基-、環(huán)烯基-或環(huán)二烯基或相應(yīng)的芳基。優(yōu)選的是具有最多14個(gè)，尤其是12個(gè)環(huán)碳原子和3至8元，優(yōu)選5至7元，并且最優(yōu)選是6元環(huán)的基團(tuán)，其中所說(shuō)的環(huán)可以帶有一個(gè)或多個(gè)，例如兩個(gè)無(wú)環(huán)基團(tuán)，例如上面所舉出的那些基團(tuán)，尤其是低級(jí)烷基或其它碳環(huán)基團(tuán)。碳環(huán)-無(wú)環(huán)基團(tuán)是其中無(wú)環(huán)基團(tuán)，尤其是具有最多7個(gè)、優(yōu)選最多4個(gè)碳原子的無(wú)環(huán)基團(tuán)，例如甲基、乙基和乙烯基帶有一個(gè)或兩個(gè)以上定義的碳環(huán)基團(tuán)、如果需要的話可以是芳族基團(tuán)的那些基團(tuán)。尤其可提及的有環(huán)烷基-低級(jí)烷基和芳基-低級(jí)烷基，以及其在環(huán)和/或鏈中是不飽和的類似物，并且其在鏈的末端碳原子上攜帶著環(huán)。
環(huán)烷基R0最優(yōu)選具有3到最多10個(gè)、并且包括10個(gè)碳原子，并且是例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，以及二環(huán)[2，2，2]辛基，2-二環(huán)[2，2，1]庚基和金剛烷基，其還可以被1、2或多個(gè)例如低級(jí)烷基，尤其是甲基所取代；環(huán)烯基是例如在1-、2-或3-位帶有雙鍵的上述單環(huán)環(huán)烷基之一。環(huán)烷基-低級(jí)烷基或-低級(jí)鏈烯基是例如被上面所列舉的環(huán)烷基之一所取代的-甲基、-1-或-2-乙基、-1-或-2-乙烯基、-1-、-2-或-3-丙基或-烯丙基，優(yōu)選在直鏈末端被取代的基團(tuán)。
芳基R0最優(yōu)選是苯基，還可以是萘基，如1-或2-萘基、聯(lián)苯基，例如尤其是4-聯(lián)苯基，并且也可以是蒽基、芴基和薁基、以及其具有一個(gè)或多個(gè)飽和環(huán)的芳族類似物。優(yōu)選的芳基-低級(jí)烷基和-低級(jí)鏈烯基有例如具有末端苯基的苯基-低級(jí)烷基或苯基-低級(jí)鏈烯基，如例如芐基、苯乙基、1-、2-或3-苯基丙基、二苯基甲基(二苯甲基)、三苯甲基、以及肉桂基，并且還可以是1-或2-萘基甲基。芳基可以是未取代的或取代的。
包括雜環(huán)-無(wú)環(huán)基團(tuán)在內(nèi)的雜環(huán)基尤其是具有芳族特性的單環(huán)，但也可以是二環(huán)或多環(huán)的氮雜-、硫雜-、氧雜-、硫氮雜-、氧氮雜-、二氮雜-、三氮雜-或四氮雜環(huán)，以及部分或最優(yōu)選是完全飽和的該類型的相應(yīng)的雜環(huán)基團(tuán)；如果需要的話，例如在上述碳環(huán)或芳基的情況中，這些基團(tuán)還可以帶有無(wú)環(huán)、碳環(huán)或雜環(huán)的基團(tuán)和/或可以被官能團(tuán)所單-、二-或多取代。雜環(huán)-無(wú)環(huán)基團(tuán)中的無(wú)環(huán)部分具有例如相應(yīng)的碳環(huán)-無(wú)環(huán)基團(tuán)中所示的含義。最優(yōu)選地，它們是含有氮、氧或硫原子的未取代或取代的單環(huán)基團(tuán)，如2-氮丙啶基，并且尤其是這種類型的芳族基團(tuán)，如吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基、吡啶基，例如2-、3-或4-吡啶基，并且還可以是噻吩基，例如2-或3-噻吩基或呋喃基，例如2-呋喃基；含有氧、硫或氮原子的類似的雙環(huán)基團(tuán)有例如吲哚基，有代表性的是2-或3-吲哚基、喹啉基，有代表性的是2-或4-喹啉基、異喹啉基，有代表性的是3-或5-異喹啉基、苯并呋喃基，有代表性的是2-苯并呋喃基、色烯基，有代表性的是3-色烯基或苯并噻吩基，有代表性的是2-或3-苯并噻吩基；優(yōu)選的具有多個(gè)雜原子的單環(huán)和雙環(huán)基團(tuán)有例如咪唑基，有代表性的是2-咪唑基、嘧啶基，有代表性的是2-或4-嘧啶基、噁唑基，有代表性的是2-噁唑基、異噁唑基，有代表性的是3-異噁唑基或噻唑基，有代表性的是2-噻唑基和苯并咪唑基，有代表性的是2-苯并咪唑基、苯并噁唑基，有代表性的是2-苯并噁唑基或喹唑啉基，有代表性的是2-喹唑啉基。也包括適宜的部分或尤其是完全飽和的類似基團(tuán)，如2-四氫呋喃基、4-四氫呋喃基、2-或3-吡咯烷基、2-、3-或4-哌啶基，并且還有2-或3-嗎啉基、2-或3-硫代嗎啉基、2-哌嗪基和N，N′-二-低級(jí)烷基-2-哌嗪基。這些基團(tuán)也可以帶有一個(gè)或多個(gè)無(wú)環(huán)、碳環(huán)的或雜環(huán)的基團(tuán)，尤其是上述的那些基團(tuán)。雜環(huán)-無(wú)環(huán)基團(tuán)尤其是得自含有最多7個(gè)，優(yōu)選最多4個(gè)碳原子的無(wú)環(huán)基團(tuán)，例如上面所列舉的那些基團(tuán)的基團(tuán)，并且可以帶有一、二或多個(gè)雜環(huán)基團(tuán)，例如上面所列舉的那些基團(tuán)，該環(huán)也可以通過(guò)其氮原子之一與該脂族鏈相連。
正如已經(jīng)提及的那樣，烴基(包括雜環(huán)基)可以被一、二或多個(gè)相同或不同的取代基(官能團(tuán))所取代；可以考慮下面取代基中的一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基；游離、醚化和酯化的羥基；羧基和酯化的羧基；巰基-和低級(jí)烷硫基-，并且如果需要的話，可以是取代的苯硫基；鹵素原子，有代表性的是氯和氟，但是也可以是溴和碘；鹵素-低級(jí)烷基；以甲?；?即醛基)和酮基形式存在的氧代基團(tuán)，其還可以以相應(yīng)的縮醛或縮酮的形式存在；疊氮基；硝基；氰基；伯、仲并且優(yōu)選是叔氨基、氨基-低級(jí)烷基、單-或二取代的氨基-低級(jí)烷基、被常規(guī)保護(hù)基團(tuán)(尤其是低級(jí)烷氧基羰基，有代表性的是叔丁氧基羰基)保護(hù)的伯或仲氨基、低級(jí)亞烷二氧基，以及游離或官能團(tuán)修飾的磺基，有代表性的是以游離或鹽形式存在的氨磺?；蚧腔?。該烴基還可以帶有游離形式的或帶有一個(gè)或兩個(gè)取代基的氨基甲?；㈦寤螂一?，以及氰基。上面所用的“基團(tuán)”也指單個(gè)的基團(tuán)。
鹵素-低級(jí)烷基優(yōu)選包含1至3個(gè)鹵素原子；優(yōu)選是三氟甲基或氯甲基。
以取代基的形式存在于烴基中的醚化的羥基有例如低級(jí)烷氧基，有代表性的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和叔丁氧基，其還可以被取代，尤其是被下面的基團(tuán)所取代(i)雜環(huán)，該雜環(huán)優(yōu)選含有4至12個(gè)環(huán)原子，可以是不飽和的或者可以是部分或完全飽和的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，并且可以包含最多3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，并且最優(yōu)選是吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基、吡啶基，例如2-、3-或4-吡啶基，并且還可以是噻吩基，例如2-或3-噻吩基或呋喃基，例如2-呋喃基、吲哚基，有代表性的是2-或3-吲哚基、喹啉基，有代表性的是2-或4-喹啉基、異喹啉基，有代表性的是3-或5-異喹啉基、苯并呋喃基，有代表性的是2-苯并呋喃基、色烯基，有代表性的是3-色烯基，苯并噻吩基，有代表性的是2-或3-苯并噻吩基；咪唑基，有代表性的是1-或2-咪唑基、嘧啶基，有代表性的是2-或4-嘧啶基、噁唑基，有代表性的是2-噁唑基、異噁唑基，有代表性的是3-異噁唑基、噻唑基，有代表性的是2-噻唑基、苯并咪唑基，有代表性的是2-苯并咪唑基、苯并噁唑基，有代表性的是2-苯并噁唑基、喹唑啉基，有代表性的是2-喹唑啉基，2-四氫呋喃基、4-四氫呋喃基、2-或4-四氫吡喃基、1-、2-或3-吡咯烷基、1-、2-、3-或4-哌啶基、1-、2-或3-嗎啉基、2-或3-硫代嗎啉基、2-哌嗪基或N，N′-二-低級(jí)烷基-2-哌嗪基；和(ii)鹵素原子，例如尤其是在2-位上被單-、二-或多取代，例如在2，2，2-三氯乙氧基、2-氯乙氧基或2-碘乙氧基中的那樣，或被(iii)羥基或(iv)低級(jí)烷氧基取代，優(yōu)選單取代，尤其是在2-位被取代，例如在2-甲氧基乙氧基中的那樣。該類醚化的羥基還可以是未取代或取代的苯氧基和苯基-低級(jí)烷氧基，例如尤其是芐氧基、二苯甲基氧基和三苯基甲氧基(三苯甲基氧基)，以及雜環(huán)氧基，其中所說(shuō)的雜環(huán)優(yōu)選含有4至12個(gè)環(huán)原子，可以是不飽和的或部分或完全飽和的單環(huán)或雙環(huán)，并且可以包含最多3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，并且最優(yōu)選是吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基、吡啶基，例如2-、3-或4-吡啶基，并且還可以是噻吩基，例如2-或3-噻吩基或呋喃基，例如2-呋喃基、吲哚基，有代表性的是2-或3-吲哚基、喹啉基，有代表性的是2-或4-喹啉基、異喹啉基，有代表性的是3-或5-異喹啉基、苯并呋喃基，有代表性的是2-苯并呋喃基、色烯基，有代表性的是3-色烯基、苯并噻吩基，有代表性的是2-或3-苯并噻吩基；咪唑基，有代表性的是1-或2-咪唑基、嘧啶基，有代表性的是2-或4-嘧啶基、噁唑基，有代表性的是2-噁唑基、異噁唑基，有代表性的是3-異噁唑基、噻唑基，有代表性的是2-噻唑基、苯并咪唑基，有代表性的是2-苯并咪唑基、苯并噁唑基，有代表性的是2-苯并噁唑基、喹唑啉基，有代表性的是2-喹唑啉基，2-四氫呋喃基、4-四氫呋喃基、2-或4-四氫吡喃基、1-、2-或3-吡咯烷基、1-、2-、3-或4-哌啶基、1-、2-或3-嗎啉基、2-或3-硫代嗎啉基、2-哌嗪基或N，N′-二-低級(jí)烷基-2-哌嗪基；例如尤其是2-或4-四氫吡喃氧基。
本文中，醚化的羥基包括甲硅烷化的羥基，有代表性的是例如三-低級(jí)烷基甲硅烷氧基，有代表性的是三甲基甲硅烷氧基和二甲基-叔丁基甲硅烷氧基，或苯基二-低級(jí)烷基甲硅烷氧基和低級(jí)烷基-二苯基甲硅烷氧基。
以取代基形式存在于烴基中的酯化的羥基有例如低級(jí)烷酰氧基。
以取代基形式存在于烴基中的羧基是一種其中的氫原子被上述烴基團(tuán)之一，優(yōu)選低級(jí)烷基-或苯基-低級(jí)烷基所替代的基團(tuán)；酯化的羧基的實(shí)例是低級(jí)烷氧基羰基或苯基-低級(jí)烷氧基羰基，如果需要的話其可以在苯基部分被取代，尤其是甲氧基、乙氧基、叔丁氧基和芐氧基羰基，以及內(nèi)酯化的羧基。
作為烴基取代基的伯氨基-NH2也可以以被常規(guī)保護(hù)基團(tuán)所保護(hù)的形式存在。仲氨基帶有一個(gè)替代兩個(gè)氫原子之一的烴基，優(yōu)選是未取代的烴基，有代表性的是上面所列舉的烴基之一，尤其是低級(jí)烷基，并且其也可以以被保護(hù)的形式存在。
以取代基形式存在于烴基中的叔氨基帶有2個(gè)不同的或優(yōu)選是相同的烴基(包括雜環(huán)基)，如上述的未取代的烴基，尤其是低級(jí)烷基。
優(yōu)選的氨基是一種式R11(R12)N-的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫、未取代的無(wú)環(huán)C1-C7-烴基(例如尤其是C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基)或單環(huán)的芳基、芳烷基或芳基鏈烯基，如果需要的話可以被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵素和/或硝基所取代，并且具有最多10個(gè)碳原子，其中包含碳的基團(tuán)可以通過(guò)碳-碳鍵或氧原子、硫原子或氮原子相互連接，并且如果需要的話，該氮原子可以被烴基所取代。在該類情況中，其與氨基的氮原子形成一個(gè)含氮的雜環(huán)。下面是尤其優(yōu)選的二取代氨基的實(shí)例二-低級(jí)烷基氨基，有代表性的是二甲基氨基或二乙基氨基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-低級(jí)烷基哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基和哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基，以及二苯基氨基和二芐基氨基，如果需要的話其可以被取代，尤其是在苯基部分被取代，例如被低級(jí)-烷基、低級(jí)-烷氧基、鹵素和/或硝基所取代；被保護(hù)的基團(tuán)尤其是低級(jí)烷氧基羰基氨基，有代表性的是叔丁氧基羰基氨基、苯基-低級(jí)烷氧基羰基氨基，有代表性的是4-甲氧基芐氧基羰基氨基和9-芴基甲氧基羰基氨基。
氨基-低級(jí)烷基最優(yōu)選是在該低級(jí)烷基鏈的1-位被氨基所取代，并且尤其是氨基甲基。
單-或二取代的氨基-低級(jí)烷基是被一或兩個(gè)基團(tuán)所取代的氨基-低級(jí)烷基，其中氨基-低級(jí)烷基最優(yōu)選是在該低級(jí)烷基鏈的1-位上被氨基所取代，并且尤其是氨基甲基；這里的氨基取代基優(yōu)選(如果兩個(gè)取代基彼此獨(dú)立地存在于各氨基中)選自低級(jí)烷基，如尤其是甲基、乙基或正丙基、羥基-低級(jí)烷基，有代表性的是2-羥基乙基、C3-C8環(huán)烷基，尤其是環(huán)己基、氨基-低級(jí)烷基，有代表性的是3-氨基丙基或4-氨基丁基、N-單-或N，N-二(低級(jí)烷基)-氨基-低級(jí)烷基，有代表性的是3-(N，N-二甲基氨基)丙基、氨基、N-單-或N，N-二-低級(jí)烷基氨基和N-單-或N，N-二-(羥基-低級(jí)烷基)氨基。
