專利名稱：一種包裹功能作用物混懸液的海藻酸鹽軟膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及軟膠囊的制備方法，尤其是是涉及一種以功能作用物混懸液為內(nèi)容物的海藻酸鹽軟膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
軟膠囊包裝是繼片劑、硬膠囊、丸劑、口服液等劑型后發(fā)展起來的一種新型的藥物劑型。軟膠囊能將功能作用物(功能油或油狀與粉狀功能性物質(zhì)的混懸液)定量壓注并包封于膠膜內(nèi)，形成大小、形狀各異的密封膠囊，具有優(yōu)良的隔離光、氧功能和良好的視覺效果。因其具有掩蓋不良氣味、保持油性物質(zhì)穩(wěn)定、使用方便、攜帶方便等優(yōu)點而廣受消費者歡迎。海藻酸是從褐藻中提取的一種多糖類化合物，是甘露糖醛酸和古羅糖酸兩種單糖以不同比例組成形成的共聚物，海藻酸不溶于水，但海藻酸的一價鹽如海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸銨等溶于水，因海藻酸一價鹽具有很好的生物相容性，并可與多價金屬離子發(fā)生不可逆性凝膠反應而廣泛應用與食品、醫(yī)藥等領(lǐng)域。海藻酸鹽軟膠囊(具體是以海藻酸鈣凝膠為囊皮主要材料的軟膠囊)作為一種替代傳統(tǒng)明膠材料的新型軟膠囊，因其為非動物材料，具有高濕熱穩(wěn)定性、低成本、腸溶性等原因，一直成為研究熱點，其中中國專利CN101564667以及美國專利US20110059166， US20110059165均公開了海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，均采用含鈣離子的高油相比例乳化液與海藻酸鈉發(fā)生成囊反應，然后分別采用滴制和擠出/切割成型的方法，制作出圓形和圓柱形兩種海藻酸鈣軟膠囊。而相對于內(nèi)容物為混懸液的海藻酸鹽軟膠囊，以上方法均具有一定缺陷。由于需要配制乳化液，尤其是有效成分為水溶性的粉末(如中藥提取物等)，乳化液體系中很難將有效成分含量提高到1:1(固態(tài)有效成分與稀釋油的質(zhì)量比)。專利CN101564667中采用乳化/去乳化制備工藝制作的混懸液海藻酸鹽軟膠囊中水溶性固態(tài)有效成分含量不超過1:2 (固態(tài)有效成分與稀釋油的質(zhì)量比)，否則，大量吸水性有效成分擴散至水相中，使得水相粘度大增，乳化體系無法穩(wěn)定。此外，現(xiàn)有流行的明膠軟膠囊壓丸生產(chǎn)工藝中，也無法大幅度提高固態(tài)有效成分含量，因為固含量過高使得內(nèi)容物缺乏流動性，而且會使得壓丸接縫處出現(xiàn)滲油等問題。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本申請人提供了一種包裹功能作用物混懸液的海藻酸鹽軟膠囊的制備方法。該方法制得的軟膠囊中固態(tài)有效成分與稀釋油的質(zhì)量比可在 (Γ5 1范圍內(nèi)任意調(diào)整，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，內(nèi)容物分散性好，制備簡單，成本低。本發(fā)明的技術(shù)方案如下
一種包裹功能作用物混懸液的海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，將水溶性多價金屬離子加入功能作用物混懸液，所述混懸液成型后加入海藻酸一價可溶性鹽溶液中，或者將功能作用物混懸液成型后表面吸附水溶性多價金屬離子，再加入海藻酸一價可溶性鹽溶液中；
通過所述多價金屬離子與海藻酸一價鹽進行熱不可逆凝膠固化反應形成軟膠囊的囊皮，并將包裹功能作用物混懸液包裹在所述囊皮中作為軟膠囊的內(nèi)容物，形成包裹功能作用物混懸液的海藻酸鹽軟膠囊的雛形；經(jīng)過清洗、干燥步驟后得到軟膠囊成品。所述多價金屬離子是能與海藻酸一價鹽反應而形成不溶性凝膠的金屬離子，包括但不限于 Ca2+、Ba2+、Mg2+、Sr2+、Fe2\ Fe3\ Al3+ 中的一種或者多種。所述海藻酸一價鹽為水溶性海藻酸鹽，包括但不限于海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸銨的一種或者多種。所述混懸液為固態(tài)功能作用物粉末與稀釋油的混懸液，兩者的質(zhì)量比在(Γ5:1。包裹功能作用物混懸液的海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，對其中所述步驟的進一步限定
