專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療銀屑病的化合物、組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有治療銀屑病用途的新化合物，更具體的說(shuō)是一種鈉鹽，該化合物的組合物，以及該類(lèi)化合物、組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
銀屑病是一種常見(jiàn)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性的皮膚病，其特征是在紅斑上反復(fù)出現(xiàn)多層銀白色干燥鱗屑。中醫(yī)古稱(chēng)之為“白庀”，古醫(yī)籍亦有稱(chēng)之為松皮癬。西醫(yī)稱(chēng)為銀屑病，俗稱(chēng)牛皮癬，其特征是出現(xiàn)大小不等的丘疹，紅斑，表面覆蓋著銀白色鱗屑，邊界清楚，好發(fā)于頭皮、四肢伸側(cè)及背部。春冬季節(jié)容易復(fù)發(fā)或加重，而夏秋季多緩解。據(jù)調(diào)查據(jù)調(diào)查，銀屑病的發(fā)病率占世界人口的0.1% _3%，黃種人發(fā)病率約為0.3%，我國(guó)有患者約500萬(wàn)。該病在人群中的發(fā)病率白種人明顯高于黃種人，黑種人次之。我國(guó)每年要花費(fèi)大量外匯用于進(jìn)口治療牛皮癬藥物，尤其是價(jià)格昂貴的小分子生物類(lèi)藥物。因此，研究開(kāi)發(fā)我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的治療銀屑病藥物勢(shì)在必行。申請(qǐng)者多年的研究結(jié)果表明:與正常人的皮膚相比，牛銀屑病患者的表皮和真皮內(nèi)核酸轉(zhuǎn)錄因子NF-kappa-B的過(guò)度活化，導(dǎo)致了 TNF-alpha和IL-23等炎癥因子的大量釋放，過(guò)量的TNF-alpha和IL-23等炎癥因子誘發(fā)了人類(lèi)的銀屑病。目前,治療銀屑病的藥物中有一種腫瘤壞死因子制劑etanerc印t(依那西普)是美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于銀屑病治療的生物制劑。這種藥物為人源化抗體，它的作用機(jī)理是阻隔腫瘤壞死因子的受體。由于腫瘤壞死因子在基體正常免疫反應(yīng)中不可缺少，這種人源化抗體沒(méi)有選擇性地阻擋腫瘤壞死因子會(huì)導(dǎo)致用藥后的副作用，甚至停藥后疾病容易反彈。而且，由于這種藥物是抗體、生產(chǎn)成本高、價(jià)格昂貴、普通病人很難能承受。另外,烏特津單抗(ustekinumab)用于中和IL-23的單克隆抗體在臨床上對(duì)銀屑病有很好的治療效果，但是生產(chǎn)成本高、價(jià)格昂貴。
11 擬基-β -乙酸乳香酸的英文全名是:Acetyl-11-keto-β-boswellic acid,簡(jiǎn)稱(chēng)Ak β BA,是植物卡式乳香樹(shù)的膠狀樹(shù)脂-乳香含有的重要成分之一。乳香提取物已經(jīng)在傳統(tǒng)的醫(yī)藥中被用作抗炎劑，如對(duì)關(guān)節(jié)炎以及潰瘍性結(jié)腸炎患者的治療。另外乳香酸由于其抗增殖作用而受到關(guān)注，乳香酸在體外可以抑制幾種白血病細(xì)胞株，黑素瘤的生長(zhǎng)和細(xì)胞凋亡。對(duì)乳香酸的研究表明，11羰基-β -乙酰乳香酸顯示最顯著的 5-L0X 抑制活性(British J Pharmacology, 1996,117, 615-618)。從天然乳香樹(shù)提取物中富集純化AkPBA已經(jīng)描述于國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 03/0746，美國(guó)專(zhuān)利20030199581以及國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 03/077860。更高純度的產(chǎn)品可以通過(guò)色譜分離以及重結(jié)晶而獲得。申請(qǐng)人:多年來(lái)一直致力于銀屑病發(fā)病機(jī)理和治療方法的研究。最近，申請(qǐng)人運(yùn)用銀屑病小鼠模型明晰了 AkPBA治療銀屑病的分子免疫學(xué)機(jī)理。申請(qǐng)人將此研究結(jié)果于 2009 年 10 月發(fā)表在 The Journal of Immunology (Wang, et al., 2009,183(7):4755-63),該創(chuàng)新性的研究成果一經(jīng)發(fā)表就受到國(guó)際同行的高度關(guān)注，并被2009年12月出版的國(guó)際權(quán)威雜志Nature Reviews Rheumatology作為科研亮點(diǎn)報(bào)道。
總的來(lái)說(shuō)，已有的治療銀屑病藥物生產(chǎn)成本高、靶向性差，11羰基-β_乙酰乳香酸雖具有潛在的優(yōu)良用途，但其在水中的溶解度小，應(yīng)用受限。所以，本發(fā)明將提供一種水溶性良好的11羰基-β -乙酰乳香酸的鈉鹽及其制備方法，以所述鈉鹽為活性組分的組合物，以及上述化合物、組合物在制備治療銀屑病的藥物中的應(yīng)用，以克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了 11羰基-β-乙酰乳香酸鈉鹽(AKBA-Na)，具有分子式(I ):
權(quán)利要求
1.一種化合物，具有分子式(I):
2.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，通過(guò)向11羰基_β-乙酰乳香酸中加入堿的水溶液或堿的非水溶液反應(yīng)制得，所述堿為N a O H或N a H或NaHMDS或N a O R 2，其中R2為含有I 一 4個(gè)碳原子的烷基。
3.權(quán)利要求1所述化合物在制備治療銀屑病藥物中的應(yīng)用。
4.以權(quán)利要求1所述化合物為活性組分的組合物，包括下列組分: 分子式為(I )的化合物 100毫克 十六醇50g 十八醇40克 白凡士林 70克 液體石蠟 20克 硬脂酸40克 氮酮 20克 十二烷基硫酸鈉 30克 加水至1000克。
5.權(quán)利要求4所述組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟: A.油相的制備，稱(chēng)取處方量的十六醇、十八醇、白凡士林、液體石蠟、硬脂酸、氮酮置于水浴鍋中，加熱至55°C，使溶化成均勻液體，加入11-羰基-β -乙酰乳香酸，以65轉(zhuǎn)/分鐘的速度，攪拌使其溶解，55°C保溫備用； B.水相的制備，稱(chēng)取處方量十二烷基硫酸鈉和水置于另一水浴鍋中，加熱至55°C，以60轉(zhuǎn)/分鐘的速度，攪拌使其混合均勻，55 °C保溫備用； C.均質(zhì)過(guò)程，溫度控制在55°C，以65轉(zhuǎn)/分鐘的速度攪拌，再將步驟B中水相的溶液緩緩加入步驟A中的油相中，勻速攪拌乳化20分鐘，冷卻至室溫，形成0/W型乳膏； D.滅菌，灌裝，包裝，即得治療銀屑病純天然鈉鹽藥物乳膏。
6.權(quán)利要求4所述組合物在制備治療銀屑病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于治療銀屑病化合物、組合物及其制備方法，該化合物及組合物具有易溶于水，可被有機(jī)體高效吸收、靶向性強(qiáng)、副作用小、療效迅速、生產(chǎn)成本低等特點(diǎn)。用該天然鈉鹽藥物治療銀屑病有起效快、不易復(fù)發(fā)、安全性好等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/56GK103193853SQ201210002369
公開(kāi)日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2012年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月6日
發(fā)明者王宏林 申請(qǐng)人:蘇州博創(chuàng)園生物醫(yī)藥科技有限公司