專利名稱：甲硫氨酸維生素b的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及凍干組合物，是一種甲硫氨酸維生素B1凍干組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
甲硫氨酸維生素B1注射液廣泛用于治療急慢性肝炎、肝硬化、脂肪肝等疾病，并可用于內(nèi)膽汁郁積、酒精、巴比妥類、磺胺類藥物中毒時的輔助治療等。但是，它在制作時必須按照水針工藝進行高溫滅菌，這就必然使主藥發(fā)生降解，影響產(chǎn)品質(zhì)量及用藥的安全性。本領(lǐng)域技術(shù)人員為此都在研制粉針。由于要達到在制作時不破壞主藥的質(zhì)量及安全性的同時，又要能夠做到肌肉注射和靜脈注射的要求，目前已有技術(shù)中未發(fā)現(xiàn)相關(guān)解決方案的明確教導。因此，本領(lǐng)域非常需要一種既能肌肉注射又能靜脈注射的維生素B1凍干組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是，提供一種甲硫氨酸維生素B1凍干組合物及其制備方法，使它的主藥不受破壞，質(zhì)量穩(wěn)定，用藥更安全，稀釋后可用于肌肉注射，也可用于靜脈注射。
本發(fā)明為了完成發(fā)明目的，提供以下技術(shù)方案甲硫氨酸維生素B1凍干組合物，包括下述重量份的組份甲硫氨酸25-55份，維生素B12.5-5.5份，醫(yī)藥上允許使用的兩性鹽類凍干賦形劑10-30份。
本發(fā)明的進一步方案是其重量份的組份是甲硫氨酸35-45份，維生素B13.5-4.5份，醫(yī)藥上允許使用的兩性鹽類凍干賦形劑10-20份。所述兩性鹽類凍干賦形劑是磷酸二氫鈉。所述兩性鹽類凍干賦形劑也可以是枸櫞酸氫鈉。所述兩性鹽類凍干賦形劑還可以是酒石酸氫鈉、琥珀酸氫鈉或蘋果酸氫鈉。
本發(fā)明的優(yōu)選方案是其重量份的組份是甲硫氨酸40份，維生素B14份，醫(yī)藥上允許使用的兩性鹽類凍干賦形劑15份。
本發(fā)明甲硫氨酸維生素B1凍干組合物的制備方法，將甲硫氨酸、維生素B1及醫(yī)藥上允許使用的兩性鹽類凍干賦形劑置入總體積的80％無菌注射水中，攪拌使其完全溶解，然后在溶液中加入0.05％(g/v)活性炭常溫吸咐25-40分鐘，過濾去除活性炭，至溶液澄清，調(diào)整粗液PH值為4-5.5，注射用水加至理論量備用，然后將粗液采用0.45um，0.22um微孔濾膜二級精濾備用，調(diào)整精濾液PH值，使其達到PH為4.5-5.0，并測定主藥含量，計算裝量值，精濾液灌裝加半塞，置入低于-40℃溫度下預凍3-7小時，調(diào)節(jié)升溫速度，控制冷凝溫度-60℃--50℃，制品溫度-30℃--20℃，擱板溫度-35℃--25℃，升華8-12小時，冷凝器溫度控制在-60℃--40℃，自然升溫至溫度-1℃-2℃，繼續(xù)升華3-7小時，緩慢升溫，制品溫度25℃-35℃，3-8小時，控制凍干組合物的最終水份含量一般低于5％，最后加塞扎蓋成品檢驗包裝。