二取代的氨基-低級(jí)烷基還可以是通過(guò)氮原子(優(yōu)選在1-位上)與低級(jí)烷基相結(jié)合并且具有0至2個(gè)，尤其是0或1個(gè)選自氧、氮和硫的其它雜原子的5或6元飽和或不飽和的雜環(huán)基，其是未取代或取代的，尤其是被一或兩個(gè)選自低級(jí)烷基、尤其是甲基，以及氧代基團(tuán)的基團(tuán)所取代。這里優(yōu)選的是吡咯烷-1-基(1-吡咯烷基)、哌啶-1-基(1-哌啶基)、哌嗪-1-基(1-哌嗪基)、4-低級(jí)烷基哌嗪-1-基，有代表性的是4-甲基哌嗪-1-基、咪唑水1-基(1-咪唑基)、嗎啉-4-基(4-嗎啉基)，或硫代嗎啉-4-基、S-氧代-硫代嗎啉-4-基或S，S-二氧代硫代嗎啉-4-基。
低級(jí)亞烷基二氧基尤其是亞甲二氧基。
帶有一或兩個(gè)取代基的氨基甲?；绕涫窃诘媳灰换騼蓚€(gè)基團(tuán)所取代的氨基羰基(氨基甲?；?；這里的氨基取代基優(yōu)選是(如果2個(gè)取代基彼此獨(dú)立地存在于各氨基中)選自低級(jí)烷基，例如尤其是甲基、乙基或正丙基、羥基-低級(jí)烷基，有代表性的是2-羥基乙基、C3-C8環(huán)烷基，尤其是環(huán)己基、氨基-低級(jí)烷基，有代表性的是3-氨基丙基或4-氨基丁基、N-單-或N，N-二(低級(jí)烷基)-氨基-低級(jí)烷基，有代表性的是3-(N，N-二甲基氨基)丙基、氨基、N-單-或N，N-二-低級(jí)烷基氨基和N-單-或N，N-二-(羥基-低級(jí)烷基)氨基；在氨基甲酰基中的二取代的氨基還可以是含有一個(gè)結(jié)合氮原子和0至2個(gè)，尤其是0或1個(gè)選自氮、氧和硫的其它雜原子的5或6元飽和或不飽和的雜環(huán)，其是未取代或取代的，尤其是被一或兩個(gè)選自低級(jí)烷基、尤其是甲基，以及氧代基團(tuán)的基團(tuán)所取代。這里優(yōu)選的是吡咯烷-1-基(1-吡咯烷基)、哌啶-1-基(1-哌啶基)、哌嗪-1-基(1-哌嗪基)、4-低級(jí)烷基哌嗪-1-基，有代表性的是4-甲基哌嗪-1-基、咪唑啉-1-基(1-咪唑基)、嗎啉-4-基(4-嗎啉基)，或硫代嗎啉-4-基、S-氧代-硫代嗎啉-4-基或S，S-二氧代硫代嗎啉-4-基。
被稱為Ac2的得自有機(jī)磺酸的酰基尤其是一種式R0-SO2-的基團(tuán)，其中R0是如上面一般和特定含義中所定義的烴基，通常優(yōu)選后者。尤其優(yōu)選的是低級(jí)烷基苯基磺?；?，尤其是4-甲苯磺?；?。
被稱為Ac3的得自磷酸的?；?如果需要的話可以被酯化)尤其是一種式R0O(R0O)P(＝O)-的基團(tuán)，其中的基團(tuán)R0彼此獨(dú)立地如上面所示的一般和特定含義中所定義。
上文和下文中所給出的關(guān)于取代基的整理后的數(shù)據(jù)被認(rèn)為是優(yōu)選的。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物有例如其中R0具有下面優(yōu)選含義的那些化合物低級(jí)烷基，尤其是甲基或乙基；氨基-低級(jí)烷基，其中的氨基未被保護(hù)或被常規(guī)的氨基保護(hù)基所保護(hù)——尤其是被低級(jí)烷氧基羰基，有代表性的是叔-低級(jí)烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基所保護(hù)——例如氨基甲基、R，S-、R-或優(yōu)選的S-1-氨基乙基、叔丁氧基羰基氨基甲基或R，S-、R-或優(yōu)選的S-1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基；羧基-低級(jí)烷基，有代表性的是2-羧基乙基；低級(jí)烷氧基羰基-低級(jí)烷基，有代表性的是2-(叔丁氧基羰基)乙基；氰基-低級(jí)烷基，有代表性的是2-氰基乙基；四氫吡喃氧基-低級(jí)烷基，有代表性的是4-(四氫吡喃基)-氧基甲基、嗎啉-4-基-低級(jí)烷基，有代表性的是2-(嗎啉-4-基)乙基；苯基；低級(jí)烷基苯基，有代表性的是4-甲基苯基；低級(jí)烷氧基苯基，有代表性的是4-甲氧基苯基；咪唑基-低級(jí)烷氧基苯基，有代表性的是4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基；羧基苯基，有代表性的是4-羧基苯基；低級(jí)烷氧基羰基苯基，有代表性的是4-乙氧基羰基苯基或4-甲氧基苯基；鹵代-低級(jí)烷基苯基，有代表性的是4-氯甲基苯基；吡咯烷-1-基苯基，有代表性的是4-吡咯烷-1-基苯基；咪唑-1-基苯基，有代表性的是4-(咪唑-1-基)苯基；哌嗪-1-基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基苯基；(4-低級(jí)烷基哌嗪-1-基)苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基；嗎啉-4-基苯基，有代表性的是4-嗎啉-4-基苯基；吡咯烷-1-基-低級(jí)烷基苯基，有代表性的是4-吡咯烷-1-基甲基苯基；咪唑-1-基-低級(jí)烷基苯基，有代表性的是4-(咪唑-1-基-甲基)苯基；哌嗪-1-基-低級(jí)烷基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基甲基苯基；(4-低級(jí)烷基哌嗪-1-基甲基)-苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基；嗎啉-4-基-低級(jí)烷基苯基，有代表性的是4-嗎啉-4-基甲基苯基；哌嗪-1-基羰基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基羰基苯基或(4-低級(jí)烷基-哌嗪-1-基)苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基。
優(yōu)選的?；鵄c1是式R0-CO-的羧酸的酰基，其中R0具有以上一般和優(yōu)選的烴基R0的含義之一。尤其優(yōu)選的基團(tuán)R0是低級(jí)烷基，尤其是甲基或乙基；氨基-低級(jí)烷基，其中的氨基未被保護(hù)或被常規(guī)的氨基保護(hù)基團(tuán)所保護(hù)，尤其是被低級(jí)烷氧基羰基，有代表性的是叔-低級(jí)烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基所保護(hù)，例如氨基甲基、R，S-、R-或優(yōu)選的S-1-氨基乙基、叔丁氧基羰基氨基甲基或R，S-、R-或優(yōu)選的S-1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基；羧基-低級(jí)烷基，有代表性的是2-羧基乙基；低級(jí)烷氧基羰基-低級(jí)烷基，有代表性的是2-(叔丁氧基羰基)乙基；四氫吡喃氧基-低級(jí)烷基，有代表性的是4-(四氫吡喃基)氧基甲基；苯基；咪唑基-低級(jí)烷氧基苯基，有代表性的是4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基；羧基苯基，有代表性的是4-羧基苯基；低級(jí)烷氧基羰基苯基，有代表性的是4-乙氧基羰基苯基；鹵代-低級(jí)烷基苯基，有代表性的是4-氯甲基苯基；咪唑-1-基苯基，有代表性的是4-(咪唑-1-基)苯基；吡咯烷-1-基-低級(jí)烷基苯基，有代表性的是4-吡咯烷-1-基甲基苯基；哌嗪-1-基-低級(jí)烷基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基甲基苯基；(4-低級(jí)烷基哌嗪-1-基甲基)苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基；嗎啉-4-基-低級(jí)烷基苯基，有代表性的是4-嗎啉-4-基甲基苯基；哌嗪-1-基羰基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基羰基苯基或(4-低級(jí)烷基哌嗪-1-基)苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基。
進(jìn)一步優(yōu)選的?；鵄c1得自碳酸的單酯，并且可用式R0-O-CO-表示。低級(jí)烷基，尤其是叔丁基是這些衍生物中尤其優(yōu)選的烴基R0。
另一種優(yōu)選的?；鵄c1得自碳酸(或者也可以是硫代碳酸)的酰胺，并且可用式R0HN-C(＝W)-或R0R0N-C(＝W)-表示，其中R0彼此獨(dú)立地如上面所定義，并且W是硫并且尤其是氧。特別優(yōu)選其中Ac1是式R0HN-C(＝W)-的基團(tuán)的化合物，其中W是氧并且R0具有下面的優(yōu)選含義之一嗎啉-4-基-低級(jí)烷基，有代表性的是2-嗎啉-4-基乙基；苯基；低級(jí)烷氧基苯基，有代表性的是4-甲氧基苯基或4-乙氧基苯基；羧基苯基，有代表性的是4-羧基苯基或低級(jí)烷氧基羰基苯基，有代表性的是4-乙氧基羰基苯基。
一種優(yōu)選的式R0-SO2-的?；鵄c2(其中R0是上面一般和特定含義中所定義的烴基)是低級(jí)烷基苯基磺酰基，有代表性的是4-甲苯磺?；?br> 如果p是0，則結(jié)合R3的氮原子不帶電荷。如果p是1，則R4也必需存在，結(jié)合R3和R4的氮原子(季氮)因此帶有正電荷。
關(guān)于各自具有最多29個(gè)碳原子的脂族、碳環(huán)或碳環(huán)-脂族基團(tuán)的定義或關(guān)于各自具有最多20個(gè)碳原子和最多9個(gè)雜原子的雜環(huán)或雜環(huán)-脂族基團(tuán)或各自具有最多30個(gè)碳原子的?；亩x優(yōu)選與相應(yīng)基團(tuán)R3和R4的定義相匹配。尤其優(yōu)選的是R5低級(jí)烷基，尤其是甲基，或最優(yōu)選是氫。
Z尤其是低級(jí)烷基，最優(yōu)選是甲基或氫。
如果在環(huán)A中用波浪線所表示的兩個(gè)鍵不存在，則式I中編號(hào)為1、2、3和4的碳原子之間不存在雙鍵(四氫化衍生物)而只有單鍵，而環(huán)B是芳族的(式I中編號(hào)為8和9以及10和11的碳原子之間有雙鍵)。如果在環(huán)B中用波浪線所表示的兩個(gè)鍵不存在，則式I中編號(hào)為8、9、10和11的碳原子之間不存在雙鍵(四氫化衍生物)而只有單鍵，而環(huán)A是芳族的(式I中編號(hào)為1和2以及3和4的碳原子之間有雙鍵)。如果在環(huán)A和B中用波浪線所表示的四個(gè)鍵都不存在并且被總共8個(gè)氫原子所代替，則式I中編號(hào)為1、2、3、4、8、9、10和11的碳原子之間沒(méi)有雙鍵(八氫化衍生物)而只有單鍵。
就其性質(zhì)而言，本發(fā)明的化合物還可以以可藥用，即生理學(xué)上可接受的鹽的形式存在，只要其包含成鹽基團(tuán)即可。對(duì)于分離和純化而言，也可以使用不可藥用的鹽。對(duì)于治療應(yīng)用而言，僅可使用可藥用的鹽，并且優(yōu)選這些鹽。
因此，含有游離酸性基團(tuán)例如游離磺基、磷?；螋然氖絀化合物可以以鹽的形式存在，優(yōu)選以與成鹽堿性組分形成的生理學(xué)上可接受的鹽形式存在。這些鹽主要是金屬或銨鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或與氨或適宜的有機(jī)胺、尤其是叔-單胺和雜環(huán)堿例如三乙基胺、三-(2-羥基乙基)-胺、N-乙基哌啶或N，N′-二甲基哌嗪形成的銨鹽。
具有堿性特征的本發(fā)明化合物還可以以加成鹽的形式存在，尤其是以與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成的酸加成鹽的形式存在，但是也可以是季鹽。因此，例如，含有堿性基團(tuán)如作為取代基的氨基的化合物可以與普通的酸形成酸加成鹽。適宜的酸有例如氫鹵酸，例如鹽酸和氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸或高氯酸，或脂族、脂環(huán)族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、枸櫞酸、富馬酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、草酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、對(duì)-氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、對(duì)-羥基苯甲酸、水楊酸、對(duì)-氨基水楊酸、撲酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、乙二磺酸、鹵代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸或?qū)Π被交撬幔€有蛋氨酸、色氨酸、賴氨酸或精氨酸，以及抗壞血酸。
由于游離形式的新化合物(尤其是式I化合物)和其鹽形式及其溶劑化物形式的化合物之間的密切關(guān)系，所以只要合適，則上文和下文中任何涉及游離化合物之處都可被理解為也涉及相應(yīng)的鹽及其溶劑化物，其中所說(shuō)的鹽包括那些可用作中間體的鹽，例如在該新化合物的純化或鑒定中所用的中間體。
式A、B、C、D、I、II、III、IV、V或VI的化合物、尤其是其中R5是氫的化合物，具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。
在上下文中所提及的基團(tuán)或化合物中，只要合適，可以用上下文中所述的更具體的定義來(lái)替換一般定義。
