專利名稱：一種阿奇霉素注射用凍干粉針劑的穩(wěn)定劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體的涉及一種阿奇霉素注射用凍干粉針劑的穩(wěn)定劑。
背景技術(shù)：
阿奇霉素是近年來開發(fā)生產(chǎn)的大環(huán)內(nèi)酯類抗感染藥，是一種廣譜抗生素。作為一線抗生素藥物，阿奇霉素作用周期短，對(duì)大多數(shù)常見致病菌有效，是第一種唯一單劑量治療由衣原體引起的尿道炎、子宮頸炎，同時(shí)對(duì)淋病有效的抗生素。其作用機(jī)理是通過與敏感微生物50S核糖體的亞單位結(jié)合，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而起作用。與紅霉素相比，阿奇霉素抗生素的抗菌譜有所擴(kuò)大，抗菌活性增強(qiáng)。由于其體內(nèi)分布廣泛、組織濃度高、半衰期長(zhǎng)、并具有良好的抗菌后效應(yīng)，因而獲得了廣泛的臨床應(yīng)用。該品最初由南斯拉夫SourPliva公司研發(fā)后在該國(guó)最先上市，美國(guó)輝瑞公司授讓了全球開發(fā)權(quán)后，將其推向全球市場(chǎng)。1990年9月該產(chǎn)品在英國(guó)上市，1991年底獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，商品名為Zithromax (希舒美)。目前已成為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中的領(lǐng)軍品種，2008年，阿奇霉素占了大環(huán)內(nèi)酯類藥物市場(chǎng)的54. 57%，具有良好的市場(chǎng)銷售前景?，F(xiàn)有上市的劑型中，主要為口服制劑和注射劑劑型，臨床通常以口服劑使用，但口服劑生物利用度低，僅為40%作用。因此注射用阿奇霉素凍干劑由于其起效快、生物度利用度高等優(yōu)點(diǎn)，深受臨床歡迎。有關(guān)注射用阿奇霉素的穩(wěn)定性問題，成為各研制廠家最為關(guān)注的問題。2010版藥典中，有關(guān)阿奇霉素原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求總雜不得大于2. 0%，單雜不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0. 5% ,已知雜質(zhì)阿奇霉素B小于1. 0%，阿奇霉素Gx、阿奇霉素A小于0. 5%。USP、BP 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定總雜不得大于3. 0%，單雜不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0. 5%，已知雜質(zhì)阿奇霉素B小于2. 0%，阿奇霉素Gx、阿奇霉素A小于0. 5%。進(jìn)口產(chǎn)品美國(guó)輝瑞公司生產(chǎn)的注射用阿奇霉素標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定單雜小于0. 5%，阿奇霉素B小于1. 0%，總雜未規(guī)定。國(guó)內(nèi)已批標(biāo)準(zhǔn)未規(guī)定已知雜質(zhì)，規(guī)定總雜應(yīng)小于3. 0%或4. 0%。為了解決凍干劑的穩(wěn)定性問題，各研制廠家采用不同處方。申請(qǐng)?zhí)枮?200910074869. χ的專利公開了以枸櫞酸和甘露醇為輔料，申請(qǐng)?zhí)枮?01010221418. 7的專利公開了一種以阿奇霉素、磷酸和磷酸氫二鈉為輔料的凍干粉針劑；成都百裕科技制藥有限公司以蘋果酸、甘露醇、磷酸氫二鈉為輔料，常州愛利歐藥業(yè)有限公司為右旋糖酐40、甘露醇、維生素C、亞硫酸氫鈉為輔料進(jìn)行制劑。以上技術(shù)對(duì)凍干劑穩(wěn)定性有了一定的研究，但對(duì)有關(guān)雜質(zhì)的含量沒有得到有效的控制，通過市場(chǎng)抽驗(yàn)，國(guó)內(nèi)質(zhì)量最好檢測(cè)結(jié)果為單雜小于0. 90%,總雜達(dá)到1. 72%。因此對(duì)阿奇霉素質(zhì)量進(jìn)行有效的控制，成為各研制廠家所面臨的共同難題。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種阿奇霉素注射用凍干粉針劑的穩(wěn)定