本發(fā)明的凍干組合物經(jīng)血管刺激試驗的結(jié)果為靜脈給藥，1次/d，連續(xù)5d，給藥期間及末次用藥24h后，新西蘭兔血管及周圍組織未見水腫，組織切片檢查可見給藥組兔耳靜脈結(jié)構(gòu)清晰，管壁厚薄均勻，管腔多空虛，管周無滲出。對照組兔耳靜脈結(jié)構(gòu)清晰，個別血管回縮，管壁薄，內(nèi)壁平滑，管周無滲出。新西蘭兔耳緣靜脈給藥，1次/d，連續(xù)5d，對新西蘭兔血管無明顯刺激作用，亦未引起血管周圍組織明顯病變。過敏試驗結(jié)果為用本發(fā)明注射用甲硫氨酸維生素B1及5％葡萄糖注射液液陰性對照組動物兩次攻擊后，未見明顯異常癥狀，試驗結(jié)果均為陰性。而陽性對照組可見動物出現(xiàn)抓鼻、豎毛、呼吸困難、痙攣、死亡等表現(xiàn)。其結(jié)論是對受試動物無致敏作用。肌肉刺激性試驗結(jié)果為新西蘭兔股四頭肌注射后，肉眼觀察4塊股四頭肌未見明顯異常。2只新西蘭兔4塊股四頭肌反應級之和為0，病理切片檢查3塊股四頭肌為輕度炎癥肌束間少量炎細胞浸潤，個別肌細胞破壞，范圍局限。1塊為中度炎癥反應肌束間炎細胞較多，部分肌細胞破壞，范圍較大。表明注射用甲硫氨酸維生素B1對新西蘭兔股四頭肌有刺激作用，但符合局部刺激試驗規(guī)定。溶血試驗結(jié)果為陽性對照管(7號管)加入蒸餾水后即刻出現(xiàn)溶血現(xiàn)象。加入受試物后0.5h，1-6管紅細胞逐漸開始下沉，上層液體無色澄明；1h，1-6管上清液無色澄明，少部分紅細胞沉于管底；2h，1-6管上清液無色澄明，大量紅細胞沉于管底；3h，1-6管上清液無色澄明，大量紅細胞沉于管底；4h，1-6管溶液紅細胞大量下沉，上層液體無色澄明。經(jīng)振搖后可見紅細胞均勻散開，證明無紅細胞凝聚。對新西蘭兔紅細胞無明顯體外溶血及致凝集作用。
本發(fā)明所述醫(yī)藥上允許使用的兩性鹽類凍干賦形劑可以是磷酸二氫鈉、枸櫞酸二氫鈉、酒石酸氫鈉、琥珀酸氫鈉、蘋果酸氫鈉的任一種，但經(jīng)過大量篩選得出磷酸二氫鈉的效果最好。本發(fā)明所述的醫(yī)藥上允許使用的兩性鹽類凍干賦形劑具有良好的凍干賦形作用，同時是有PH值緩沖作用及參透壓調(diào)節(jié)作用。
本發(fā)明經(jīng)過大量試驗選取的凍干組合物的組份及制備方法使主藥在制成產(chǎn)品的過程中不受任何破壞，不發(fā)生降解，質(zhì)量穩(wěn)定，用藥更安全，由于稀釋后與人的體液和血液滲透壓相等，所以稀釋后可用于肌肉注射，也可用于靜脈注射，由于PH值為4-5，且具有一定的緩沖作用，不會因配伍藥物的PH值不同影響本產(chǎn)品的質(zhì)量和安全等。
具體實施例方式
本發(fā)明凍干組合物的組份可以有以下多個實施例，但不僅限于這些實施例之中。
原料組份每 1000瓶用量1、甲硫氨酸 28g維生素B13g酒石酸氫鈉15g2、甲硫氨酸 25g維生素B12.5g磷酸二氫鈉10g3、甲硫氨酸 55g維生素B15.5g磷酸二氫鈉30g4、甲硫氨酸 35g維生素B14.5g磷酸二氫鈉25g5、甲硫氨酸 40g維生素B15g磷酸二氫鈉35g
6、甲硫氨酸45g維生素B13.5g磷酸二氫鈉 20g7、甲硫氨酸40g維生素B14g磷酸二氫鈉 15g8、甲硫氨酸45g維生素B13.5g蘋果酸氫鈉 20g9、甲硫氨酸40g維生素B15g琥珀酸氫鈉 35g10、甲硫氨酸 35g維生素B14.5g枸櫞酸氫鈉 25g11、甲硫氨酸 40g維生素B14g枸櫞酸氫鈉 15g上述實施例均按下述方法制備將甲硫氨酸、維生素B1及本發(fā)明所述的兩性鹽類凍干賦形劑取上述用量置入總體積的80％新制無菌注射水中，攪拌使其完全溶解，然后在溶液中加入0.05％(g/v)活性炭常溫吸咐25-40分鐘，優(yōu)選35分鐘，過濾去除活性炭，至溶液澄清，調(diào)整粗液PH值為4-5.5，注射用水加至理論量備用，然后將粗液采用0.45um、0.22um微孔濾膜二級精濾備用，調(diào)整精濾液PH值，使其達到PH為4.5-5.0，并測定主藥含量，計算裝量值，精濾液灌裝加半塞，置入低于-40℃溫度下預凍3-7小時，優(yōu)選為4-5