優(yōu)選的式I、II、III、IV、V、VI的化合物是其中各符號(hào)具有如下含義的化合物或如果存在至少一個(gè)成鹽基團(tuán)時(shí)它們的鹽R1和R2各自獨(dú)立地是低級(jí)烷基、被鹵素、C6-C14芳基、羥基、低級(jí)烷氧基、苯基-低級(jí)烷氧基、苯氧基、低級(jí)烷酰氧基、苯甲酰氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷?；被?、苯基-低級(jí)烷基氨基、N，N-二-低級(jí)烷基氨基、N，N-二-(苯基-低級(jí)烷基)氨基、氰基、巰基、低級(jí)烷硫基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低級(jí)烷基氨基甲酰基、N，N-二-低級(jí)烷基氨基甲酰基、磺基、低級(jí)鏈烷磺?；?、低級(jí)烷氧基磺?；被酋；?、N-低級(jí)烷基氨基磺?；騈，N-二-低級(jí)烷基氨基磺酰基所取代的低級(jí)烷基；鹵素；低級(jí)烷氧基；C6-C14芳氧基；C6-C14芳基-低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷酰氧基；C6-C14芳基羰基氧基；被低級(jí)烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷酰基或C6-C12芳基羰基所單取代或二取代的氨基；氰基；硝基；巰基；低級(jí)烷硫基；C6-C14芳硫基；C6-C14芳基-低級(jí)烷硫基；低級(jí)烷酰硫基；C6-C14芳基-低級(jí)烷酰硫基；羧基；低級(jí)烷氧基羰基、C6-C14芳基-低級(jí)烷氧基羰基；C6-C14芳氧基羰基；氨基甲酰基；被低級(jí)烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低級(jí)烷基所N-單-或N，N-二取代的氨基甲?；?；磺基；C6-C14芳基磺酰基；C6-C14芳基-低級(jí)鏈烷磺?；?；低級(jí)鏈烷磺?；?；或被低級(jí)烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低級(jí)烷基所N-單-或N，N-二取代的氨基磺?；?，其中C6-C14芳基是在環(huán)系中具有6至12個(gè)碳原子的芳基，其可以是未取代的或被鹵素、苯基或萘基、羥基、低級(jí)烷氧基、苯基-低級(jí)烷氧基、苯氧基、低級(jí)烷酰氧基、苯甲酰氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷?；被?、苯基-低級(jí)烷基氨基、N，N-二-低級(jí)烷基氨基、N，N-二-(苯基-低級(jí)烷基)氨基、氰基、巰基、低級(jí)烷硫基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-低級(jí)烷基氨基甲?；?、N，N-二-低級(jí)烷基氨基甲?；?、磺基、低級(jí)鏈烷磺酰基、低級(jí)烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、N-低級(jí)烷基氨基磺?；騈，N-二-低級(jí)烷基氨基磺酰基所取代；n和m各自獨(dú)立地是0或1或2，優(yōu)選是0；R3、R4、R8、R10各自獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈二烯基，其各自是未取代的或被單取代或多取代，優(yōu)選被獨(dú)立地選自如下基團(tuán)的取代基所單取代或二取代低級(jí)烷基；羥基；低級(jí)烷氧基，其可以是未取代的或被(i)具有4至12個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，該雜環(huán)可以是不飽和、完全飽和或部分飽和的，可以是單環(huán)或二環(huán)并且可以包含最多3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，并且最優(yōu)選是吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基，例如2-、3-或4-吡啶基或在廣義上還可以是噻吩基，例如2-或3-噻吩基或呋喃基，例如2-呋喃基、吲哚基，有代表性的是2-或3-吲哚基、喹啉基，有代表性的是2-或4-喹啉基、異喹啉基，有代表性的是3-或5-異喹啉基、苯并呋喃基，有代表性的是2-苯并呋喃基、色烯基，有代表性的是3-色烯基、苯并噻吩基，有代表性的是2-或3-苯并噻吩基；咪唑基，有代表性的是1-或2-咪唑基、嘧啶基，有代表性的是2-或4-嘧啶基、噁唑基，有代表性的是2-噁唑基、異噁唑基，有代表性的是3-異噁唑基、噻唑基，有代表性的是2-噻唑基、苯并咪唑基，有代表性的是2-苯并咪唑基、苯并噁唑基，有代表性的是2-苯并噁唑基、喹唑啉基，有代表性的是2-喹唑啉基，2-四氫呋喃基、4-四氫呋喃基、4-四氫吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基、1-、2-或3-嗎啉基、2-或3-硫代嗎啉基、2-哌嗪基或N，N′-二-低級(jí)烷基-2-哌嗪基，(ii)鹵素，(iii)羥基或(iv)低級(jí)烷氧基所單-、二-或三取代；苯氧基；苯基-低級(jí)烷氧基；雜環(huán)氧基，其中的雜環(huán)是吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基、吡啶基，例如2-、3-或4-吡啶基或在廣義上還可以是噻吩基、例如2-或3-噻吩基或呋喃基，例如2-呋喃基、吲哚基，有代表性的是2-或3-吲哚基、喹啉基，有代表性的是2-或4-喹啉基、異喹啉基，有代表性的是3-或5-異喹啉基、苯并呋喃基，有代表性的是2-苯并呋喃基、色烯基，有代表性的是3-色烯基、苯并噻吩基，有代表性的是2-或3-苯并噻吩基；咪唑基，有代表性的是1-或2-咪唑基、嘧啶基，有代表性的是2-或4-嘧啶基、噁唑基，有代表性的是2-噁唑基、異噁唑基，有代表性的是3-異噁唑基、噻唑基，有代表性的是2-噻唑基、苯并咪唑基，有代表性的是2-苯并咪唑基、苯并噁唑基，有代表性的是2-苯并噁唑基、喹唑啉基，有代表性的是2-喹唑啉基，2-四氫呋喃基、4-四氫呋喃基、2-或4-四氫吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基、1-、2-或3-嗎啉基、2-或3-硫代嗎啉基、2-哌嗪基或N，N′-二-低級(jí)烷基-2-哌嗪基，例如尤其是2-或4-四氫吡喃氧基；低級(jí)烷酰氧基；羧基；低級(jí)烷氧基羰基；苯基-低級(jí)烷氧基羰基；巰基；低級(jí)烷硫基；苯硫基；鹵素；鹵代-低級(jí)烷基；氧代(1-位除外，因?yàn)榉駝t將是酰基)；疊氮基；硝基；氰基；氨基；單-低級(jí)烷基氨基；二-低級(jí)烷基氨基；吡咯烷-1-基；咪唑-1-基；哌啶-1-基；哌嗪-1-基；4-低級(jí)烷基哌嗪-1-基；嗎啉-4-基；硫代嗎啉-4-基；未取代或在苯基部分被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素和/或硝基所取代的二苯基氨基或二芐基氨基；低級(jí)烷氧基羰基氨基；未取代或在苯基部分被低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基所取代的苯基-低級(jí)烷氧基羰基氨基；芴基甲氧基羰基氨基；氨基-低級(jí)烷基；單取代或二取代的氨基-低級(jí)烷基，其中氨基取代基選自低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、C3-C8環(huán)烷基、氨基-低級(jí)烷基、N-單-或N，N-二(-低級(jí)烷基)氨基-低級(jí)烷基、氨基、N-單-或N，N-二-低級(jí)烷基氨基和N-單-或N，N-二-(羥基-低級(jí)烷基)氨基；吡咯烷-1-基-低級(jí)烷基；哌啶-1-基-低級(jí)烷基；哌嗪-1-基-低級(jí)烷基；4-低級(jí)烷基哌嗪-1-基-低級(jí)烷基；咪唑-1-基-低級(jí)烷基；嗎啉-4-基-低級(jí)烷基；硫代嗎啉-4-基-低級(jí)烷基；S-氧代-硫代嗎啉-4-基-低級(jí)烷基；S，S-二氧代硫代嗎啉-4-基-低級(jí)烷基；低級(jí)亞烷基二氧基；氨磺?；换腔?；氨基甲?；浑寤?；胍基；氰基；氨基羰基(氨基甲?；?和氨基羰基氧基，其在氮上被一或兩個(gè)基團(tuán)所取代，其中氨基取代基彼此獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、C3-C8環(huán)烷基、氨基-低級(jí)烷基、N-單-或N，N-二(-低級(jí)烷基)氨基-低級(jí)烷基、氨基、N-單-或N，N-二-低級(jí)烷基氨基和N-單-或N，N-二-(羥基-低級(jí)烷基)氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶-1-基羰基；哌嗪-1-基羰基；4-低級(jí)烷基哌嗪-1-基羰基；咪唑啉-1-基羰基；嗎啉-4-基羰基；硫代嗎啉-4-基羰基；S-氧代-硫代嗎啉-4-基羰基；和S，S-二氧代硫代嗎啉-4-基；苯基、萘基、具有末端苯基的苯基-低級(jí)烷基或苯基-低級(jí)鏈烯基，其是未取代的或被上面所述的作為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈二烯基的取代基的基團(tuán)所單取代或二取代；或雜環(huán)基-低級(jí)烷基，其中的雜環(huán)基是吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基、吡啶基，例如2-、3-或4-吡啶基或在廣義上還包括噻吩基，例如2-或3-噻吩基或呋喃基，例如2-呋喃基、吲哚基，有代表性的是2-或3-吲哚基、喹啉基，有代表性的是2-或4-喹啉基、異喹啉基，有代表性的是3-或5-異喹啉基、苯并呋喃基，有代表性的是2-苯并呋喃基、色烯基，有代表性的是3-色烯基、苯并噻吩基，有代表性的是2-或3-苯并噻吩基；咪唑基，有代表性的是1-或2-咪唑基、嘧啶基，有代表性的是2-或4-嘧啶基、噁唑基，有代表性的是2-噁唑基、異噁唑基，有代表性的是3-異噁唑基、噻唑基，有代表性的是2-噻唑基、苯并咪唑基，有代表性的是2-苯并咪唑基、苯并噁唑基，有代表性的是2-苯并噁唑基、喹唑啉基，有代表性的是2-喹唑啉基、2-四氫呋喃基、4-四氫呋喃基、2-或4-四氫吡喃基、1-、2-或3-吡咯烷基、1-、2-、3-或4-哌啶基、1-、2-或3-嗎啉基、2-或3-硫代嗎啉基、2-哌嗪基或N，N′-二-低級(jí)烷基-2-哌嗪基，其中各基團(tuán)是未取代的或被上面所述的作為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈二烯基的取代基的基團(tuán)所取代；或式Y(jié)-C(＝W)-的?；渲蠾是氧并且Y是氫、R0、R0-O-、R0HN-或R0R0N-(其中基團(tuán)R0可以相同或不同)，或式R0-SO2-的酰基，而對(duì)于式II的化合物而言R4也可以不存在；或?qū)τ谑絀I的化合物而言R4不存在，對(duì)于式I的化合物而言R4是氫或CH3，并且R3是式Y(jié)-C(＝W)-的?；渲蠾是氧并且Y是氫、R0、R0-O-、R0HN-或R0R0N-(其中基團(tuán)R0可以相同或不同)，或是式R0-SO2-的酰基，其中在所說(shuō)基團(tuán)中的R0具有下面的含義取代或未取代的低級(jí)烷基，尤其是甲基或乙基；氨基-低級(jí)烷基羥基-低級(jí)烷基，其中所說(shuō)的氨基未被保護(hù)或被常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)--尤其是被低級(jí)烷氧基羰基，有代表性的是叔-低級(jí)烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基--所保護(hù)，例如氨基甲基、R，S-、R-或優(yōu)選的S-1-氨基乙基、叔丁氧基羰基氨基甲基或R，S-、R-或優(yōu)選的S-1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基；羧基-低級(jí)烷基，有代表性的是2-羧基乙基；低級(jí)烷氧基羰基-低級(jí)烷基，有代表性的是2-(叔丁氧基羰基)乙基；氰基-低級(jí)烷基，有代表性的是2-氰基乙基；四氫吡喃氧基-低級(jí)烷基，有代表性的是4-(四氫吡喃基)氧基甲基；嗎啉-4-基-低級(jí)烷基，有代表性的是2-(嗎啉-4-基)乙基；苯基；低級(jí)烷基苯基，有代表性的是4-甲基苯基；低級(jí)烷氧基苯基，有代表性的是4-甲氧基苯基；咪唑基-低級(jí)烷氧基苯基，有代表性的是4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基；羧基苯基，有代表性的是4-羧基苯基；低級(jí)烷氧基羰基苯基，有代表性的是4-乙氧基羰基苯基或4-甲氧基苯基；鹵代-低級(jí)烷基苯基，有代表性的是4-氯甲基苯基；吡咯烷-1-基苯基，有代表性的是4-吡咯烷-1-基苯基；咪唑-1-基苯基，有代表性的是4-(咪唑-1-基)苯基；哌嗪-1-基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基苯基；(4-低級(jí)烷基哌嗪-1-基)苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基；嗎啉-4-基苯基，有代表性的是4-嗎啉-4-基苯基；吡咯烷-1-基-低級(jí)烷基苯基，有代表性的是4-吡咯烷-1-基甲基苯基；咪唑-1-基-低級(jí)烷基苯基，有代表性的是4-(咪唑-1-基甲基)苯基；哌嗪-1-基-低級(jí)烷基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基甲基苯基；(4-低級(jí)烷基哌嗪-1-基甲基)-苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、嗎啉-4-基-低級(jí)烷基苯基，有代表性的是4-嗎啉-4-基甲基苯基；哌嗪-1-基羰基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基羰基苯基或(4-低級(jí)烷基哌嗪-1-基)苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基。
如果R4不存在則p是0，或者如果R3和R4都存在并且各自是上述(關(guān)于式II化合物的)基團(tuán)之一則p是1；R5是氫或低級(jí)烷基，尤其是氫，X代表2個(gè)氫原子、O或1個(gè)氫原子和羥基；或代表1個(gè)氫原子和低級(jí)烷氧基；Z是氫或尤其是低級(jí)烷基，最優(yōu)選是甲基；并且對(duì)于式II的化合物而言，優(yōu)選環(huán)A中用波浪線表示的兩個(gè)鍵不存在并且被4個(gè)氫原子所代替，并且在環(huán)B中的兩個(gè)波浪線與各自平行的鍵一起表示雙鍵；或環(huán)B中用波浪線表示的兩個(gè)鍵不存在并且被總共4個(gè)氫原子所代替，并且在環(huán)A中的兩個(gè)波浪線與各自平行的鍵一起表示雙鍵；或環(huán)A和環(huán)B中的所有四個(gè)波浪鍵都不存在并且被總共8個(gè)氫原子所代替。
特別優(yōu)選如下式I化合物或如果存在至少一個(gè)成鹽基團(tuán)時(shí)它們的鹽，其中