3劑，該穩(wěn)定劑可使注射用阿奇霉素凍干粉針劑有關(guān)雜質(zhì)的含量大大降低，藥物穩(wěn)定性大幅度提高。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案
本發(fā)明所涉及一種阿奇霉素注射用凍干粉針劑的穩(wěn)定劑，是由枸櫞酸和氫氧化鈉混合而成，具體的與主藥質(zhì)量百分比為主藥穩(wěn)定劑=41°/Γ73% :26°Γ59%0本發(fā)明所述的主藥為阿奇霉素。其中穩(wěn)定劑是由枸櫞酸和氫氧化鈉混合而成，枸櫞酸與氫氧化鈉的質(zhì)量百分比為枸櫞酸氫氧化鈉=2:廣5:1。所述的阿奇霉素注射用凍干粉針劑的穩(wěn)定劑，其特征在于用于提高阿奇霉素凍干粉針劑的穩(wěn)定性。本發(fā)明所述的穩(wěn)定劑中的枸櫞酸可增加阿奇霉素的溶解度，由于阿奇霉素在水中難以溶解，與酸可形成鹽而提高阿奇霉素的溶解度、穩(wěn)定性。本發(fā)明所述的穩(wěn)定劑中的枸櫞酸與NaOH混合形成穩(wěn)定的緩沖體系，通過控制阿奇霉素NaOH 枸櫞酸三者的質(zhì)量比范圍，使阿奇霉素以枸櫞酸氫鹽形式處于穩(wěn)定的緩沖體系中，形成整個(gè)質(zhì)量穩(wěn)定體系。本發(fā)明中所述的穩(wěn)定劑，必須為枸櫞酸和氫氧化鈉混合而成，單獨(dú)加入枸櫞酸達(dá)不到本發(fā)明預(yù)期的穩(wěn)定效果，表1為加入不同穩(wěn)定劑的供試品在加速6個(gè)月后有關(guān)雜質(zhì)含量的檢測(cè)結(jié)果
表1 加入不同穩(wěn)定劑后注射用阿奇霉素凍干粉針劑有關(guān)物質(zhì)含量對(duì)比
權(quán)利要求
1.一種阿奇霉素注射用凍干粉針劑的穩(wěn)定劑，其特征是由枸櫞酸和氫氧化鈉混合而成，與主藥質(zhì)量百分比為主藥穩(wěn)定劑=41°/Γ73% :26°Γ59%0
2.如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素注射用凍干粉針劑的穩(wěn)定劑，其特征在于所所述的主藥為阿奇霉素。
3.如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素注射用凍干粉針劑的穩(wěn)定劑，其特征在于枸櫞酸與氫氧化鈉的質(zhì)量百分比為枸櫞酸氫氧化鈉=2 廣5 :1。
4.如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素注射用凍干粉針劑的穩(wěn)定劑，其特征在于用于提高阿奇霉素凍干粉針劑的穩(wěn)定性。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體地涉及一種阿奇霉素注射用凍干粉針劑的穩(wěn)定劑。其特征是由枸櫞酸和氫氧化鈉混合而成，與主藥質(zhì)量百分比為主藥穩(wěn)定劑=41%~73%26%~59%。本穩(wěn)定劑可有效降低阿奇霉素注射用凍干粉針劑有關(guān)物質(zhì)中雜質(zhì)含量，提高藥品穩(wěn)定性，保證用藥安全。
文檔編號(hào)A61K47/12GK102552918SQ20121002285
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2012年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月2日
發(fā)明者崔曉雙, 張建禮, 李后濤, 李潔, 牛海崗, 白臣生 申請(qǐng)人:山東齊都藥業(yè)有限公司