(1)功能作用物混懸液的制備及成型將功能作用物粉末與稀釋油用攪拌混合的方式制作成混懸液，得到的混懸液可以通過模具或者滴落的方式成型，混懸液中可加入粉末狀態(tài)的水溶性多價金屬離子，或者水溶性多價金屬離子可以用粉末或者水溶液的方式吸附在成型后的混懸液表面；
(2)成型后的混懸液成囊將(1)步驟形成的混懸液加入攪拌(轉(zhuǎn)速6(Γ400轉(zhuǎn)/分)狀態(tài)下的海藻酸一價鹽水溶液中，進行凝膠化反應2 30分鐘，成為包裹功能作用物混懸液的海藻酸鹽軟膠囊的雛形，根據(jù)使用的海藻酸鹽分子量不同，海藻酸一價鹽水溶液的質(zhì)量濃度為0. 2% 10% ；
(3)海藻酸鹽雛形軟膠囊的干燥將雛形海藻酸鹽軟膠囊過濾收集，用水洗去表面多余的海藻酸鹽，在室溫下通風晾干，或者在不高于60°C溫度下加熱干燥，得到軟膠囊成品。在步驟(1)所述混懸液中添加助懸劑及潤濕劑；
所述助懸劑為提高混懸液粘度的物質(zhì)，包括但不限于單硬脂酸甘油酯、蜂蠟，添加質(zhì)量分數(shù)為0 10% ；
所述潤濕劑為具有低HLB表面活性的物質(zhì)，包括但不限于卵磷脂、斯盤系列，添加質(zhì)量分數(shù)為0 3%。步驟(1)所述混懸液中添加粉末狀的多價金屬離子作為與海藻酸一價鹽的交聯(lián)劑，其添加質(zhì)量分數(shù)為混懸液體系的3 30% ；或者將粉末狀、溶液狀的多價金屬離子吸附到成型后的混懸液表面，吸附方式可以采用噴灑或涂抹的方式。步驟(2)中所述混懸液加入海藻酸一價鹽水溶液包括但不限于下述方式形成液滴后滴落至海藻酸一價鹽水溶液中，擠出或切割后搓圓放入海藻酸一價鹽水溶液中，擠出或切割后直接滴落至海藻酸一價鹽水溶液中，在海藻酸一價鹽水溶液內(nèi)擠出或切割，模具壓制成型后放入海藻酸一價鹽水溶液中。步驟(3)所述的雛形軟膠囊過濾收集并水洗后，可以再在質(zhì)量濃度為109Γ30%的多價金屬離子水溶液中進一步固化海藻酸鹽軟膠囊表面不少于2分鐘，提高海藻酸鹽凝膠膜的離子交聯(lián)度。步驟(3 )完成后重復進行步驟(2 )、步驟(3 )操作，加固囊皮。所述的質(zhì)量分數(shù)，指助懸劑或潤濕劑與添加助懸劑及潤濕劑后的整個混懸液體系的質(zhì)量百分比。
本發(fā)明有益的技術(shù)效果在于
1、由于制備方法中對包裹功能作用物混懸液的沒有流動性要求，也不需要對包裹功能作用物混懸液的進行乳化處理，因此，固態(tài)有效成分含量可大幅度提高，可制得固態(tài)有效成分與稀釋油質(zhì)量比范圍在(Γ5:1的軟膠囊。2、本方法中軟膠囊成型是通過混懸液中的多價金屬離子與成囊液中的海藻酸一價鹽發(fā)生離子交聯(lián)作用而成，反應迅速、均勻且無需加熱，因此得到的產(chǎn)品質(zhì)量及性能穩(wěn)定，成品率高。3、相對于其他軟膠囊制備方法，本方法中不需要復雜設備，操作簡便，效率高，成本低。
具體實施例方式本發(fā)明的步驟包括混懸液的制備及成型、成型后的混懸液成囊以及雛形海藻酸鹽軟膠囊的干燥。(1)混懸液的制備及成型將粉末狀態(tài)的藥物或保健物功能作用物與稀釋油用機械混合的方式制作成混懸液，得到的混懸液可以通過模具壓制、擠出/切割或者滴落的方式成型?；鞈乙褐锌梢蕴砑又鷳覄┘皾櫇駝﹣硖岣咚频没鞈乙旱姆€(wěn)定性和方便成型以及調(diào)節(jié)混懸液粘度。其中助懸劑指能提高混懸液粘度的物質(zhì)，包括但不限于單硬脂酸甘油酯、 蜂蠟，添加質(zhì)量分數(shù)為(Γ10%。添加的潤濕劑為具有高HLB表面活性的物質(zhì)，包括但不限于卵磷脂、斯盤系列，添加質(zhì)量分數(shù)為(Γ3%。所述的質(zhì)量分數(shù)，指助懸劑或潤濕劑與添加助懸劑及潤濕劑后的整個混懸液體系的質(zhì)量百分比。混懸液要成囊必須含有多價金屬離子作為交聯(lián)劑與海藻酸一價鹽發(fā)生凝膠化反應，將多價金屬離子加入混懸液中有兩種方法混懸液中可包含粉末狀態(tài)的多價金屬離子， 或者多價金屬離子可以用粉末或者水溶液的方式吸附在成型后的混懸液表面。