專(zhuān)利名稱(chēng)：兒茶酚o-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑及其在治療精神障礙中的用途的制作方法
兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑及其在治療精神障礙中的用途
背景技術(shù)：
精神分裂癥的癥狀通常分成三類(lèi)陽(yáng)性，陰性和認(rèn)知。陽(yáng)性癥狀包括幻覺(jué)，錯(cuò)覺(jué)和混亂的行為，而陰性癥狀具有缺少愉快感和/或?qū)ι畹呐d趣的特征。認(rèn)知缺陷包括對(duì)想法的組織和對(duì)任務(wù)的優(yōu)先化方面的困難?；加须p相障礙的患者通常顯示出從嚴(yán)重的抑郁到嚴(yán)重的躁狂的周期性的 情緒變化(伴有或不伴有精神病的特征)。精神分裂癥和雙相障礙屬于引起重疊的認(rèn)知缺陷的最嚴(yán)重類(lèi)型的精神障礙(Tasman et al.，Psychiatry,West Sussex, John Wiley & Sons, Ltd. , Second Edition,卷 1，2003, pp254_272 ;和Sadock and Sadock，Kaplan and Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry, 7版，卷 1，2005，Philadelphia, Pa. ; Lippincott Williams & Wilkins, pp 236-272及1330-1395)并且所述疾病趨向于是慢性的/進(jìn)行性的。與陽(yáng)性癥狀相比，精神分裂癥的陰性和認(rèn)知癥狀被認(rèn)為對(duì)長(zhǎng)期的失能，治療后果和機(jī)能恢復(fù)具有更大的影響(Addington andAddington, 1993; Green, 1996)。對(duì)治療的不滿(mǎn)是由于缺少效能或無(wú)法忍受且不能接受的副作用所引起的。已發(fā)現(xiàn)所述副作用與重要的新陳代謝，錐體外系，催乳素和心臟方面的不良事件有夫。參見(jiàn) Lieberman et al. , N. Engl. T. Med. (2005) 353:1209-1223。盡管有多條通路被認(rèn)為涉及導(dǎo)致陰性和認(rèn)知癥狀的精神分裂癥的發(fā)病機(jī)理，但更多的關(guān)注已經(jīng)集中于前額葉皮層中多巴胺神經(jīng)傳遞的減少(Weinberger, 1987;Weinberger et al. , 1988; Akil et al. , 1999)。前額葉皮層中多巴胺神經(jīng)傳遞減少的證據(jù)得到了精神分裂癥患者中區(qū)域性腦血流量減少或背外側(cè)的前額葉皮層的活動(dòng)減退的支持(Weinberger et al. , 1988; Daniel et al. , 1991; Okubo et al. , 1997;Abi-Dargham et al.，2002)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)精神分裂癥相關(guān)的前額葉缺陷(與治療或精神病狀態(tài)無(wú)關(guān))與評(píng)價(jià)前額葉參與(prefrontal engagement)的執(zhí)行功能任務(wù)(例如n-back或Wisconsin Card Sorting Test)中的糟糕表現(xiàn)有關(guān)(Weinberger et al., 1986, 1988;Carter et al. , 1998; Callicott et al. , 2000; Barch et al. , 2001)。除執(zhí)行控制功能中的缺陷之外，前額葉皮層中多巴胺神經(jīng)傳遞的減少與若干種腦活動(dòng)有關(guān)，包括注意，享樂(lè)性的活動(dòng)，本能性反饋(natural rewards),以及生物學(xué)活動(dòng)(諸如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo))。因此，選擇性增強(qiáng)前額葉皮層內(nèi)部的多巴胺神經(jīng)傳遞的化合物可能具有治療認(rèn)知和陰性癥狀的治療學(xué)潛能。腦中的多巴胺水平是由生物合成和釋放，以及其擴(kuò)散速率，再攝取和降解所決定的。兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)是牽涉皮層中多巴胺分解的重要的酶。COMT將多巴胺轉(zhuǎn)化成3-甲氧酪胺并將多巴胺代謝物ニ羥基苯基こ酸(DOPAC)轉(zhuǎn)化成高香草酸(HVA)(Boulton and Eisenhofer, 1998)。事實(shí)上,COMT作用于各種生物源的兒茶酹胺類(lèi)和兒茶酚雌激素類(lèi)，膳食植物化學(xué)物質(zhì)和抗壞血酸。在皮層下的結(jié)構(gòu)(例如紋狀體)中，多巴胺能信號(hào)主要受多巴胺從突觸間隙中的消除(通過(guò)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)和/或去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(NET)的快速攝取)的調(diào)節(jié)。