專利名稱：一種多甲氧基黃酮注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體地說是多甲氧基黃酮注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
多甲氧基黃酮是從蕓香科植物的果實(shí)中提取得到的一種混合物。其主要成分為川陳皮素(Nobiletin，5，6，7，8，3`，4`-六甲氧基黃酮)和紅橘素(tangeretin，5，6，7，8，4`-五甲氧基黃酮)，此外，還有甜橙素(senensetin，5，6，7，3`，4`-五甲氧基黃酮)，七甲氧基黃酮(heptamethoxyflavone，3，5，6，7，8，3`，4`-七甲氧基黃酮)，異甜橙素(isosenensetin，5，7，8，3`，4`-五甲氧基黃酮)等(結(jié)構(gòu)式如下)。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報導(dǎo)，多甲氧基黃酮具有抗真菌感染、治療高血壓和糖尿病、預(yù)防和治療慢性風(fēng)濕病、抗癌、治療老年癡呆、減肥等多種藥用功能。
川陳皮素 紅橘素 七甲氧基黃酮 甜橙素 異甜橙素在中國專利《柑桔多甲氧基黃酮抗癌藥物組合物及其制備》(公開號CN1436528A，
公開日2003年8月20日)中公開了一種多甲氧基黃酮注射劑，由多甲氧基黃酮與丙二醇以重量體積比5∶1的比例配置成注射液。多甲氧基黃酮雖然能溶解在丙二醇中，但用水稀釋后會在很短的時間內(nèi)產(chǎn)生沉淀而無法注射，而且完全以醇為溶劑的溶液不宜直接用作注射，所以這一技術(shù)方案，因?yàn)榉€(wěn)定性差，不符合藥用標(biāo)準(zhǔn)，不適宜于工業(yè)生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供一種穩(wěn)定性好，符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的多甲氧黃酮注射劑。
本發(fā)明提供了一種多甲氧黃酮注射劑，同時也提供了一種制備方法。
本發(fā)明公開了一種多甲氧基黃酮注射劑，包括以下組份多甲氧基黃酮、醇、表面活性劑；其中所說的多甲氧基黃酮為川陳皮素、紅橘素、甜橙素、七甲氧基黃酮、異甜橙素中的任意兩種或兩種以上的混合物。為了達(dá)到藥用的標(biāo)準(zhǔn)，多甲氧基總黃酮含量應(yīng)在80％以上。
多甲氧基黃酮由于其結(jié)構(gòu)上的原因，是一種難溶于水的物質(zhì)，在水中幾乎不溶，在醇中的溶解性較好。但其醇溶液在被一定量的水稀釋后，在很短的時間內(nèi)即出現(xiàn)沉淀，而且完全以醇為溶劑的溶液不宜直接用作注射。因此要將多甲氧基黃酮以注射劑的形式給藥，必須解決其在水溶液中的溶解性和穩(wěn)定性的問題。
經(jīng)過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將醇與表面活性劑合用，不僅可以大大增加多甲氧基黃酮在水中的溶解度，而且可以使多甲氧基黃酮在水中穩(wěn)定地以溶液的形式存在4個小時以上，在此時間內(nèi)注射，不會由于多甲氧基黃酮在物理性質(zhì)上的不穩(wěn)定(析出沉淀)而引起安全上的問題，能夠滿足靜脈注射的要求。
其中多甲氧基黃酮與醇的重量體積比為1∶0.01-0.1。
處方中醇的用量視醇的種類而定，若用乙醇，其用量為100mg多甲氧基黃酮加入乙醇1ml以上，以1ml為宜；若用1，2-丙二醇，其用量為100mg多甲氧基黃酮加入1，2-丙二醇3ml以上，以3ml為宜。
其中多甲氧基黃酮與表面活性劑的重量份比為1∶4-60。
醇與表面活性劑和多甲氧基黃酮要以一定的比例配合使用，才能保證其水溶液的物理性質(zhì)在較長的時間內(nèi)保持穩(wěn)定，其中表面活性劑與多甲氧基黃酮的比例是關(guān)鍵。以重量計(jì)，多甲氧基黃酮與表面活性劑的比例應(yīng)在1∶4-60。由于表面活性劑的濃度過大會引起溶血性，過敏性等特殊安全性的隱患，所以，要控制表面活性劑的用量。表面活性劑的種類選擇也很重要，以HLB在13～19之間的為宜，如吐溫-80、聚氧乙烯氫化蓖麻油(以巴斯夫的RH60為佳)。
本發(fā)明公開的多甲氧基黃酮注射劑，溶解性好，而且其水溶液在較長的時間內(nèi)保持穩(wěn)定，能夠滿足靜脈注射的需要，并具有很好的安全性。
本發(fā)明還公開了一種制備多甲氧基黃酮注射劑的方法，包括以下步驟將表面活性劑、醇和多甲氧基黃酮在密閉容器中混和后，置于35～70℃的水浴中加熱，以45～60℃為佳，令其全溶。取出，在室溫中放置半小時以上，備用。以上溶液經(jīng)除熱源、濾過和滅菌等工序達(dá)到注射劑的要求后，分裝，臨用前視情況加入適當(dāng)比例的注射用水或注射用氯化鈉溶液或注射用葡萄糖溶液稀釋后，供肌肉注射或靜脈注射。
經(jīng)檢測，本發(fā)明制備的多甲氧基黃酮注射劑各項(xiàng)指標(biāo)均符合藥學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。