m和n均是0；R3和R4彼此獨(dú)立地是氫、未取代或被彼此獨(dú)立地選自羧基；低級(jí)烷氧基羰基和氰基的基團(tuán)單-或二取代、尤其是被單取代的低級(jí)烷基；或R4是氫或-CH3，并且R3如上所定義或優(yōu)選R3是，式R0-CO的?；?，其中R0是低級(jí)烷基；氨基-低級(jí)烷基，其中所說(shuō)的氨基以未被保護(hù)的形式存在或被低級(jí)烷氧基羰基所保護(hù)；四氫吡喃氧基-低級(jí)烷基；苯基；咪唑基-低級(jí)烷氧基苯基；羧基苯基；低級(jí)烷氧基羰基苯基；鹵代-低級(jí)烷基苯基；咪唑-1-基苯基；吡咯烷-1-基-低級(jí)烷基苯基；哌嗪-1-基-低級(jí)烷基苯基；(4-低級(jí)烷基哌嗪-1-基甲基)苯基；嗎啉-4-基-低級(jí)烷基苯基；哌嗪-1-基羰基苯基；或(4-低級(jí)烷基哌嗪-1-基)苯基；或是式R0-O-CO-的?；?，其中R0是低級(jí)烷基；或是式R0HN-C(＝W)-的?；?，其中W是氧并且R0具有下面的含義嗎啉-4-基-低級(jí)烷基、苯基、低級(jí)烷氧基苯基、羧基苯基或低級(jí)烷氧基羰基-苯基；或R3是低級(jí)烷基苯基磺?；貏e是4-甲苯磺?；?；優(yōu)選的R3基團(tuán)的其它特定實(shí)例如下面關(guān)于優(yōu)選的式II化合物所述，R5是氫或低級(jí)烷基，尤其是氫，X代表2個(gè)氫原子或代表O；Z是甲基或氫。
特別優(yōu)選如下式II化合物或如果存在至少一個(gè)成鹽基團(tuán)時(shí)它們的鹽，其中m和n均是0；R3和R4彼此獨(dú)立地是氫、未取代或被彼此獨(dú)立地選自羧基；低級(jí)烷氧基羰基和氰基的基團(tuán)所單-或二取代，尤其是被單取代的低級(jí)烷基；而R4也可以不存在；
或R4不存在，并且R3為式R0-CO的?；?，其中R0是低級(jí)烷基，尤其是甲基或乙基；氨基-低級(jí)烷基，其中的氨基未被保護(hù)或被低級(jí)烷氧基羰基，有代表性的是叔-低級(jí)烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基所保護(hù)，例如氨基甲基、R，S-、R-或優(yōu)選的S-1-氨基乙基、叔丁氧基羰基氨基甲基或R，S-、R-或優(yōu)選的S-1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基；四氫吡喃氧基-低級(jí)烷基，有代表性的是4-(四氫吡喃基)氧基甲基；苯基；咪唑基-低級(jí)烷氧基苯基，有代表性的是4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基；羧基苯基，有代表性的是4-羧基苯基；低級(jí)烷氧基羰基苯基，有代表性的是4-甲氧基-或4-乙氧基羰基苯基；鹵代-低級(jí)烷基苯基，有代表性的是4-氯甲基苯基；咪唑-1-基苯基，有代表性的是4-(咪唑-1-基)苯基；吡咯烷-1-基-低級(jí)烷基苯基，有代表性的是4-吡咯烷-1-基甲基苯基；哌嗪-1-基-低級(jí)烷基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基甲基苯基；(4-低級(jí)烷基哌嗪-1-基甲基)苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基；嗎啉-4-基-低級(jí)烷基苯基，有代表性的是4-嗎啉-4-基甲基苯基；哌嗪-1-基羰基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基羰基苯基；或(4-低級(jí)烷基哌嗪-1-基)苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基；或是式R0-O-CO-的?；?，其中R0是低級(jí)烷基；或是式R0HN-C(＝W)-的?；?，其中W是氧并且R0具有下面優(yōu)選的含義嗎啉-4-基-低級(jí)烷基，有代表性的是2-嗎啉-4-基乙基、苯基、低級(jí)烷氧基苯基，有代表性的是4-甲氧基苯基或4-乙氧基苯基、羧基苯基，有代表性的是4-羧基苯基或低級(jí)烷氧基羰基苯基，有代表性的是4-乙氧基羰基苯基；或是低級(jí)烷基苯基磺酰基，有代表性的是4-甲苯磺?；?；如果R4不存在則p是0，或者如果R3和R4都存在并且各自是上述基團(tuán)之一則p是1；R5是氫或低級(jí)烷基，尤其是氫，X代表2個(gè)氫原子或代表O；
Z是甲基或氫；并且優(yōu)選環(huán)A中用波浪線表示的兩個(gè)鍵不存在并且被4個(gè)氫原子所代替，并且在環(huán)B中的兩個(gè)波浪線與各自平行的鍵一起表示雙鍵；或環(huán)B中用波浪線表示的兩個(gè)鍵不存在并且被總共4個(gè)氫原子所代替，并且在環(huán)A中的兩個(gè)波浪線與各自平行的鍵一起表示雙鍵；或環(huán)A和環(huán)B中的所有四個(gè)波浪鍵都不存在并且被總共8個(gè)氫原子所代替。
最優(yōu)選的式II化合物選自8，9，10，11-四氫星形孢菌素；N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲?；鵠-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(4-氯甲基苯甲?；?-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯甲?；?-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-乙基-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-甲苯磺?；?1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-三氟乙?；?1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯甲?；鵠-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-甲氧基羰基甲基-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-羧基甲基-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-對(duì)苯二?；柞?1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-對(duì)苯二?；?1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(4-乙基哌嗪基羰基苯甲?；?-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(2-氰基乙基)-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-苯甲?；?1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N，N-二甲基-1，2，3，4-四氫星形孢菌素碘化物；N-BOC-甘氨?；?1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-甘氨?；?1，2，3，4-四氫星形孢菌素；
N-(3-(叔丁氧基羰基)丙基)-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(3-羧基丙基)-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-[(4-咪唑-1-基)苯甲?；鵠-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-[(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)乙?；鵠-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-BOC-L-丙氨?；?1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-L-丙氨酰基-1，2，3，4-四氫星形孢菌素鹽酸鹽；N-甲基-1，2，3，4-四氫-6-甲基星形孢菌素；N-(4-羧基苯基氨基羰基)-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(4-乙基苯基氨基羰基)-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(N-苯基氨基羰基)-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(N-[2-(1-嗎啉-4-基)乙基]氨基羰基)-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(N-[4-甲氧基苯基]氨基羰基)-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；1，2，3，4-四氫-6-甲基星形孢菌素；N-BOC-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-BOC-1，2，3，4-四氫-6-甲基星形孢菌素；N-BOC-1，2，3，4-四氫-6-甲基-7-氧代-星形孢菌素；1，2，3，4，8，9，10，11-八氫星形孢菌素；或如果存在至少一種成鹽基團(tuán)時(shí)它們的可藥用鹽。
更優(yōu)選的是被稱為1，2，3，4-四氫-星形孢菌素的化合物或其鹽(特別是可藥用鹽)(在這里，式I中的m和n是0，R3是氫，如果不存在鹽則R4不存在(p＝0)，或如果存在鹽則R4是氫(p＝1)，R5是氫，環(huán)A中用波浪線表示的兩個(gè)鍵不存在并且被4個(gè)氫原子所代替，并且環(huán)B中用波浪線表示的兩個(gè)鍵分別與平行的鍵一起表示雙鍵，X代表2個(gè)氫原子，并且Z是甲基)。
更優(yōu)選的是如下式A的化合物，其中A)X＝O；R1、R2、R5＝H；Q＝-(CH2)2-O-CH(CH2)OH-(CH2)2-(LY333531)B)X＝O；R1、R2、R5＝H；Q＝-(CH2)2-O-CH(CH2N(CH3)2)-(CH2)2-
C)X＝2個(gè)氫原子；R1、R2、R5＝H； (MLR52；CAS＝155416-34-5)。
最優(yōu)選如下式I的化合物，其中A)X＝2個(gè)氫原子；R1、R2、R3、R5＝H；R4＝CH3；Z＝CH3(星形孢菌素)B)X＝(R)或(S)異構(gòu)體形式的1個(gè)氫和1個(gè)羥基；R1、R2、R3、R5＝H；R4＝CH3；Z＝CH3(UCN-01和UCN-02)C)X＝2個(gè)氫原子；R1、R2、R5＝H；R4＝CH3；R3＝苯甲酰基；Z＝CH3(CGP41251或PKC412或MIDOSTAURIN)D)X＝O；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；R4＝乙氧基羰基；Z＝CH3(NA382；CAS＝143086-33-3)E)X＝1個(gè)氫和1個(gè)羥基；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；Z＝CH3；并且R4選自-(CH2)2OH；-CH2CH(OH)CH2OH；-CO(CH2)2CO2Na；-(CH2)3CO2H；-COCH2N(CH3)2； F)X＝2個(gè)氫原子；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；Z＝CH3；并且R4選自N-
；N-[2-甲基-2-(四氫吡喃-4-基氧基)-丙?；?；N-
；N-
；N-[2-(四氫吡喃-4-基氧基)-乙?；鵠G)X＝O；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；Z＝CH3；并且R4選自N-
；N-[2-(四氫-吡喃-4-基氧基)-乙?；鵠H)X＝1個(gè)氫原子和1個(gè)羥基；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；Z＝CH3；并且R4選自N-
；N-[2-(四氫-吡喃-4-基氧基)-乙?；鵠。
縮寫(xiě)“CAS”指的是化學(xué)文摘(CHEMICAL ABSTRACTS)登錄號(hào)。
在以本申請(qǐng)人的名義申請(qǐng)的于1988年12月21日公開(kāi)的歐洲專利EP0296110以及在1992年3月3日公開(kāi)的美國(guó)專利US 5,093,330和日本專利號(hào)JP 2708047中覆蓋并具體描述了最優(yōu)選的式I化合物例如MIDOSTAURIN[國(guó)際非專利名]。在以本申請(qǐng)人的名義申請(qǐng)的都是在1995年12月7日公開(kāi)的專利申請(qǐng)WO 95/32974和WO 95/32967中覆蓋并描述了其它優(yōu)選的化合物。這些文件中所描述的所有化合物都在這里被引入本申請(qǐng)作為參考。
最優(yōu)選的是如下式III的化合物，其中A)X＝2個(gè)氫原子；R1、R2、R5＝H；R6＝CH3；R7＝甲氧基羰基；Z＝H(2-甲基K252a)B)X＝2個(gè)氫原子；R1、R2、R5、R6＝H；R7＝甲氧基羰基；Z＝H(K-252a)C)X＝2個(gè)氫原子；R1、R2、R5、R6＝H；R7＝甲氧基羰基；Z＝CH3(KT-5720)。
最優(yōu)選的是如下式IV的化合物，其中A)X＝O；R1、R2、R5＝H；R9＝CH2-NMe2；R8＝CH3；m’＝n’＝2B)X＝O；R1、R2、R5＝H；R9＝CH2-NH2；R8＝CH3；m’＝2；n’＝1(Ro-31-8425；CAS＝151342-35-7)。
最優(yōu)選的是如下式V的化合物，其中A)X＝O；R1、R2、R5＝H；R8＝CH3；R10＝-(CH2)3-NH2；(Ro-31-7549；CAS＝138516-31)B)X＝O；R1、R2、R5＝H；R8＝CH3；R10＝-(CH2)3-S-(C＝NH)-NH2；(Ro-31-8220；CAS＝125314-64-9)C)X＝O；R1、R2、R5＝H；R8＝CH3；R10＝-CH3。
最優(yōu)選的是如下式VI的化合物，其中A)X＝2個(gè)氫原子；R1、R2、R5＝H；R4＝CH3；Z＝CH3；R3選自甲基或(C1-C10)烷基、芳基甲基、C6H2CH2-。
在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的許多現(xiàn)有技術(shù)文件中對(duì)星形孢菌素衍生物及其制造方法進(jìn)行了具體的描述。
例如，在1995年6月14日公開(kāi)的歐洲專利0657458、在1994年11月17日公開(kāi)的歐洲專利0624586、在1992年2月12日公開(kāi)的歐洲專利0470490、在1989年8月16日公開(kāi)的歐洲專利0328026、在1990年8月29日公開(kāi)的歐洲專利0384349以及許多公開(kāi)物如Barry M.Trost*和Weiping Tang Org.Lett.，3(21)，3409-3411中對(duì)式A、B、C、D的化合物及其制備方法進(jìn)行了描述。