在前額葉皮層中的多巴胺傳遞的調(diào)節(jié)是顯著不同的。DAT以較低的密度表達(dá)于前額葉皮層(在此多巴胺通過(guò)NET的攝取，擴(kuò)散或COMT和單胺氧化酶的代謝作用而消除)內(nèi)的突觸中(Mazei et al. , 2002 ; Moron et al. , 2002; Lewis etal. , 2001; Sesack et al. , 1998; Smiley et al. , 1994)。因此，COMT 抑制劑將會(huì)被預(yù)期選擇性地増加皮層多巴胺能信號(hào)并借此改善認(rèn)知功能。COMT基因位于染色體22qll.21區(qū)域內(nèi)，已發(fā)現(xiàn)所述區(qū)域與精神分裂癥，雙相障礙，ADHD 和物質(zhì)依賴(lài)有關(guān)(Williams, et al. 2003 和 Takahashi et al. , 2003)。存在兩種主要同エ型的C0MT，膜-結(jié)合的COMT(MB-COMT)是牽涉人腦中突觸額葉多巴胺的降解的主要形式(Lachman et al. , Pharmacogenetics (1996). 6 (3) : 243-250)。另一形式是可溶解的COMT(S-COMT)，其是從不同于MB-COMT的啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄的并且除此之外與在蛋白的N-末端減去50個(gè)氨基酸的人MB-COMT相同。在人中，COMT的活性受Val 158Met (MB-COMT)處的單核苷酸多態(tài)性的調(diào)節(jié)。由于酶的熱穩(wěn)定性存在差異，純合的Met載體具有較低的COMT活性，雜合子顯示出中等活性且純合的Val載體具有更強(qiáng)的酶活性(Chen et al.，2004)。盡管在基于基因型的活性中觀察到的差異，Vall58Met基因型和認(rèn)知表現(xiàn)之間僅有適度的
關(guān)系已經(jīng)通過(guò)正常的個(gè)體中的薈萃分析(meta-analysis)得以顯現(xiàn),而在精神分裂癥中未觀察到作用?；诒徽J(rèn)為是在多巴胺受體激活和前額皮層的功能之間存在的倒轉(zhuǎn)的U形關(guān)系(inverted - U relationship),這些發(fā)現(xiàn)可能與以下事實(shí)相一致疾病狀態(tài)與多種環(huán)境的和遺傳的因素一起對(duì)前額的效率和多巴胺水平做出貢獻(xiàn)(在Tunbridge et al.，BiolPsych, 2006中進(jìn)行了綜述)。盡管氯氮平，再普樂(lè)，維思通和其它抗精神病藥已經(jīng)用于治療精神分裂癥和雙相障礙的陽(yáng)性和陰性(尚存爭(zhēng)議)癥狀，這些藥物尚沒(méi)有脫離副作用，例如基團(tuán)粒細(xì)胞缺乏癥，鎮(zhèn)靜，體重増加，高脂血癥和高血糖癥，所有的這些副作用限制了它們的應(yīng)用(Tasmanet al. , 2003; Sadock and Sadock 2005)。因此，仍然存在對(duì)這樣的藥物的需求，其有效地治療陰性癥狀和認(rèn)知缺陷，沒(méi)有嚴(yán)重的副作用，并且在精神分裂癥，雙相障礙，抑郁癥，物質(zhì)依賴(lài)以及ADD/ADHD等的治療中有效。當(dāng)其作為另ー種精神病學(xué)綜合癥的一部分存在或者當(dāng)其伴隨神經(jīng)系統(tǒng)紊亂而發(fā)生時(shí)，這樣的藥物也可以用于減少所述癥狀。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及4-吡啶酮化合物，其為兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)的抑制劑，并且可用于治療或預(yù)防其中牽涉COMT的神經(jīng)和精神障礙以及疾病。本發(fā)明也涉及包括這些化合物的藥物組合物和這些化合物及組合物在預(yù)防或治療其中牽涉COMT酶的這樣的疾病中的用途。本發(fā)明還涉及治療與精神障礙有關(guān)的癥狀的方法，包括向患者給予藥理學(xué)上有效劑量的包括4-吡啶酮COMT抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。本發(fā)明還涉及改善與精神分裂癥有關(guān)的陰性癥狀和認(rèn)知缺陷，在精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀的治療中，在重性抑郁癥，雙相障礙的抑郁相，DA缺乏相關(guān)的疾病(諸如ADD/ADHD)以及物質(zhì)依賴(lài)(與酒精，阿片制劑，可卡因，大麻，苯異丙胺，煙草有關(guān)的斗爭(zhēng)的渴望和/或?qū)ζ錇E用成癮)的治療中增強(qiáng)抗精神病藥的效果。本發(fā)明也涉及用于治療對(duì)煙草成癮和與戒煙或使用抗精神病藥有關(guān)的體重増加/食物渴求的方法。本發(fā)明也涉及增強(qiáng)頭部損傷和癡呆中的認(rèn)知的方法。本發(fā)明的這些和其它方面將會(huì)在對(duì)本說(shuō)明書(shū)的整體做出更詳細(xì)地閱讀之后得以實(shí)現(xiàn)。發(fā)明詳述