如果在混懸液中添加粉末狀的多價金屬離子作為與海藻酸一價鹽的交聯(lián)劑，其添加質(zhì)量分數(shù)為混懸液體系總質(zhì)量的3 30% ；如果是將粉末狀、溶液狀的多價金屬離子吸附到成型后的混懸液表面，吸附方式可以采用噴灑、涂抹的措施，其使用量沒有具體要求，只要達到吸附均勻、遍布成型后混懸液整個表面、并且不影響混懸液的穩(wěn)定性和外形即可。(2)成型后的混懸液成囊將(1)步驟形成的成型后的混懸液加入攪拌(速度 60^400轉(zhuǎn)/分)狀態(tài)下的海藻酸一價鹽水溶液中，進行凝膠化反應2 30分鐘，成為雛形海藻酸鹽軟膠囊。根據(jù)使用的海藻酸鹽分子量不同，海藻酸一價鹽水溶液質(zhì)量濃度為0. 29TlO%， 例如高分子量海藻酸鹽適合采用低濃度而低分子量海藻酸鹽采用較高濃度。適當加快攪拌海藻酸一價鹽水溶液的速度可防止滴入的高油水比乳液滴在溶液內(nèi)粘連(攪拌速度6(Γ400 轉(zhuǎn)/分)，但過高轉(zhuǎn)速容易破壞成型后的混懸液。上述海藻酸一價鹽包括但不限于海藻酸鈉、 海藻酸鉀、海藻酸銨等水溶性海藻酸鹽。表面吸附或者內(nèi)含多價金屬離子的混懸液加入海藻酸一價鹽溶液中，成型的混懸液表面迅速發(fā)生海藻酸鹽的離子交聯(lián)反應，形成一層熱不可逆的凝膠膜，其為雛形軟膠囊的海藻酸鹽凝膠包裹層，成型后的混懸液在海藻酸一價鹽溶液中反應時間越長，包裹層會越厚，但過厚的囊皮會影響內(nèi)容物的使用，而且成囊時間過長，多價金屬離子會擴散至整個成囊液(即海藻酸一價鹽水溶液)中，造成整個成囊液固化，因此，一般控制凝膠化反應時間在2 30分鐘即可?；鞈乙杭尤牒Ｔ逅嵋粌r鹽水溶液的方式包括但不限于形成液滴后滴落至海藻酸一價鹽水溶液中、擠出/切割后搓圓放入海藻酸一價鹽水溶液中、擠出/切割后直接滴落至海藻酸一價鹽水溶液中、在海藻酸一價鹽水溶液內(nèi)擠出/切割、模具壓制成型后放入海藻酸一價鹽水溶液中。(3)雛形海藻酸鹽軟膠囊的干燥將雛形海藻酸鹽軟膠囊過濾收集，用水洗去表面多余的海藻酸鹽，在室溫下通風晾干，或者在不高于60°C溫度下加熱干燥，得到軟膠囊成
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ΡΠ O使雛形海藻酸鹽軟膠囊在干燥脫水過程中除去水分，其目的是硬化軟膠囊壁。將雛形海藻酸鹽軟膠囊過濾收集，用水洗去表面多余的海藻酸鹽，然后將所得的軟膠囊在室溫下通風晾干，或者在不高于60°C溫度下加熱干燥，形成海藻酸鹽軟膠囊成品。雛形海藻酸鹽軟膠囊表面依然存在未與多價金屬離子充分交聯(lián)的海藻酸鹽，為此，可以將雛形海藻酸鹽軟膠囊過濾收集，用水洗去表面多余的海藻酸鹽后，加入到高濃度的多價金屬離子水溶液中浸泡2分鐘 10小時進行再固化處理，高濃度的多價金屬離子水溶液的質(zhì)量濃度為1(Γ30%，其目的是進一步完成凝膠化反應，使囊皮更穩(wěn)定。處理完畢后濾出，再進行干燥處理得到成品。由于海藻酸鹽凝膠是一種網(wǎng)狀交聯(lián)結(jié)構(gòu)的囊皮，干燥后的囊皮存在某些孔隙，若內(nèi)容物含有擴散性較強的成分，需要使用較厚的囊皮來保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性，可在步驟(3)完成后多次重復步驟(2)、步驟(3)操作，直至得到穩(wěn)定性高的產(chǎn)品。其原理是步驟(3)完成后(經(jīng)過再固化處理)表面吸附有過量的多價金屬離子，再次進入步驟(2)操作時，吸附的多價金屬離子可再次與海藻酸一價鹽溶液發(fā)生凝膠化反應，進一步增厚囊皮凝膠層，這樣可以得到不同囊皮厚度的產(chǎn)品。上述混懸液的制備及成型、成囊、以及再固化、干燥等操作步驟采用常規(guī)裝置或設備。如無特別提示，操作步驟均為室溫條件下進行。步驟(1)或(3)所述多價金屬離子包括但不限于Ca2+、Ba2+、Mg2+、Sr2+、Fe2\ Fe3\ Al3+中的一種或者多種，最佳為Ca2+。實施例1
(1)混懸液的制備及成型根據(jù)表1所示配制混懸液； 表1
材料狀態(tài)及功能使用量(克)質(zhì)量分數(shù)黑棗提取物粉末，中藥活性成分25050%氯化鈣粉末，交聯(lián)剤15030%單硬脂酸甘油_粉末，助懸剤5010%斯盤80油狀物，潤濕剤00大豆油油狀物，稀釋油5010%