在實(shí)際臨床應(yīng)用中，多甲氧基黃酮的用量視所要預(yù)防或治療的疾病的種類而定。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1稱取聚氧乙烯氫化蓖麻油(RH60)180克于可密閉容器中，加入無水乙醇400毫升，室溫下混勻成液體狀態(tài)，再加入川陳皮素、紅橘素、甜橙素、七甲氧基黃酮、異甜橙素的混合物30克，容器密閉后，50℃水浴令其全溶。取出，室溫放置45分鐘。然后加入液體總重量0.1％的針用活性炭，室溫攪拌20分鐘，用4號砂芯濾棒過濾后，用0.22μф300mm無菌膜加壓過濾，預(yù)測含量及熱原合格后，無菌分裝1000瓶。臨用前以5ml注射用水稀釋后，可供肌肉注射。
實(shí)施例2稱取600克吐溫-80于可密閉容器中，加入無水乙醇1000毫升，室溫下混勻成液體狀態(tài)，再加入川陳皮素、紅橘素、甜橙素的混合物100克，容器密閉后，70℃水浴令其全溶。取出，室溫放置60分鐘。然后加入液體總重量0.5％的針用活性炭，室溫攪拌15分鐘，用4號砂芯濾棒過濾后，用0.22μф300mm無菌膜加壓過濾，預(yù)測含量及熱原合格后，無菌分裝1000瓶。臨用前以100ml 0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液稀釋后，可供靜脈注射。
實(shí)施例3稱取聚氧乙烯氫化蓖麻油(RH40)400克于可密閉容器中，加入1，2-丙二醇1500毫升，室溫下混勻成液體狀態(tài)，再加入甜橙素、七甲氧基黃酮的混合物50克，容器密閉后，35℃水浴令其全溶。取出，室溫放置70分鐘。然后加入液體總重量0.3％的針用活性炭，室溫攪拌30分鐘，用4號砂芯濾棒過濾后，用0.22μф300mm無菌膜加壓過濾，預(yù)測含量及熱原合格后，無菌分裝1000瓶。臨用前以100ml 0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液稀釋后，可供靜脈注射。
實(shí)施例4稱取聚氧乙烯氫化蓖麻油(60)300克于可密閉容器中，加入無水乙醇500毫升，室溫下混勻成液體狀態(tài)，再加入川陳皮素、異甜橙素的混合物10克，容器密閉后，50℃水浴令其全溶。取出，室溫放置45分鐘。然后加入液體總重量0.4％的針用活性炭，室溫攪拌25分鐘，用4號砂芯濾棒過濾后，用0.22μф300mm無菌膜加壓過濾，預(yù)測含量及熱原合格后，無菌分裝1000瓶。臨用前以100ml0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液稀釋后，可供靜脈注射。
權(quán)利要求
1.一種多甲氧基黃酮注射劑，包括以下組份多甲氧基黃酮、醇、表面活性劑；其中所說的多甲氧基黃酮為川陳皮素、紅橘素、甜橙素、七甲氧基黃酮、異甜橙素中的任意兩種或兩種以上的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多甲氧基黃酮注射劑，其特征是所述的多甲氧基黃酮與醇的重量體積比為1∶0.01-0.1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多甲氧基黃酮注射劑，其特征是所述的多甲氧基黃酮與表面活性劑的重量份比為1∶4-60。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的多甲氧基黃酮注射劑，其特征是所述的醇為乙醇或丙二醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、3所述的多甲氧基黃酮注射劑，其特征是所述的表面活性劑選自HLB值為13-19。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的多甲氧基黃酮注射劑，其特征是所述的表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油。
7.制備如權(quán)利要求1所述的多甲氧基黃酮注射劑，包括以下步驟將表面活性劑、醇和多甲氧基黃酮在密閉容器中混和后，置于35～70℃的水浴中加熱，令其全溶；取出，在室溫中放置半小時以上；除熱源，濾過，滅菌。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種多甲氧基黃酮注射劑，組份包括多甲氧基黃酮、醇、表面活性劑；其中所說的多甲氧基黃酮為川陳皮素、紅橘素、甜橙素、七甲氧基黃酮、異甜橙素中的任意兩種或兩種以上的混合物。本發(fā)明解決了多甲氧基黃酮注射劑的溶解性與穩(wěn)定性問題，并且安全性好，符合藥用標(biāo)準(zhǔn)，適合于肌肉及靜脈注射。本發(fā)明還公開了一種制備多甲氧基黃酮注射劑的方法。
文檔編號A61P29/00GK1836657SQ20051004942
公開日2006年9月27日 申請日期2005年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月23日
發(fā)明者潘福生, 胡凱, 葉杉 申請人:杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)生物工程研究所有限公司