在都是以本申請(qǐng)人的名義申請(qǐng)的于1988年12月21日公開(kāi)的歐洲專利0296110以及在1992年3月3日公開(kāi)的美國(guó)專利US 5,093,330以及日本專利號(hào)JP 2708047中對(duì)式I化合物及其制備方法進(jìn)行了描述。在1994年11月17日公開(kāi)的歐洲專利0624590中描述了在R4上具有(四氫吡喃-4-基)-乳?；〈氖絀化合物。在于1993年12月29日公開(kāi)的歐洲專利0 575 955以及于1987年9月23日公開(kāi)的歐洲專利0 238 011(UCN-O1)、在1998年7月03日以WO99/02532公開(kāi)的國(guó)際專利申請(qǐng)EP98/04141中對(duì)其它化合物進(jìn)行了描述。
在都是以本申請(qǐng)人的名義申請(qǐng)的于1988年12月21日公開(kāi)的歐洲專利0 296 110以及于1992年3月3日公開(kāi)的美國(guó)專利US 5,093,330以及日本專利號(hào)JP 2 708 047中對(duì)式II化合物及其制備方法進(jìn)行了具體描述。
在要求了于1992年7月24日提交的US專利申請(qǐng)US 920102的優(yōu)先權(quán)的專利申請(qǐng)(即在1997年4月16日公開(kāi)的歐洲專利號(hào)0 768 312、在2000年5月24日公開(kāi)的EP 1 002 534、在1995年5月10日公開(kāi)的EP 0 651 754)中對(duì)式III化合物及其制備方法進(jìn)行了具體描述。
在要求了分別在1993年5月10日和1994年2月21日提交的英國(guó)專利申請(qǐng)GB 9309602和GB 9403249的優(yōu)先權(quán)的專利申請(qǐng)(即在1994年11月17日公開(kāi)的歐洲專利0 624 586、在2000年5月24日公開(kāi)的歐洲專利1002534以及在1995年5月10日公開(kāi)的歐洲專利0 651 754)中對(duì)式IV化合物及其制備方法進(jìn)行了具體描述。
在要求了分別于1988年2月10日、1988年11月25日、1989年2月23日和1989年12月13日提交的英國(guó)專利申請(qǐng)GB 8803048、GB8827565、GB 8904161和GB 8928210的優(yōu)先權(quán)的專利申請(qǐng)(即于1989年8月16日公開(kāi)的歐洲專利0 328 026和于1990年8月29日公開(kāi)的歐洲專利0 384 349)中對(duì)式V化合物及其制備方法進(jìn)行了具體描述。
在要求了于1991年10月10日提交的US專利申請(qǐng)07/777,395(Con)的優(yōu)先權(quán)的專利申請(qǐng)(即于1993年4月15日公開(kāi)的國(guó)際專利申請(qǐng)WO93/07153)中對(duì)式VI化合物及其制備方法進(jìn)行了具體描述。
在關(guān)于星形孢菌素衍生物化合物所具體引證的專利申請(qǐng)或科學(xué)出版物中，最終產(chǎn)品、藥物制劑以及權(quán)利要求在這里被引入到本申請(qǐng)中作為參考。
由編碼、通用名或商標(biāo)名所確定的活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)可以得自標(biāo)準(zhǔn)綱要“默克索引”的現(xiàn)行版本或得自數(shù)據(jù)庫(kù)，例如Patents International(例如IMS World Publications)。其相應(yīng)的內(nèi)容在這里被引入作為參考。
本發(fā)明優(yōu)選的星形孢菌素衍生物是式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環(huán)氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮雜環(huán)壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其鹽(在下文中被稱為“式VII的化合物”或MIDOSTAURIN”)。

式VII的化合物也被稱為MIDOSTAURIN[國(guó)際非專利名]或PKC412。
MIDOSTAURIN是天然生物堿星形孢菌素的衍生物，在都是以本申請(qǐng)人的名義申請(qǐng)的于1988年12月21日公開(kāi)的歐洲專利0296110以及于1992年3月3日公開(kāi)的US 5,093,330和日本專利號(hào)JP 2 708 047中對(duì)其進(jìn)行了具體描述。
現(xiàn)已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)MIDOSTAURIN具有治療特性，該治療特性特別是使其可作為FLT3受體抑制劑并且尤其是可用于治療和預(yù)防白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征。該化合物對(duì)FLT3受體激酶表現(xiàn)出出人意料的高效力。
星形孢菌素衍生物例如MIDOSTAURIN開(kāi)始被鑒定為蛋白激酶C(PKC)抑制劑(Meyer T，Regenass U，F(xiàn)abbro D等人Int J Cancer 43851-856，1989)。
現(xiàn)已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)星形孢菌素衍生物具有治療特性，該治療特性特別是使其可作為FLT3受體抑制劑并且尤其是可用于治療和預(yù)防白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征。該化合物對(duì)FLT3受體激酶表現(xiàn)出出人意料的高效力。
因此，本發(fā)明涉及星形孢菌素衍生物在制備用于抑制FLT3受體激酶和下游效應(yīng)(由SH2所介導(dǎo))的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明更具體地是涉及星形孢菌素衍生物在制備用于治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病，特別是涉及反常的突變型FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選的涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病是白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征。
本發(fā)明更具體地是涉及星形孢菌素衍生物在制備用于治療白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征的藥物中的應(yīng)用。最優(yōu)選是用于治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及星形孢菌素衍生物在制備用于治療急性髓細(xì)胞性白血病和高風(fēng)險(xiǎn)的脊髓發(fā)育不良綜合征的藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選是用于治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的急性髓細(xì)胞性白血病和高風(fēng)險(xiǎn)的脊髓發(fā)育不良綜合征。
還是在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的方法，包括給需要該類治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的星形孢菌素衍生物或其可藥用的鹽或前體藥物。
本發(fā)明優(yōu)選地提供了一種對(duì)患有涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的哺乳動(dòng)物、尤其是人進(jìn)行治療的方法，其包括給需要進(jìn)行該類治療的哺乳動(dòng)物施用FLT3受體酪氨酸激酶活性抑制量的式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環(huán)氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮雜環(huán)壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺。
本發(fā)明還涉及一種方法，其中將治療有效量的式VII的化合物每周向哺乳動(dòng)物給藥7至4次或在該時(shí)期的約100％至約50％的天數(shù)內(nèi)進(jìn)行給藥，給藥1至6周，然后是1至3周不給藥的時(shí)期，將該循環(huán)重復(fù)1至幾次。
優(yōu)選地，這種方法被用來(lái)治療白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征。
更優(yōu)選地，這種方法被用來(lái)治療急性髓細(xì)胞性白血病和高風(fēng)險(xiǎn)的脊髓發(fā)育不良綜合征。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及星形孢菌素衍生物在制備用于治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性，特別是反常的突變型FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
星形孢菌素衍生物具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)。具體地講，其在0.01至1.0μM的濃度范圍內(nèi)具有抑制FLT3受體酪氨酸激酶活性的活性。
可以通過(guò)以每天5至300或100至200mg/kg體重的劑量對(duì)動(dòng)物單次口服給藥來(lái)證明星形孢菌素衍生物、尤其是式I或II的化合物的體內(nèi)活性。
因此，星形孢菌素衍生物十分適于治療對(duì)于FLT3酪氨酸激酶受體的反常活性的抑制有響應(yīng)的疾病，例如白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征。
FLT3是III型受體酪氨酸激酶(RTK)家族中的一員。FLT3(fms-樣酪氨酸激酶)也被稱為FLk-2(胎兒肝激酶2)。
已經(jīng)證明在包括急性髓細(xì)胞性白血病(AML)、伴有三系脊髓發(fā)育不良的AML(AML/TMDS)、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)在內(nèi)的成人和兒童白血病以及脊髓發(fā)育不良綜合征(MDS)中，F(xiàn)LT3基因均表達(dá)異常。
在約35％患有急性髓細(xì)胞性白血病(AML)的患者中發(fā)現(xiàn)了FLT3受體的活性突變，并且伴有預(yù)后不良。最常見(jiàn)的突變涉及近膜區(qū)域內(nèi)的框內(nèi)復(fù)制，同時(shí)另外5-10％的患者在天冬酰胺835上具有點(diǎn)突變。這些突變都與FLT3酪氨酸激酶活性的組成型激活有關(guān)，并且在不存在配體的情況下產(chǎn)生了增殖和生存信號(hào)。已經(jīng)表明表現(xiàn)出突變形式的受體的患者痊愈的機(jī)會(huì)下降。因此，有越來(lái)越多的證據(jù)表明過(guò)度活化的(突變的)FLT3激酶活性與人白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征有關(guān)。
這促使申請(qǐng)人尋求新的FLT3受體抑制劑，該抑制劑可在現(xiàn)有的藥物治療幾乎沒(méi)有作用的患者中和之前用現(xiàn)有的藥物進(jìn)行治療和/或干細(xì)胞移植治療失敗了的患者中作為可能的治療方法。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病”包括但不僅限于，包括急性髓細(xì)胞性白血病(AML)、伴有三系脊髓發(fā)育不良的AML(AML/TMDS)、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)在內(nèi)的白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征(MDS)。該術(shù)語(yǔ)還特別包括由FLT3受體突變所導(dǎo)致的疾病。
白血病一般是由骨髓、淋巴結(jié)、脾或血液和免疫系統(tǒng)的其它器官中未成熟造血細(xì)胞的DNA的獲得性(非遺傳性的)基因損傷所導(dǎo)致的。其后果為細(xì)胞成熟中的加速生長(zhǎng)和阻滯，導(dǎo)致被稱為“白血病原始細(xì)胞”的細(xì)胞累積，這些細(xì)胞不具有正常血液細(xì)胞的功能；導(dǎo)致無(wú)法產(chǎn)生正常的骨髓細(xì)胞，造成紅細(xì)胞的缺乏(貧血)、血小板和正常白細(xì)胞的缺乏。原始血細(xì)胞正常情況下是由骨髓產(chǎn)生的并且通常發(fā)育成成熟的血細(xì)胞，其占所有骨髓細(xì)胞的約1％。在白血病的情況中，該原始血細(xì)胞不能適當(dāng)?shù)某墒觳⒃诠撬柚蟹e聚。在急性髓細(xì)胞性白血病(AML)中，這些細(xì)胞被稱為成髓細(xì)胞，而在急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)中，其被稱為成淋巴細(xì)胞。
另一種白血病是MLL(混合血系的白血病)。
術(shù)語(yǔ)“伴有三系脊髓發(fā)育不良的AML(AML/TMDS)”是指一種不常見(jiàn)的白血病形式，其特征為伴有急性白血病的造血機(jī)能不全象、對(duì)誘導(dǎo)化療響應(yīng)差、以及純粹的脊髓發(fā)育不良綜合征復(fù)發(fā)的趨勢(shì)。