上表中質(zhì)量分數(shù)的計算方式是上表中所有成分的質(zhì)量總和為分母，每種成分的質(zhì)量為分子，分子除以分母即得。下面表2飛中的質(zhì)量分數(shù)的含義與此相同；
上述成分中，固態(tài)有效成分稀釋油=5:1 (質(zhì)量比)。固態(tài)有效成分即黑棗提取物，稀釋油為大豆油。將上述材料在70°C下，用小型粉末混合機混勻后，冷卻至室溫，將得到的類固體混懸液擠出成條狀，定量切割后用包衣鍋搓圓成為球體，直徑10毫米，均一性好；
(2)成型后的混懸液成囊配制0.洲質(zhì)量濃度的海藻酸鈉水溶液(2克超高粘度規(guī)格的海藻酸鈉溶解在998毫升去離子水中)，將(1)步驟得到的球體依次放入攪拌(100轉(zhuǎn)/分) 狀態(tài)下的成囊液(海藻酸鈉水溶液)中，持續(xù)攪拌30分鐘，攪拌中進行凝膠化反應，形成包裹混懸液球體的雛形海藻酸鹽軟膠囊；
市售的海藻酸鈉是根據(jù)其1%水溶液的粘度來進行銷售的，根據(jù)粘度分為超低、低、中、 高、超高粘度規(guī)格，下同；
(3)雛形海藻酸鹽軟膠囊的干燥過濾收集上述軟膠囊，用水洗去軟膠囊表面多余的海藻酸鈉，再浸泡入質(zhì)量濃度為30%的氯化鈣水溶液中(30克氯化鈣溶解在70克水中)進一步固化10小時，得到的軟膠囊在室溫下晾干M小時，得到圓形的黑棗提取物海藻酸鈣軟膠囊成品。 實施例2
(1)混懸液的制備及成型根據(jù)表2所示配制混懸液； 表權(quán)利要求
1.一種包裹功能作用物混懸液的海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，其特征在于將水溶性多價金屬離子加入功能作用物混懸液，所述混懸液成型后加入海藻酸一價可溶性鹽溶液中，或者將功能作用物混懸液成型后表面吸附水溶性多價金屬離子，再加入海藻酸一價可溶性鹽溶液中；通過所述多價金屬離子與海藻酸一價鹽進行熱不可逆凝膠固化反應形成軟膠囊的囊皮，并將包裹功能作用物混懸液包裹在所述囊皮中作為軟膠囊的內(nèi)容物，形成包裹功能作用物混懸液的海藻酸鹽軟膠囊的雛形；經(jīng)過清洗、干燥步驟后得到軟膠囊成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述包裹功能作用物混懸液的海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，其特征在于所述多價金屬離子是能與海藻酸一價鹽反應而形成不溶性凝膠的金屬離子，包括但不限于 Ca2+、Ba2+、Mg2+、Sr2+、Fe2\ Fe3\ Al3+ 中的一種或者多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述包裹功能作用物混懸液的海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，其特征在于所述海藻酸一價鹽為水溶性海藻酸鹽，包括但不限于海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸銨的一種或者多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述包裹功能作用物混懸液的海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，其特征在于所述混懸液為固態(tài)功能作用物粉末與稀釋油的混懸液，兩者的質(zhì)量比在(Γ5:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述包裹功能作用物混懸液的海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，其特征在于對其中所述步驟的進一步限定(1)功能作用物混懸液的制備及成型將功能作用物粉末與稀釋油用攪拌混合的方式制作成混懸液，得到的混懸液可以通過模具或者滴落的方式成型，混懸液中可加入粉末狀態(tài)的水溶性多價金屬離子，或者水溶性多價金屬離子可以用粉末或者水溶液的方式吸附在成型后的混懸液表面；(2)成型后的混懸液成囊將(1)步驟形成的混懸液加入攪拌(轉(zhuǎn)速6(Γ400轉(zhuǎn)/分)狀態(tài)下的海藻酸一價鹽水溶液中，進行凝膠化反應2 30分鐘，成為包裹功能作用物混懸液的海藻酸鹽軟膠囊的雛形，根據(jù)使用的海藻酸鹽分子量不同，海藻酸一價鹽水溶液的質(zhì)量濃度為0. 