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中Y是苯基，吲唑基，苯并咪唑基，或吡啶基，其中任何一個(gè)任選被I至3fRa基團(tuán)取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中Y是苯基，所述苯基任選被I至3fRa基團(tuán)取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中Y是苯并咪唑基，所述苯并咪唑基任選被I至3個(gè)Ra基團(tuán)取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中Y是吡啶基，所述吡啶基任選被I至3個(gè)Ra基團(tuán)取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R1，A和X是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R1是C1,烷基，所述烷基和烯基任選被鹵代，0H，O-CV6 燒基，NR2R3, CF3, C6_10 芳基，C5_1(l 雜環(huán)基，0C6_1(I 芳基，CV6 稀基，C3_6 環(huán)燒基，C1^ 塊基，-C 三 C-C6_10 芳基，C(O)NR2R3, NHSO2C6^10 芳基，COOR2，C(O)R2,氰基中的 I 至 3 個(gè)基團(tuán)取代，所述芳基和雜環(huán)基任選被I至3個(gè)Ra基團(tuán)取代且A和X是氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1是C1,烷基，所述烷基和烯基任選被鹵代，0H,O-CV6 燒基，NR2R3, CF3, C6_10 芳基，C5_1(l 雜環(huán)基，0C6_1(I 芳基，CV6 稀基，C3_6 環(huán)燒基，C1^ 塊基，-C 三 C-C6_10 芳基，C(O)NR2R3, NHSO2C6^10 芳基，COOR2，C(O)R2,氰基中的 I 至 3 個(gè)基團(tuán)取代，所述芳基和雜環(huán)基任選被I至3個(gè)Ra基團(tuán)取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中Ra選自CV6烷基，鹵素，(CH2)nCF3,OR2, C6,芳基和C5_1(l雜環(huán)基，所述芳基和雜環(huán)基選自蔡唳，噴噪基，批唑基，苯并_■氧雜環(huán)戍稀基(benzodioxaolyl)，吡啶基，呋喃并吡啶基，異吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，異噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，異喹啉基，苯基，吲唑基，[1,2,4]三唑并[I, 5-a]吡啶；1，2，3,4-四氫異喹啉；1，3-苯并ニ氧雜環(huán)戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；1H-吡咯并[3，2_b]吡啶；1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；2，I, 3-苯并噁ニ唑；3，4- ニ氫-2H-吡啶并[3，2_b] [I, 4]噁嗪；3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]吡啶；呋喃并[2，3-c]吡啶；呋喃并[3, 2-b]吡啶；咪唑并[1，2-a]吡啶；異噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3，2-c]吡啶_4(5H)-酮，其任何一個(gè)任選被I至3個(gè)Rb基團(tuán)取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其是由結(jié)構(gòu)式II所示的
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R1是氫，或選自CH(OH)CH3,(CHR2)nC6,芳基，和(CHR2)nC6,雜環(huán)基的取代烷基，其中所述芳基和雜芳基任選被I至3個(gè)Ra基團(tuán)取代，且Ra的芳基和雜環(huán)基選自萘唳，11引哚基,卩比唑基,苯并ニ氧雜環(huán)戍烯基(benzodioxaolyl),吡啶基，呋喃并吡啶基，異吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，異噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，異喹啉基，苯基，吲唑基，[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶；1，2，3，4-四氫異喹啉；1，3-苯并ニ氧雜環(huán)戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；1H_吡咯并[3，2-c]吡啶；2，I, 