術(shù)語(yǔ)“脊髓發(fā)育不良綜合征(MDS)”涉及一組其中骨髓停止了正常功能從而導(dǎo)致了健康血細(xì)胞數(shù)不足的血液病癥。與其中一種類型的血細(xì)胞數(shù)大量下降的白血病相比，在MDS中任何并且有時(shí)是所有類型的血細(xì)胞都受影響。在美國(guó)每年至少發(fā)生10,000例新病例。被診斷為患有MDS的患者中高達(dá)三分之一的患者會(huì)發(fā)展為急性髓細(xì)胞性白血病。為此，該疾病有時(shí)被稱為前白血病。脊髓發(fā)育不良綜合征有時(shí)也被稱為脊髓發(fā)育不良脊髓組織生成障礙或缺乏原始血細(xì)胞性白血病(oligoblastic leukemia)。當(dāng)在骨髓中保留大量原始血細(xì)胞時(shí)，MDS也被稱為緩慢性白血病(smolderingleukemia)。與白血病一樣，脊髓發(fā)育不良綜合征是由骨髓中單細(xì)胞DNA的遺傳性損傷所導(dǎo)致的。在MDS患者中存在染色體的某些異常。這些異常被稱為易位，其在一條染色體的一部分?jǐn)嗔褧r(shí)發(fā)生并且連接到不同染色體的斷裂部分上。在急性髓細(xì)胞性白血病中常?？梢园l(fā)現(xiàn)相同的缺陷。MDS與白血病不同，這是因?yàn)榛颊叩乃醒?xì)胞都異常并且所有異常都來(lái)源于相同的受損干細(xì)胞。在白血病患者中，骨髓包含病態(tài)和健康血細(xì)胞的混合物。
AML和進(jìn)行性脊髓發(fā)育不良綜合征目前是用高劑量的細(xì)胞毒性化療藥物如阿糖胞苷和柔紅霉素來(lái)進(jìn)行治療的。這類治療使約70％的患者進(jìn)入血液學(xué)緩解。但是，盡管長(zhǎng)期進(jìn)行化療，但進(jìn)入緩解期的患者有一半以上以后會(huì)復(fù)發(fā)。幾乎所有開(kāi)始未進(jìn)入緩解期的患者或在得到緩解后復(fù)發(fā)的患者最終都將死于白血病。骨髓移植可以治愈高達(dá)50-60％進(jìn)行了該手術(shù)的患者，但是對(duì)于患有AML或MDS的所有患者而言僅有約三分之一的患者能接受移植。迫切需要新的有效的藥物來(lái)治療用標(biāo)準(zhǔn)治療未能進(jìn)入緩解的患者、以后復(fù)發(fā)的患者以及不能進(jìn)行干細(xì)胞移植的患者。此外，可以向標(biāo)準(zhǔn)治療中加入一種有效的新藥，有理由預(yù)期其將改善所有患者的誘導(dǎo)化療。
在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“治療”包括預(yù)防性治療以及治愈性或疾病抑制性治療，包括對(duì)有患該疾病風(fēng)險(xiǎn)或懷疑可能患有該疾病的患者以及患病患者的治療。該術(shù)語(yǔ)還包括用于延遲疾病進(jìn)程的治療。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“治愈”指的是在治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的進(jìn)行性事件中的效力。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”指的是防止涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的發(fā)作或復(fù)發(fā)。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“延遲進(jìn)程”指的是給處于所治療疾病的發(fā)病前階段或早期的患者施用該活性化合物，在所述患者中例如診斷出有相應(yīng)疾病的發(fā)病前形式或者所述患者處于可能形成相應(yīng)疾病的情況下、例如藥物治療期間或由事故所導(dǎo)致的情況中。
為了尋求FLT3-靶向的化合物，申請(qǐng)人對(duì)一些化合物對(duì)兩種不同類型試驗(yàn)的抑制作用進(jìn)行了篩選。
-以30μL包含200-1800ng酶蛋白的終體積進(jìn)行了使用純化的GST-Flt-3的酪氨酸蛋白激酶試驗(yàn)。在存在或不存在抑制劑的情況下，通過(guò)測(cè)量由[γ33P]ATP摻入到適宜底物中的33P對(duì)活性進(jìn)行了分析。在該試驗(yàn)中，MIDOSTAURIN在0.1至1.0mM的范圍內(nèi)抑制了由Flt-3激酶引起的ATP的γ磷酸根向蛋白底物中的酪氨酸OH上的轉(zhuǎn)移。
-用基于細(xì)胞的試驗(yàn)來(lái)確認(rèn)突變型FLT3酪氨酸激酶受體的抑制劑。常規(guī)技術(shù)包括用依賴突變型FLT3來(lái)增殖的細(xì)胞系和不依賴于突變型FLT3進(jìn)行增殖的細(xì)胞系對(duì)可能的抑制劑的作用進(jìn)行比較。使用表達(dá)兩種不同突變的活性FLT3形式的細(xì)胞位于受體的近膜區(qū)域內(nèi)的表達(dá)FLT3突變型的具有“內(nèi)部銜接復(fù)制”(ITD)的Ba/F3-FLT3-ITD細(xì)胞。表達(dá)包含將835位上的天冬酰胺轉(zhuǎn)化成酪氨酸的突變的FLT3受體的Ba/F3-FLT3-D835Y細(xì)胞。MIDOSTAURIN以＜10nM的IC50抑制了Ba/F3-FLT3-ITD和Ba/F3-D835Y細(xì)胞。MIDOSTAURIN在高達(dá)500nM的濃度下也不能抑制未變異的Ba/F3細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且可以通過(guò)添加高濃度的IL-3以提供一種供選擇的存活信號(hào)從而逆轉(zhuǎn)了化合物I對(duì)Ba/F3-FLT3-ITD細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用。在抑制FLT3-依賴性細(xì)胞系增殖所需的濃度下，MIDOSTAURIN并沒(méi)有對(duì)抗未突變型FLT3受體(活性過(guò)度的激酶)的人白血病和淋巴瘤細(xì)胞系的細(xì)胞毒性，表明該藥物作為一種細(xì)胞毒性劑具有出人意料的高選擇性?？偟恼f(shuō)來(lái)，這些結(jié)果表明MIDOSTAURIN是一種有效的突變型FLT3受體酪氨酸激酶活性抑制劑，并且對(duì)于作為具有突變型FLT3受體的患者的抗白血病劑的試驗(yàn)而言是一種有希望的候選物。其特別是在0.01至1.0μM的濃度范圍內(nèi)具有抑制FLT3受體酪氨酸激酶活性的活性。
這種不可預(yù)見(jiàn)的性質(zhì)意味著星形孢菌素衍生物的應(yīng)用對(duì)于制造治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的藥物而言特別有益。這種化合物具有高安全限、高親合力和選擇性。
這種作用在臨床上尤其是與患有白血病，尤其是急性髓細(xì)胞性白血病(AML)和脊髓發(fā)育不良綜合征(MDS)的患者密切相關(guān)。
為了證明星形孢菌素衍生物特別適用于治療白血病或脊髓發(fā)育不良綜合征并具有良好的治療窗和其它優(yōu)點(diǎn)，可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方式進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
用于抑制FLT3受體酪氨酸激酶活性的星形孢菌素衍生物的精確劑量取決于多種因素，包括所治療的主體、所治療情況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥方式。但是，一般而言，當(dāng)以1-300mg/kg體重的日劑量，或?qū)τ诖蠖鄶?shù)較大的靈長(zhǎng)目動(dòng)物而言以50-5000，優(yōu)選500-3000mg的日劑量將星形孢菌素衍生物胃腸外或腸內(nèi)給藥時(shí)可以獲得令人滿意的對(duì)FLT3受體酪氨酸激酶活性的抑制，其中所說(shuō)的胃腸外給藥為例如腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、瘤內(nèi)或直腸給藥，其中所說(shuō)的腸內(nèi)給藥為例如口服給藥，優(yōu)選靜脈內(nèi)或口服給藥，在人的試驗(yàn)中，推測(cè)225mg/天的總劑量是最大耐受劑量(MTD)。優(yōu)選的靜脈內(nèi)給藥的日劑量為1-75mg/kg體重，或?qū)τ诖蠖鄶?shù)較大的靈長(zhǎng)目動(dòng)物而言，優(yōu)選的日劑量為50-1500mg。有代表性的靜脈內(nèi)劑量為20mg/kg，一周3至5次。
最優(yōu)選地，該星形孢菌素衍生物，尤其是MIDOSTAURIN，是通過(guò)諸如微乳、軟凝膠或固體分散體之類的劑型來(lái)進(jìn)行給藥的，其給藥日劑量為最多150mg/天，可以分一、二或三次來(lái)進(jìn)行給藥。
通常開(kāi)始先使用小劑量，然后逐漸增加劑量直至測(cè)得對(duì)于進(jìn)行治療中的主體而言的最優(yōu)劑量。該劑量的上限受副作用的限制，并且可以通過(guò)試驗(yàn)來(lái)測(cè)定對(duì)于被治療主體而言的劑量上限。
星形孢菌素衍生物可以與一種或多種可藥用載體和任選的一種或多種其它常規(guī)藥用助劑聯(lián)用并以片劑、膠囊、囊形片等形式腸內(nèi)給藥例如口服給藥或以可注射無(wú)菌溶液或混懸液的形式胃腸外給藥例如腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。腸內(nèi)和胃腸外組合物可通過(guò)常規(guī)方法來(lái)進(jìn)行制備。
本發(fā)明的輸注溶液優(yōu)選是無(wú)菌的。其易于實(shí)現(xiàn)，例如可以通過(guò)用無(wú)菌過(guò)濾膜進(jìn)行過(guò)濾來(lái)實(shí)現(xiàn)。任何液體形式組合物的無(wú)菌配制、小瓶的無(wú)菌灌裝和/或?qū)⒈景l(fā)明的藥物組合物與適宜的稀釋劑在無(wú)菌條件下進(jìn)行結(jié)合對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言都是公知的。
可以將星形孢菌素衍生物制備成包含可有效抑制FLT3受體酪氨酸激酶活性量的活性物質(zhì)的腸內(nèi)和胃腸外藥物組合物，該類組合物為單位劑型并且該類組合物包含可藥用的載體。
星形孢菌素衍生物可單獨(dú)使用或與至少一種用于這些病變的其它藥學(xué)活性化合物聯(lián)用。這些活性化合物可以在相同的藥物制劑中聯(lián)用或可以以聯(lián)合制劑“組分包”的形式聯(lián)用，在這種意義上來(lái)說(shuō)，該聯(lián)用伴侶可以獨(dú)立給藥或通過(guò)使用具有特定量組分的不同固定組合給藥，即同時(shí)或在不同的時(shí)間點(diǎn)給藥。組分包的各組分可以例如同時(shí)施用或按時(shí)間順序錯(cuò)開(kāi)施用，即組分包的任一組分在不同的時(shí)間點(diǎn)、以相同或不同的時(shí)間間隔施用?？梢粤信e的可與星形孢菌素衍生物聯(lián)用的化合物的非限制性實(shí)例有細(xì)胞毒性化療藥，如阿糖胞苷、柔紅霉素、阿霉素、環(huán)磷酰胺、VP-16等。此外，星形孢菌素衍生物還可以與其它信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑或其它致癌基因-靶向藥物聯(lián)用，預(yù)期將產(chǎn)生顯著的協(xié)同作用。
在均以申請(qǐng)人名義申請(qǐng)的EP 0296110、0657164、0296110、0733372、0711557中對(duì)有用組合物的實(shí)例進(jìn)行了描述。
在于1995年6月14日公開(kāi)的EP 0 654 164中對(duì)優(yōu)選的組合物進(jìn)行了描述。所描述的藥物組合物包含式I的化合物如MIDOSTAURIN在飽和聚亞烷基二醇甘油酯中的溶液或分散體，其中該二醇甘油酯是一種或多種C8-C18飽和脂肪酸的甘油酯和聚乙二醇酯的混合物。
下面對(duì)該類組合物的制造方法進(jìn)行描述。
組合物A通過(guò)加熱至60攝氏度來(lái)使Gelucire 44/14(82份)熔化。向該熔化物中加入粉狀MIDOSTAURIN(18份)。將所得的混合物進(jìn)行勻化，然后將所得的分散體引入到不同大小的硬明膠膠囊中，從而使一些膠囊包含25mg而另一些包含75mg的MIDOSTAURIN劑量。所得的膠囊適于口服。
組合物B通過(guò)加熱至60攝氏度來(lái)使Gelucire 44/14(86份)熔化。向該熔化物中加入粉狀MIDOSTAURIN(14份)。將該混合物進(jìn)行勻化，然后將所得的分散體引入到不同大小的硬明膠膠囊中，從而使一些包含25mg而另一些包含75mg的MIDOSTAURIN劑量。所得的膠囊適于口服給藥。
可通過(guò)商業(yè)途徑得自Gattefossé的Gelucire44/14是C8-C18飽和脂肪酸與甘油和分子量約為1500的聚乙二醇的酯的混合物，脂肪酸的組成為4-10％重量的辛酸、3-9％重量的癸酸、40-50％重量的月桂酸、14-24％重量的肉豆蔻酸、4-14％重量的棕櫚酸和5-15％重量的硬脂酸。
Gelucire制劑的優(yōu)選實(shí)例包括Gelucire(44/14)47gMIDOSTAURIN3.0g，被填充到60mL擰蓋的(Twist off)燒瓶中一種軟膠囊的優(yōu)選實(shí)例包含下面的微乳玉米油甘油酯 85.0mg聚乙二醇400 128.25mgCremophor RH 40 213.75mgMIDOSTAURIN 25.0mgDLα生育酚0.5mg無(wú)水乙醇 33.9mg共計(jì) 486.4mg但是，應(yīng)當(dāng)清楚的是其僅是為了進(jìn)行解釋。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這里所述的應(yīng)用或方法，其中式VII化合物有效的日劑量為100至300mg，優(yōu)選125mg至250mg，最優(yōu)選為220至230mg，優(yōu)選225mg。
式VII的化合物最優(yōu)選一天給藥一次、兩次或三次，每日總劑量為100至300mg。
在一個(gè)十分優(yōu)選的實(shí)施方案中，式VII的化合物是一天三次地進(jìn)行給藥，每日總劑量為220至230mg，優(yōu)選為225mg，并且每次給藥劑量?jī)?yōu)選為70至80mg，優(yōu)選75mg。