2% 10% ；(3)海藻酸鹽雛形軟膠囊的干燥將雛形海藻酸鹽軟膠囊過濾收集，用水洗去表面多余的海藻酸鹽，在室溫下通風晾干，或者在不高于60°C溫度下加熱干燥，得到軟膠囊成品。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述包裹功能作用物混懸液的海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，其特征在于在步驟(1)所述混懸液中添加助懸劑及潤濕劑；所述助懸劑為提高混懸液粘度的物質(zhì)，包括但不限于單硬脂酸甘油酯、蜂蠟，添加質(zhì)量分數(shù)為0 10% ；所述潤濕劑為具有低HLB表面活性的物質(zhì)，包括但不限于卵磷脂、斯盤系列，添加質(zhì)量分數(shù)為0 3%。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述包裹功能作用物混懸液的海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，其特征在于步驟(1)所述混懸液中添加粉末狀的多價金屬離子作為與海藻酸一價鹽的交聯(lián)劑， 其添加質(zhì)量分數(shù)為混懸液體系的3 30% ；或者將粉末狀、溶液狀的多價金屬離子吸附到成型后的混懸液表面，吸附方式可以采用噴灑或涂抹的方式。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述包裹功能作用物混懸液的海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述混懸液加入海藻酸一價鹽水溶液包括但不限于下述方式形成液滴后滴落至海藻酸一價鹽水溶液中，擠出或切割后搓圓放入海藻酸一價鹽水溶液中，擠出或切割后直接滴落至海藻酸一價鹽水溶液中，在海藻酸一價鹽水溶液內(nèi)擠出或切割，模具壓制成型后放入海藻酸一價鹽水溶液中。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述包裹功能作用物混懸液的海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，其特征在于步驟(3)所述的雛形軟膠囊過濾收集并水洗后，可以再在質(zhì)量濃度為109Γ30%的多價金屬離子水溶液中進一步固化海藻酸鹽軟膠囊表面不少于2分鐘，提高海藻酸鹽凝膠膜的離子交聯(lián)度。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述包裹功能作用物混懸液的海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，其特征在于步驟(3 )完成后重復進行步驟(2 )、步驟(3 )操作，加固囊皮。
全文摘要
一種包裹功能作用物混懸液的海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，將水溶性多價金屬離子加入功能作用物混懸液，所述混懸液成型后加入海藻酸一價可溶性鹽溶液中，或者將功能作用物混懸液成型后表面吸附水溶性多價金屬離子，再加入海藻酸一價可溶性鹽溶液中；通過所述多價金屬離子與海藻酸一價鹽進行熱不可逆凝膠固化反應形成軟膠囊的囊皮，并將包裹功能作用物混懸液包裹在所述囊皮中作為軟膠囊的內(nèi)容物，形成包裹功能作用物混懸液的海藻酸鹽軟膠囊的雛形；經(jīng)過清洗、干燥步驟后得到軟膠囊成品。該方法制得的軟膠囊中固態(tài)有效成分與稀釋油的質(zhì)量比可在0~5:1范圍內(nèi)任意調(diào)整，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，內(nèi)容物分散性好，制備簡單，成本低。
文檔編號A61K47/36GK102379859SQ20111034788
公開日2012年3月21日 申請日期2011年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月7日
發(fā)明者張文輝 申請人:無錫福爾順科技有限公司