小時，調(diào)節(jié)升溫速度，控制冷凝溫度-60℃--50℃，制品溫度-30℃--20℃，擱板溫度-35℃--25℃，升華8-12小時，優(yōu)選10小時，冷凝器溫度控制在低于-40℃--60℃，優(yōu)選-50℃，自然升溫至溫度在-1℃-2℃，繼續(xù)升華3-7小時，優(yōu)選4-5小時，緩慢升溫，制品溫度達25℃--35℃，優(yōu)選30℃，3-8小時，優(yōu)選6小時，控制凍干組合物的最終水份含量一般低于5％，最后加塞扎蓋成品檢驗包裝。
權(quán)利要求
1.甲硫氨酸維生素B1凍干組合物，其特征在于包括下述重量份的組份甲硫氨酸25-55份，維生素B12.5-5.5份，醫(yī)藥上允許使用的兩性鹽類凍干賦形劑10-30份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲硫氨酸維生素B1凍干組合物，其特征在于其重量份的組份是甲硫氨酸35-45份，維生素B13.5-4.5份，醫(yī)藥上允許使用的兩性鹽類凍干賦形劑10-20份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲硫氨酸維生素B1凍干組合物，其特征在于其重量份的組份是甲硫氨酸40份，維生素B14份，醫(yī)藥上允許使用的兩性鹽類凍干賦形劑15份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3所述的甲硫氨酸維生素B1凍干組合物，其特征在于所述兩性鹽類凍干賦形劑是磷酸二氫鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3所述的甲硫氨酸維生素B1凍干組合物，其特征在于所述兩性鹽類凍干賦形劑是枸櫞酸氫鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3所述的甲硫氨酸維生素B1凍干組合物，其特征在于所述兩性鹽類凍干賦形劑是酒石酸氫鈉、琥珀酸氫鈉或蘋果酸氫鈉。
7.上述權(quán)利要求所述的甲硫氨酸維生素B1凍干組合物的制備方法，其特征在于將甲硫氨酸、維生素B1及醫(yī)藥上允許使用的兩性鹽類凍干賦形劑置入總體積的80％無菌注射水中，攪拌使其完全溶解，然后在溶液中加入0.05％(g/v)活性炭常溫吸咐25-40分鐘，過濾去除活性炭，至溶液澄清，調(diào)整粗液PH值為4-5.5，注射用水加至理論量備用，然后將粗液采用0.45μm，0.22μm微孔濾膜二級精濾備用，調(diào)整精濾液PH值，使其達到PH為4.5-5.0，并測定主藥含量，計算裝量值，精濾液灌裝加半塞，置入低于-40℃溫度下預凍3-7小時，調(diào)節(jié)升溫速度，控制冷凝溫度-60℃--50℃，制品溫度-30℃--20℃，擱板溫度-35℃--25℃，升華8-12小時，冷凝器溫度控制在-60℃--40℃，自然升溫至溫度-1℃-2℃，繼續(xù)升華3-7小時，緩慢升溫，制品溫度25℃-35℃，3-8小時，控制凍干組合物的最終水份含量一般低于5％，最后加塞扎蓋成品檢驗包裝。
全文摘要
本發(fā)明是一種甲硫氨酸維生素B
文檔編號A61K31/506GK1686137SQ200510043208
公開日2005年10月26日 申請日期2005年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月31日
發(fā)明者謝和金, 王文菊, 魏小弟, 孟勇濤, 葉小珍, 于志林 申請人:江西贛南海欣藥業(yè)股份有限公司, 濟南同力佳諾醫(yī)藥科技有限公司