還是在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制品，其包含包裝材料和包含在所述包裝材料中的式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環(huán)氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮雜環(huán)壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其可藥用的鹽，其中所述的包裝材料包含標(biāo)明將所述式(VII)的化合物或所述的可藥用鹽按照特定的劑量方案以50至500mg，優(yōu)選100至300mg，優(yōu)選125至250mg，優(yōu)選220至230mg，最優(yōu)選225mg的量對(duì)患有涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的哺乳動(dòng)物進(jìn)行給藥以抑制涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病進(jìn)展的標(biāo)簽說(shuō)明。
優(yōu)選的制品是其中將式VII化合物一天給藥3次，每天一共給藥220至230mg，優(yōu)選每日225mg，并且優(yōu)選以每次70至80mg，最優(yōu)選75mg的劑量藥來(lái)治療白血病，尤其是急性髓細(xì)胞性白血病和高風(fēng)險(xiǎn)的脊髓發(fā)育不良綜合征的制品。一種優(yōu)選的實(shí)施方案涉及一種包含含有25mg式VII化合物的軟膠囊的制品。
用下面的藥理學(xué)試驗(yàn)(實(shí)施例1至2)對(duì)星形孢菌素衍生物治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的功效進(jìn)行說(shuō)明。這些實(shí)施例舉例說(shuō)明了本發(fā)明，但不以任何方式限定其范圍。
實(shí)施例1Flt-3(產(chǎn)生和活性測(cè)量)用桿狀病毒供體載體pFbacG01來(lái)產(chǎn)生表達(dá)人Flt-3細(xì)胞質(zhì)內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域的氨基酸區(qū)氨基酸563-663的重組桿狀病毒。通過(guò)PCR由人c-DNA庫(kù)(Clontech)擴(kuò)增用于Flt-3細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的編碼序列。通過(guò)用BamH1和HindIII進(jìn)行消化使擴(kuò)增的DNA片斷和pFbacG01載體對(duì)于連接而言可相容。這些DNA片斷的連接產(chǎn)生了桿狀病毒供體質(zhì)粒Flt-3(1.1)。病毒的產(chǎn)生、蛋白在Sf9細(xì)胞中的表達(dá)和GST-融合蛋白的純化的進(jìn)行如下(Bac-to Bac GST-融合載體的產(chǎn)生)；分別由pAcG1、pAcG2T和pAcG3X來(lái)產(chǎn)生pFbacG01、pFbacGST2T和pFbacGSTx3 Bac-to-BacTM供體載體，其可促進(jìn)GST-融合蛋白的表達(dá)并且可以被凝血酶(pFbacGT2)或因子X(jué)a(pFbacGT2)裂解，而pFbacG01沒(méi)有表達(dá)蛋白水解的裂解部位。這些是在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)通過(guò)用EcoRV和EcoRI限制性酶切相關(guān)的PharMingen桿狀病毒供體載體來(lái)分離包含具有C-末端蛋白酶和限制性位點(diǎn)的GST基因的DNA片斷而產(chǎn)生的。將該EcoRV/EcoRI片斷連接到已經(jīng)用BamHI進(jìn)行了限制消化的pFastBac1載體中，通過(guò)Klenow反應(yīng)進(jìn)行平端處理并隨后用EcoRI對(duì)其進(jìn)行消化以產(chǎn)生一種平端的/EcoRI載體。
(病毒的產(chǎn)生)；將包含激酶結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)移載體轉(zhuǎn)染到DH10Bac細(xì)胞系(GIBCO)中并將其接種到選擇性瓊脂板上。沒(méi)有將融合序列插入到病毒基因組(被細(xì)菌所攜帶)中的菌落呈藍(lán)色。挑選單個(gè)的白色菌落并用標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)粒純化方法將病毒DNA(桿粒)從細(xì)菌中分離出來(lái)。然后將Sf9細(xì)胞或Sf21細(xì)胞在帶有病毒DNA的25cm2燒瓶中用Cellfectin試劑進(jìn)行轉(zhuǎn)染。
(在Sf9細(xì)胞中小規(guī)模蛋白表達(dá)的測(cè)定)；從進(jìn)行了轉(zhuǎn)染的細(xì)胞培養(yǎng)物中收集包含病毒的介質(zhì)并將其用于感染以增加其滴度。將在兩個(gè)感染循環(huán)后所獲得的包含病毒的介質(zhì)用于大規(guī)模蛋白表達(dá)。對(duì)于大規(guī)模蛋白表達(dá)而言，以5×107個(gè)細(xì)胞/板的量對(duì)100cm2的圓形組織培養(yǎng)板進(jìn)行接種并將其用1mL包含病毒的介質(zhì)(約5MOIs)進(jìn)行感染。在3天后，將細(xì)胞從板上刮下來(lái)并將其在500rpm下離心5分鐘。將得自10-20,100cm2板的細(xì)胞團(tuán)重新混懸于50mL冰冷的溶胞緩沖液(25mMTris-HCl，pH7.5，2mMEDTA，1％NP-40，1mM DTT，1mMP MSF)中。將細(xì)胞在冰上攪拌15分鐘，然后將其在5000rpms下離心20分鐘。
(GST-靶向蛋白的純化)；將進(jìn)行了離心的細(xì)胞溶解物負(fù)載到2mL谷胱甘肽-瓊脂糖柱(Pharmacia)上并將其用10mL 25mM Tris-HCl，pH 7.5、2mM EDTA、1mM DTT、200mM NaCl洗滌3次。然后用25mM Tris-HCl，pH 7.5、10mM還原的谷胱甘肽、100mM NaCl、1mM DTT、10％甘油將GST-標(biāo)記的蛋白洗脫10次(每次1mL)并將其在-70℃下進(jìn)行存儲(chǔ)。
以30μL包含200-1800ng酶蛋白(取決于特定活性)、20mM Tris-HCl，pH 7.6、3mM MnCl2、3mM MgCl2、1mM DTT、10μM Na3VO4、3μg/mL聚(Glu，Tyr)4∶1、1％DMSO、8.0μM ATP、[γ33P]ATP 0.1μCi)的終體積來(lái)進(jìn)行使用純化的GST-Flt-3的酪氨酸蛋白激酶試驗(yàn)。在存在或不存在抑制劑的情況下，通過(guò)測(cè)量由[γ33P]ATP摻入到適宜底物中的33P來(lái)對(duì)活性進(jìn)行分析。在96-孔板中、在室溫下于下述條件下將該試驗(yàn)(30μL)進(jìn)行20分鐘并通過(guò)向其中加入20μL 125mM EDTA來(lái)終止試驗(yàn)。隨后，將40μL反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到之前用甲醇浸泡了5分鐘的Immobilon-PVDF膜(Millipore，Bedford，MA，USA)上，用水洗滌，然后將其用0.5％H3PO4浸泡5分鐘并將其安裝在具有不連貫的真空源的真空歧管上。在對(duì)所有的樣品進(jìn)行染色后，連接真空并將各孔用200μL 0.5％H3PO4進(jìn)行洗滌。除去膜并將其在震動(dòng)器上用1.0％H3PO4洗滌4次，用乙醇洗滌一次。在將其在室溫下干燥后對(duì)膜進(jìn)行計(jì)數(shù)，在Packard TopCount 96-孔架中進(jìn)行計(jì)數(shù)并以10μL/孔的量加入Microscint TM(Packard)。在四個(gè)濃度(通常為0.01、0.1、1和10μM)下，通過(guò)一式兩份地對(duì)各化合物的抑制百分比進(jìn)行線性回歸分析來(lái)計(jì)算IC50值。蛋白激酶活性的一個(gè)單位被定義為在37℃下每分鐘每mg蛋白由[γ33P] ATP轉(zhuǎn)移1nmol的33P ATP到底物蛋白中。
在存在或不存在抑制劑的情況下，通過(guò)測(cè)量由[γ33P]ATP摻入到適宜底物中的33P對(duì)該活性進(jìn)行了分析。在這種試驗(yàn)中，MIDOSTAURIN在0.1至1.0μM的范圍內(nèi)抑制了被Flt-3激酶轉(zhuǎn)移到蛋白底物中酪氨酸的OH上的ATP的γ磷酸根。
實(shí)施例2FLT3抑制劑的篩選試驗(yàn)用基于細(xì)胞的試驗(yàn)來(lái)確認(rèn)突變型FLT3酪氨酸激酶受體的抑制劑。常規(guī)技術(shù)包括用依賴突變型FLT3來(lái)增殖的細(xì)胞系和不依賴于突變型FLT3進(jìn)行增殖的細(xì)胞系對(duì)可能的抑制劑的作用進(jìn)行比較。選擇具有不同活性(FLT3+細(xì)胞系和FLT3-細(xì)胞系間靈敏度的差異高于或等于10倍)的化合物來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步的研究。
用于進(jìn)行最初篩選的細(xì)胞系是被加工用來(lái)在用表達(dá)適宜FLT3 cDNA的逆轉(zhuǎn)錄病毒進(jìn)行感染后表達(dá)突變的或過(guò)度表達(dá)的野生型(無(wú)突變的)FLT3的Ba/F3細(xì)胞的亞系。母細(xì)胞系——Ba/F3依賴于白介素-3進(jìn)行增殖，并且當(dāng)缺乏IL-3時(shí)，細(xì)胞迅速停止增殖并死亡。逆轉(zhuǎn)錄病毒表達(dá)得自逆轉(zhuǎn)錄病毒LRT的FLT3和得自IRES部位的新基因。在G418中選擇Ba/F3細(xì)胞并通過(guò)熒光激活的細(xì)胞分類術(shù)(FACS)來(lái)對(duì)FLT3的表達(dá)進(jìn)行分析。使用具有兩種不同F(xiàn)LT3突變型的細(xì)胞系。一種突變型表達(dá)在被外顯子11所編碼的近膜區(qū)域中具有14個(gè)氨基酸復(fù)制——特定的復(fù)制是....VDFREYEYDLKWEF....(被稱為，Ba/F3-FLT3-ITD)的FLt-3。第二種突變型具有將835位上的天冬酰胺轉(zhuǎn)變成酪氨酸的突變點(diǎn)(被稱為Ba/F3-FLT3-D835Y)。兩種突變型都增加Flt-3激酶活性并使其獨(dú)立于IL-3。同樣地產(chǎn)生表達(dá)野生型FLT3的Ba/F3細(xì)胞并用其作為“對(duì)照”細(xì)胞系。母體(未被感染的)細(xì)胞系和野生型“對(duì)照”細(xì)胞系在增殖方面仍然依賴于白介素-3。表達(dá)兩種突變型中的任何一種的細(xì)胞在增殖方面都變得不依賴于白介素-3。這些細(xì)胞系得自Gary Gilliland，M.D.，Brigham andWomens’Hospital，Boston，MA。用類似的技術(shù)來(lái)產(chǎn)生表達(dá)FLT3的不同連續(xù)復(fù)制突變型的另外的Ba/F3細(xì)胞系。
以50,000個(gè)細(xì)胞/mL的量在2mL培養(yǎng)物中培養(yǎng)Ba/F3細(xì)胞(-對(duì)照、-FLT3-ITD或-FLT3-D835Y)，用含有10％胎牛血清的RPMI 1640作為培養(yǎng)基。用于對(duì)照細(xì)胞(不是突變型-FLT3細(xì)胞)的培養(yǎng)基包含10％(V/V)得自作為白介素-3來(lái)源的WEHI-3B細(xì)胞系的條件培養(yǎng)基。在二甲基亞砜(DMSO)中制備各化合物的10mM的“儲(chǔ)備”溶液。然后將其在含有10％胎牛血清的RPMI中稀釋以產(chǎn)生濃度范圍從1納摩爾至10微摩爾的范圍內(nèi)的最終藥物濃度。用DMSO進(jìn)行類似的稀釋以作為載體對(duì)照。在加入化合物后24、48和72小時(shí)取出細(xì)胞的等分試樣并在將其用1％在磷酸鹽緩沖的鹽水中的臺(tái)盼藍(lán)進(jìn)行染色后在血細(xì)胞計(jì)數(shù)器小室中手動(dòng)對(duì)其進(jìn)行計(jì)數(shù)。
對(duì)選擇性地對(duì)Ba/F3-FLT3-ITD細(xì)胞的毒性比對(duì)野生型對(duì)照Ba/F3細(xì)胞的毒性更高的化合物對(duì)抗表達(dá)另外的FLT3-突變型的細(xì)胞的作用進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。也是先用FLT3抗體來(lái)將FLT3蛋白免疫沉淀，然后使其與各種濃度的活性化合物進(jìn)行接觸。用十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠將免疫沉淀的蛋白分離出來(lái)，將其電泳轉(zhuǎn)移到紙上，并用磷酸酪氨酸抗體進(jìn)行免疫染色。這種實(shí)驗(yàn)測(cè)定的是化合物是否降低FLT3的“自身磷?；保@是該受體的突變形式的特征。
MIDOSTAURIN以＜10nM的IC50抑制了Ba/F3-FLT3-ITD和Ba/F3-D835Y細(xì)胞的增殖，并且在24-72小時(shí)內(nèi)誘導(dǎo)了兩種G1細(xì)胞循環(huán)的停止和編程性細(xì)胞死亡。MIDOSTAURIN在高達(dá)500nM的濃度下并不能抑制未轉(zhuǎn)化的Ba/F3細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且可以通過(guò)添加高濃度的IL-3以提供一種供選擇的存活信號(hào)從而逆轉(zhuǎn)MIDOSTAURIN對(duì)Ba/F3-FLT3-ITD細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用。在抑制FLT3-依賴性細(xì)胞系增殖所需的濃度下，MIDOSTAURIN并沒(méi)有對(duì)抗一些沒(méi)有突變型FLT3受體的人白血病和淋巴瘤細(xì)胞系的細(xì)胞毒性，表明該藥物作為一種細(xì)胞毒性劑具有出乎意料的高選擇性?？偟恼f(shuō)來(lái)，這些結(jié)果表明MIDOSTAURIN是一種有效的突變型FLT3受體酪氨酸激酶活性的抑制劑并且是一種用于在具有突變型FLT3受體的患者中作為抗白血病劑進(jìn)行測(cè)試的有希望的候選藥物。
在下面的表I中給出了所提及的化合物在1.0微摩爾的濃度下以Flt3激酶活性抑制百分比的形式獲得的生物學(xué)數(shù)據(jù)。
表I
