專利名稱：用于治療銀屑病的化合物、組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種具有治療銀屑病用途的新化合物，更具體的說是一種鈉鹽，該化合物的組合物，以及該類化合物、組合物的制備方法。
背景技術：
銀屑病是一種常見的慢性、復發(fā)性、炎癥性的皮膚病，其特征是在紅斑上反復出現(xiàn)多層銀白色干燥鱗屑。中醫(yī)古稱之為“白庀”，古醫(yī)籍亦有稱之為松皮癬。西醫(yī)稱為銀屑病，俗稱牛皮癬，其特征是出現(xiàn)大小不等的丘疹，紅斑，表面覆蓋著銀白色鱗屑，邊界清楚，好發(fā)于頭皮、四肢伸側及背部。春冬季節(jié)容易復發(fā)或加重，而夏秋季多緩解。據(jù)調查據(jù)調查，銀屑病的發(fā)病率占世界人口的0.1% _3%，黃種人發(fā)病率約為0.3%，我國有患者約500萬。該病在人群中的發(fā)病率白種人明顯高于黃種人，黑種人次之。我國每年要花費大量外匯用于進口治療牛皮癬藥物，尤其是價格昂貴的小分子生物類藥物。因此，研究開發(fā)我國自主知識產(chǎn)權的治療銀屑病藥物勢在必行。申請者多年的研究結果表明:與正常人的皮膚相比，牛銀屑病患者的表皮和真皮內核酸轉錄因子NF-kappa-B的過度活化，導致了 TNF-alpha和IL-23等炎癥因子的大量釋放，過量的TNF-alpha和IL-23等炎癥因子誘發(fā)了人類的銀屑病。目前,治療銀屑病的藥物中有一種腫瘤壞死因子制劑etanerc印t(依那西普)是美國FDA批準用于銀屑病治療的生物制劑。這種藥物為人源化抗體，它的作用機理是阻隔腫瘤壞死因子的受體。由于腫瘤壞死因子在基體正常免疫反應中不可缺少，這種人源化抗體沒有選擇性地阻擋腫瘤壞死因子會導致用藥后的副作用，甚至停藥后疾病容易反彈。而且，由于這種藥物是抗體、生產(chǎn)成本高、價格昂貴、普通病人很難能承受。另外,烏特津單抗(ustekinumab)用于中和IL-23的單克隆抗體在臨床上對銀屑病有很好的治療效果，但是生產(chǎn)成本高、價格昂貴。
11 擬基-β -乙酸乳香酸的英文全名是:Acetyl-11-keto-β-boswellic acid,簡稱Ak β BA,是植物卡式乳香樹的膠狀樹脂-乳香含有的重要成分之一。乳香提取物已經(jīng)在傳統(tǒng)的醫(yī)藥中被用作抗炎劑，如對關節(jié)炎以及潰瘍性結腸炎患者的治療。另外乳香酸由于其抗增殖作用而受到關注，乳香酸在體外可以抑制幾種白血病細胞株，黑素瘤的生長和細胞凋亡。對乳香酸的研究表明，11羰基-β -乙酰乳香酸顯示最顯著的 5-L0X 抑制活性(British J Pharmacology, 1996,117, 615-618)。從天然乳香樹提取物中富集純化AkPBA已經(jīng)描述于國際專利申請WO 03/0746，美國專利20030199581以及國際專利申請WO 03/077860。更高純度的產(chǎn)品可以通過色譜分離以及重結晶而獲得。申請人:多年來一直致力于銀屑病發(fā)病機理和治療方法的研究。最近，申請人運用銀屑病小鼠模型明晰了 AkPBA治療銀屑病的分子免疫學機理。申請人將此研究結果于 2009 年 10 月發(fā)表在 The Journal of Immunology (Wang, et al., 2009,183(7):4755-63),該創(chuàng)新性的研究成果一經(jīng)發(fā)表就受到國際同行的高度關注，并被2009年12月出版的國際權威雜志Nature Reviews Rheumatology作為科研亮點報道。
總的來說，已有的治療銀屑病藥物生產(chǎn)成本高、靶向性差，11羰基-β_乙酰乳香酸雖具有潛在的優(yōu)良用途，但其在水中的溶解度小，應用受限。所以，本發(fā)明將提供一種水溶性良好的11羰基-β -乙酰乳香酸的鈉鹽及其制備方法，以所述鈉鹽為活性組分的組合物，以及上述化合物、組合物在制備治療銀屑病的藥物中的應用，以克服現(xiàn)有技術的缺陷
發(fā)明內容
本發(fā)明提供了 11羰基-β-乙酰乳香酸鈉鹽(AKBA-Na)，具有分子式(I ):
權利要求
1.一種化合物，具有分子式(I):
2.權利要求1所述化合物的制備方法，通過向11羰基_β-乙酰乳香酸中加入堿的水溶液或堿的非水溶液反應制得，所述堿為N a O H或N a H或NaHMDS或N a O R 2，其中R2為含有I 一 4個碳原子的烷基。
3.權利要求1所述化合物在制備治療銀屑病藥物中的應用。
4.以權利要求1所述化合物為活性組分的組合物，包括下列組分: 分子式為(I )的化合物 100毫克 十六醇50g 十八醇40克 白凡士林 70克 液體石蠟 20克 硬脂酸40克 氮酮 20克 十二烷基硫酸鈉 30克 加水至1000克。
5.權利要求4所述組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟: A.油相的制備，稱取處方量的十六醇、十八醇、白凡士林、液體石蠟、硬脂酸、氮酮置于水浴鍋中，加熱至55°C，使溶化成均勻液體，加入11-羰基-β -乙酰乳香酸，以65轉/分鐘的速度，攪拌使其溶解，55°C保溫備用； B.水相的制備，稱取處方量十二烷基硫酸鈉和水置于另一水浴鍋中，加熱至55°C，以60轉/分鐘的速度，攪拌使其混合均勻，55 °C保溫備用； C.均質過程，溫度控制在55°C，以65轉/分鐘的速度攪拌，再將步驟B中水相的溶液緩緩加入步驟A中的油相中，勻速攪拌乳化20分鐘，冷卻至室溫，形成0/W型乳膏； D.滅菌，灌裝，包裝，即得治療銀屑病純天然鈉鹽藥物乳膏。
6.權利要求4所述組合物在制備治療銀屑病藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療銀屑病化合物、組合物及其制備方法，該化合物及組合物具有易溶于水，可被有機體高效吸收、靶向性強、副作用小、療效迅速、生產(chǎn)成本低等特點。用該天然鈉鹽藥物治療銀屑病有起效快、不易復發(fā)、安全性好等優(yōu)點。
文檔編號A61K31/56GK103193853SQ201210002369
公開日2013年7月10日 申請日期2012年1月6日 優(yōu)先權日2012年1月6日
發(fā)明者王宏林 申請人:蘇州博創(chuàng)園生物醫(yī)藥科技有限公司