3-苯并噁ニ唑；3，4- ニ氫-2H-吡啶并[3，2-b] [I, 4]噁嗪；3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；4，5，6，7-四氫吡唑并[I, 5-a]吡啶；呋喃并[2，3-c]吡啶；呋喃并[3，2-b]吡啶；咪唑并[I, 2-a]吡啶；異噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一個(gè)任選被I至3個(gè)Rb基團(tuán)取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其是由結(jié)構(gòu)式IIIa或IIIb所示的
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1是氫，或選自CH(OH)CH3,(CHR2)nC6,芳基，和(CHR2)nC6,雜環(huán)基的取代烷基，其中所述芳基和雜芳基任選被I至3個(gè)Ra基團(tuán)取代，且Ra的芳基和雜環(huán)基選自萘唳，11引哚基,卩比唑基,苯并ニ氧雜環(huán)戍烯基(benzodioxaolyl),吡啶基，呋喃并吡啶基，異吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，異噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，異喹啉基，苯基，吲唑基，[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶；1，2，3，4-四氫異喹啉；1，3-苯并ニ氧雜環(huán)戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；1H_吡咯并[3，2-c]吡啶；2，I, 3-苯并噁ニ唑；3，4- ニ氫-2H-吡啶并[3，2-b] [I, 4]噁嗪；3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；4，5，6，7-四氫吡唑并[I, 5-a]吡啶；呋喃并[2，3-c]吡啶；呋喃并[3，2-b]吡啶；咪唑并[I, 2-a]吡啶；異噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一個(gè)任選被I至3個(gè)Rb基團(tuán)取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其是由結(jié)構(gòu)式IV所示的
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R1是氫，或選自CH(OH)CH3,(CHR2)nC6,芳基，和(CHR2)nC6,雜環(huán)基的取代烷基，其中所述芳基和雜芳基任選被I至3個(gè)Ra基團(tuán)取代，且Ra的芳基和雜環(huán)基選自萘唳，11引哚基,卩比唑基,苯并ニ氧雜環(huán)戍烯基(benzodioxaolyl),吡啶基，呋喃并吡啶基，異吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，異噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，異喹啉基，苯基，吲唑基，[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶；1，2，3，4-四氫異喹啉；1，3-苯并ニ氧雜環(huán)戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；1H_吡咯并[3，2-c]吡啶；2，I, 3-苯并噁ニ唑；3，4- ニ氫-2H-吡啶并[3，2-b] [I, 4]噁嗪；3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；4，5，6，7-四氫吡唑并[I, 5-a]吡啶；呋喃并[2，3-c]吡啶；呋喃并[3，2-b]吡啶；咪唑并[I, 2-a]吡啶；異噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一個(gè)任選被I至3個(gè)Rb基團(tuán)取代。
16.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其是由結(jié)構(gòu)式V所示的