Weisberg E，Boulton C，Kelly LM，Manley P，F(xiàn)abbro D，Meyer T，Gilliland DG和Griffin JD在期刊Cancer Cell(“小分子酪氨酸激酶抑制劑PKC412對(duì)白血病細(xì)胞中的突變型FLT3受體的抑制作用”；2002年6月；1(5)433-43)中所公開(kāi)的數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持了本發(fā)明，其在這里被引入到本申請(qǐng)中作為參考。
權(quán)利要求
1.式(A)、(B)、(C)或(D)的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一個(gè)成鹽基團(tuán)時(shí)它們的鹽或它們的氫化衍生物在制備用于治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用， 或 其中R1和R2彼此獨(dú)立地是未取代或取代的烷基、氫、鹵素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單-或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、酯化的羧基、氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-取代的氨基甲?；?、磺基、取代的磺?；?、氨基磺酰基或N-單-或N，N-二-取代的氨基磺?；?；n和m彼此獨(dú)立地是從0至4的數(shù)字并且包括0和4；R5是氫、各自具有最多29個(gè)碳原子的脂族、碳環(huán)或碳環(huán)-脂族基團(tuán)、各自具有最多20個(gè)碳原子并且各自具有最多9個(gè)雜原子的雜環(huán)或雜環(huán)-脂族基團(tuán)或具有最多30個(gè)碳原子的酰基；X代表2個(gè)氫原子；1個(gè)氫原子和羥基；O；或氫和低級(jí)烷氧基；Q和Q’各自獨(dú)立地是可藥用的有機(jī)骨架或氫、鹵素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單-或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、酯化的羧基、氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-取代的氨基甲?；?、磺基、取代的磺?；?、氨基磺酰基或N-單-或N，N-二-取代的氨基磺?；?br> 2.選自式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一個(gè)成鹽基團(tuán)時(shí)它們的鹽在制備用于治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用， 或 其中R1和R2彼此獨(dú)立地是未取代或取代的烷基、氫、鹵素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單-或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、酯化的羧基、氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、磺基、取代的磺?；?、氨基磺酰基或N-單-或N，N-二-取代的氨基磺?；籲和m彼此獨(dú)立地是從0至4的數(shù)字并且包括0和4；n’和m’彼此獨(dú)立地是從1至4的數(shù)字并且包括1和4；R3、R4、R8和R10彼此獨(dú)立地是氫、各自具有最多29個(gè)碳原子的脂族、碳環(huán)或碳環(huán)-脂族基團(tuán)、各自具有最多20個(gè)碳原子并且各自具有最多9個(gè)雜原子的雜環(huán)或雜環(huán)-脂族基團(tuán)、具有最多30個(gè)碳原子的?；?，其中R4也可以不存在；或R3是具有最多30個(gè)碳原子的?；⑶襌4不是?；籶在R4不存的情況中是0，或在R3和R4都存在并且各自是上述基團(tuán)中的一種的情況中是1；R5是氫、各自具有最多29個(gè)碳原子的脂族、碳環(huán)或碳環(huán)-脂族基團(tuán)、各自具有最多20個(gè)碳原子并且各自具有最多9個(gè)雜原子的雜環(huán)或雜環(huán)-脂族基團(tuán)或具有最多30個(gè)碳原子的?；籖7、R6和R9是?；?(低級(jí)烷基)-?；⑽慈〈蛉〈耐榛?、氫、鹵素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單-或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、羰基、碳酰二氧基、酯化的羧基、氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-取代的氨基甲?；?、磺基、取代的磺?；?、氨基磺酰基或N-單-或N，N-二-取代的氨基磺?；?；X代表2個(gè)氫原子；1個(gè)氫原子和羥基；O；或氫和低級(jí)烷氧基；Z代表氫或低級(jí)烷基；并且環(huán)A中用波浪線表示的兩個(gè)鍵不存在并且被4個(gè)氫原子所代替，并且環(huán)B中的兩條波浪線分別與各自平行的鍵一起表示雙鍵；或環(huán)B中用波浪線表示的兩個(gè)鍵不存在并且被總共4個(gè)氫原子所代替，并且環(huán)A中的兩條波浪線分別與各自平行的鍵一起表示雙鍵；或環(huán)A和環(huán)B中的所有四個(gè)波浪鍵都不存在并且被總共8個(gè)氫原子所代替。
3.式I的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一個(gè)成鹽基團(tuán)時(shí)它們的鹽在制備用于治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用， 其中m和n均是0；R3和R4彼此獨(dú)立地是氫、未取代或被彼此獨(dú)立的選自羧基、低級(jí)烷氧基羰基和氰基的基團(tuán)單-或二取代、尤其是被單取代的低級(jí)烷基；或R4是氫或-CH3，并且R3是式Ro-CO的?；?，其中Ro是低級(jí)烷基；氨基-低級(jí)烷基，其中所說(shuō)的氨基未被保護(hù)或被低級(jí)烷氧基羰基所保護(hù)；四氫吡喃氧基-低級(jí)烷基；苯基；咪唑基-低級(jí)烷氧基苯基；羧基苯基；低級(jí)烷氧基羰基苯基；鹵素-低級(jí)烷基苯基；咪唑-1-基苯基；吡咯烷-1-基-低級(jí)烷基苯基；哌嗪-1-基-低級(jí)烷基苯基；(4-低級(jí)烷基哌嗪-1-基甲基)苯基；嗎啉-4-基-低級(jí)烷基苯基；哌嗪-1-基羰基苯基；或(4-低級(jí)烷基哌嗪-1-基)苯基；或是式Ro-O-CO-的?；?，其中Ro是低級(jí)烷基；或是式RoHN-C(＝W)-的?；渲蠾是氧并且Ro具有如下含義嗎啉-4-基-低級(jí)烷基、苯基、低級(jí)烷氧基苯基、羧基苯基或低級(jí)烷氧基羰基苯基；或R3是低級(jí)烷基苯基磺?；?，有代表性的是4-甲苯磺酰基；R5是氫或低級(jí)烷基；X代表2個(gè)氫原子或代表O；Z是甲基或氫。
4.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所說(shuō)的治療是用于治療白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征。
5.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所說(shuō)的治療是用于治療急性髓細(xì)胞性白血病和高風(fēng)險(xiǎn)的脊髓發(fā)育不良綜合征。
6.一種對(duì)患有涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的哺乳動(dòng)物進(jìn)行治療的方法，包括給需要進(jìn)行該治療的哺乳動(dòng)物施用FLT3受體酪氨酸激酶活性抑制量的如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所定義的星形孢菌素衍生物。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其是用于治療急性髓細(xì)胞性白血病和高風(fēng)險(xiǎn)的脊髓發(fā)育不良綜合征。
8.式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環(huán)氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮雜環(huán)壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺 或其鹽在制備用于治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中所說(shuō)的治療是用于治療白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征。
10.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中所說(shuō)的治療是用于治療急性髓細(xì)胞性白血病和高風(fēng)險(xiǎn)的脊髓發(fā)育不良綜合征。
11.用于治療白血病的藥物制劑，其包含式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環(huán)氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮雜環(huán)壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺。
12.一種對(duì)患有涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的哺乳動(dòng)物進(jìn)行治療的方法，包括給需要進(jìn)行該治療的哺乳動(dòng)物施用FLT3受體酪氨酸激酶活性抑制量的如權(quán)利要求8所定義的式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環(huán)氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮雜環(huán)壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其是用于治療白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其是用于治療急性髓細(xì)胞性白血病和高風(fēng)險(xiǎn)的脊髓發(fā)育不良綜合征。
15.如權(quán)利要求8至14中任意一項(xiàng)所述的方法，其中將治療有效量的式VII的化合物一周7至4次地給藥于哺乳動(dòng)物個(gè)體或在該時(shí)期約100％至約50％的天數(shù)內(nèi)進(jìn)行給藥，給藥1至6周，然后是1至3周不給藥的時(shí)期，將該循環(huán)重復(fù)1至數(shù)次。
16.如權(quán)利要求8至15中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用或方法，其中式VII化合物的有效日劑量為每日100至300mg，優(yōu)選220至230mg，最優(yōu)選為每日225mg。
17.如權(quán)利要求8至16中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用或方法，其中式VII化合物每天給藥一、二或三次，每日總劑量為100至300mg，優(yōu)選地為220至230mg，最優(yōu)選為每日225mg。
18.如權(quán)利要求8至17中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用或方法，其中式VII化合物每天給藥三次，每日總劑量為220至230mg，優(yōu)選地為每日225mg，并且每次給藥的優(yōu)選劑量為70至80mg，最優(yōu)選為75mg。
19.一種制品，其包含包裝材料和包含于所述包裝材料中的如權(quán)利要求8所定義的式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環(huán)氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮雜環(huán)壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其可藥用的鹽，其中所述包裝材料包含標(biāo)明將所述式(VII)化合物或所述的可藥用鹽按照特定的劑量方案以100至300mg，優(yōu)選220至230mg，最優(yōu)選225mg的量對(duì)患有涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的哺乳動(dòng)物進(jìn)行給藥以抑制涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病進(jìn)展的標(biāo)簽說(shuō)明。
20.如權(quán)利要求19所述的制品，其中式VII化合物每天3次地進(jìn)行給藥用來(lái)治療白血病，尤其是急性髓細(xì)胞性白血病和高風(fēng)險(xiǎn)的脊髓發(fā)育不良綜合征，每日的總劑量為220至230mg，優(yōu)選為每日225mg，并且每次給藥的劑量?jī)?yōu)選為70至80mg，最優(yōu)選為75mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及星形孢菌素衍生物在制備用于治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病、尤其是用于治愈和/或預(yù)防性治療白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征的藥物中的應(yīng)用以及治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的方法。
文檔編號(hào)A61K31/407GK1582150SQ02821891
公開(kāi)日2005年2月16日 申請(qǐng)日期2002年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月30日
發(fā)明者J·D·格里芬, P·W·曼利 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司, 達(dá)納-法伯癌癥研究公司