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R1是氫，或選自CH(OH)CH3,(CHR2)nC6,芳基，和(CHR2)nC6,雜環(huán)基的取代烷基，其中所述芳基和雜芳基任選被I至3個(gè)Ra基團(tuán)取代，且Ra的芳基和雜環(huán)基選自萘唳，11引哚基,卩比唑基,苯并ニ氧雜環(huán)戍烯基(benzodioxaolyl),吡啶基，呋喃并吡啶基，異吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，異噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，異喹啉基，苯基，吲唑基，[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶；1，2，3，4-四氫異喹啉；1，3-苯并ニ氧雜環(huán)戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；1H_吡咯并[3，2-c]吡啶；2，I, 3-苯并噁ニ唑；3，4- ニ氫-2H-吡啶并[3，2-b] [I, 4]噁嗪；3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；4，5，6，7-四氫吡唑并[I, 5-a]吡啶；呋喃并[2，3-c]吡啶；呋喃并[3，2-b]吡啶；咪唑并[I, 2-a]吡啶；異噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一個(gè)任選被I至3個(gè)Rb基團(tuán)取代。
18.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其是由結(jié)構(gòu)式VII所示的
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R1是氫，或選自CH(OH)CH3,(CHR2)nC6,芳基，和(CHR2)nC6,雜環(huán)基的取代烷基，其中所述芳基和雜芳基任選被I至3個(gè)Ra基團(tuán)取代，且Ra的芳基和雜環(huán)基選自萘唳，11引哚基,卩比唑基,苯并ニ氧雜環(huán)戍烯基(benzodioxaolyl),吡啶基，呋喃并吡啶基，異吲哚基，吡啶并噁嗪基，咪唑基，吡咯基，吡咯并吡啶基，噻吩基，異噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹啉基，異喹啉基，苯基，吲唑基，[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶；1，2，3，4-四氫異喹啉；1，3-苯并ニ氧雜環(huán)戊烯；1-苯并噻吩；1H-吲唑；IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；1H_吡咯并[3，2-c]吡啶；2, I, 3-苯并噁ニ唑；3, 4- ニ氫-2H-吡啶并[3，2-b] [I, 4]噁嗪；3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；4，5，6，7-四氫吡唑并[I, 5-a]吡啶；呋喃并[2，3-c]吡啶；呋喃并[3，2-b]吡啶；咪唑并[I, 2-a]吡啶；異噁唑；喹唑啉；和噻吩并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮，其任何一個(gè)任選被I至3個(gè)Rb基團(tuán)取代。
20.表I中所示的化合物或其藥用可接受的鹽和單個(gè)的對(duì)映體和非對(duì)映體。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其為 I-聯(lián)苯-3-基-3-羥基吡啶-4 (IH)-酮； 3-羥基-I-[2-(4-甲氧苯基)-IH-苯并咪唑-5-基]吡啶_4 (IH)-酮； 3-羥基-I-[2-(4-甲基苯基)-IH-苯并咪唑-5-基]吡啶_4 (IH)-酮； (I-聯(lián)苯-3-基-5-羥基-4-氧代-1，4- ニ氫吡啶-3-基)硼酸； 3-羥基-1-[3_(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)苯基]吡啶_4 (IH)-酮； 3-羥基-I-[3-(1H-吲唑-4-基)苯基]吡啶-4(1H)-酮； I-聯(lián)苯-3-基-5-羥基-2-(I-羥こ基)吡啶-4(1H)_酮； 3-羥基-6’ -苯基-4H-1，2’ -聯(lián)吡啶-4-酮； 3-羥基-4’ -苯基-4H-1，2’ -聯(lián)吡啶-4-酮； 1-聯(lián)苯-3-基-5-羥基-2-(I-羥基-2-苯こ基)吡啶_4(IH)-酮； 4’ - (5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-3-羥基-4H-1，2’ -聯(lián)吡啶-4-酮； 3-羥基-6〃-(三氟甲基)-4H-1，2’ 4’，2〃-三聯(lián)吡啶_4_酮； 2-氨基-I-聯(lián)苯-3-基-5-羥基吡啶-4(IH)-酮； I-聯(lián)苯-3-基-5-羥基-2-(甲基氨基)吡啶-4(1H)_酮； l-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)苯基]-5-羥基-2-(1-羥こ基)吡唆-4 (IH)-酮； 5-羥基-2-(I-羥こ基)-1-[3-(1H-吲唑-4-基)苯基]吡啶-4(1H)-酮；l-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-甲氧基苯基]-5-羥基-2-(I-羥こ基)吡啶-4(1H)_酮； I-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-5-氟苯基]-5-羥基-2-(I-羥こ基)批唆_4 (IH)-酮； 5-羥基-2-(I-羥こ基)-1-[3-(1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基苯基]吡啶-4(1H)_酮； 5-羥基-2-(I-羥こ基)-1-(3-異喹啉-4-基苯基)吡啶-4 (IH)-酮； 5-羥基-2-(I-羥こ基)-1-(3-喹啉-5-基苯基)吡啶-4 (IH)-酮； 5-羥基-I-(3-異喹啉-4-基苯基)-2- (2，2，2-三氟-ト羥こ基)吡啶_4 (IH)-酮; 1-[3- (5-氣-IH-卩比略并[2，3~b]卩比唳-4-基)苯基]-5-輕基_2_ (2, 2, 2- ニ氣-I-輕こ基)吡啶-4(1H)_酮； 2-氨基-5-羥基-I-(3-異喹啉-5-基苯基)吡啶-4 (IH)-酮； 5-羥基-I-(3-喹啉-5-基苯基)-2- (2，2，2-三氟-ト羥こ基)吡啶_4 (IH)-酮;1-(5’_こ氧基-2’-氟-4，6-ニ甲氧基聯(lián)苯-3-基)-5-羥基-2-(1-羥こ基)吡唆-4 (IH)-酮； 2_氨基-5-羥基-1-(5-異喹啉-5-基-2，4-ニ甲氧基苯基)吡啶-4 (IH)-酮； I-[I- (2-氯芐基)-IH-苯并咪唑-4-基]-3-羥基吡啶-4 (IH)-酮；或其藥用可接受的鹽和單個(gè)的對(duì)映體和非對(duì)映體。
22.藥物組合物，其包含惰性載體和有效量的根據(jù)權(quán)利要求I的化合物。
23.治療和/或預(yù)防神經(jīng)及精神障礙和疾病的方法，包括向所述患者給予治療有效量的權(quán)利要求I中根據(jù)式I的化合物或其藥用可接受的鹽。
24.治療和/或預(yù)防精神分裂癥的陰性癥狀，增強(qiáng)抗精神病藥在治療精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀，重性抑郁癥，雙相障礙的抑郁相，DA缺乏相關(guān)的疾病例如ADD/ADHD，和物質(zhì)依賴(lài)(例如，鴉片制劑、煙草成癮等)，以及與戒煙或使用抗精神病藥有關(guān)的體重増加/食物渴求中的效果的方法，包括向所述患者給予治療有效量的權(quán)利要求I中根據(jù)式I的化合物或其藥用可接受的鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求22的組合物，其還包括一種或多種選自阿片激動(dòng)劑或拮抗劑，鈣通道拮抗劑，5HT，5-HT1A完全或部分受體激動(dòng)劑或拮抗劑，鈉通道拮抗劑，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體激動(dòng)劑或拮抗劑，C0X-2選擇性抑制劑，神經(jīng)激肽受體I(NKl)拮抗劑，非甾抗炎藥(NSAID)，選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)和/或選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SSNRI)，三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥，去甲腎上腺素調(diào)節(jié)劑，鋰，丙戊酸鹽，去甲腎上腺素再攝取抑制劑，單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)，單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMAs)，a-腎上腺素受體拮抗劑，非典型的抗抑郁藥，苯ニ氮類(lèi)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗齊U，加巴噴丁(gabapentin)和普瑞巴林的治療活性化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及4-吡啶酮類(lèi)化合物，其為兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)的抑制劑，并用于治療和預(yù)防其中涉及COMT酶的神經(jīng)及精神障礙和疾病。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物及這些化合物和組合物在預(yù)防或治療其中涉及COMT的這類(lèi)疾病中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/44GK102869256SQ201180012426
公開(kāi)日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2011年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月4日
發(fā)明者S.沃爾肯伯格, J.C.巴羅, M.S.波斯盧斯尼, S.T.哈里森, B.W.特羅特, J.馬爾赫恩, K.K.南達(dá), P.J.曼利, Z.趙, J.W.舒伯特, N.克特, A.扎特曼 申請(qǐng)人:默沙東公司