專利名稱：阿洛西林/他唑巴坦抗菌組合藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抑制細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的抗生素復(fù)合藥物，為藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
半合成青霉素類抗菌藥物已在臨床上廣泛應(yīng)用，取得了傳統(tǒng)抗菌素類藥物難以達(dá)到的治療效果。但由于臨床上長期廣泛使用，甚至濫用抗生素藥物，造成了細(xì)菌對抗生素類藥物的耐藥性越來越強(qiáng)。阿洛西林(Azlocillin)是臨床常用的半合成青霉素類抗生素，對G+菌包括金黃色葡萄球菌、糞鏈球菌、假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎球菌、變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬、不動桿菌屬以及對青霉素敏感的革蘭陽性球菌均有抑菌作用，大劑量有殺菌作用；對G-菌包括綠膿桿菌、大腸桿菌、腸桿菌屬克雷伯菌、沙雷菌、變形桿菌等亦有很好的抗菌作用。對脆弱擬桿菌等大多數(shù)厭氧菌也有很好的抗菌作用。但近年來許多致病菌對它的耐藥性迅速增加，導(dǎo)致阿洛西林的臨床療效逐年下降。經(jīng)研究證實，病原菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素發(fā)生耐藥的途徑主要為細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶，即β-內(nèi)酰胺酶，水解破壞進(jìn)入菌體內(nèi)的β-內(nèi)酰胺類抗生素，使藥物失去活性，是難治性感染的主要原因。
為解決產(chǎn)酶耐藥問題，現(xiàn)已有將一些具體半合成青霉素類的抗菌藥物與β-內(nèi)酰胺酶抑制組合復(fù)方制劑的多項實例，如氨芐西林/舒巴坦鈉，哌拉西林/舒巴坦鈉，解決了上述各青霉素類藥物長期臨床應(yīng)用后，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性問題。半合成青霉素類抗菌藥物中每一個具體的藥物雖然可以說是抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，但實際上是只能對某一種，或某幾種細(xì)菌具有高度活性，而對其他細(xì)菌只具有一般的抗菌作用。至于哪一種物質(zhì)與哪一種物質(zhì)，以何種比例組配合適，毒理、藥理、協(xié)同作用、療效以及穩(wěn)定性等如何，都需要大量的極為復(fù)雜、細(xì)致的創(chuàng)造性研究和實驗工作。探索不同的藥物組合情況，研制各種適宜臨床應(yīng)用的藥物制劑，是利國利民、功在當(dāng)代、利在千秋的大好事。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種阿洛西林/他唑巴坦抗菌組合藥物，增強(qiáng)阿洛西林的療效，解決細(xì)菌對阿洛西林的耐藥問題。
本發(fā)明所述的阿洛西林/他唑巴坦抗菌組合藥物，由阿洛西林與他唑巴坦或其衍生物配制而成，兩者的活性成分重量比為(1～16)∶1，最佳重量比為4∶1。
其中阿洛西林為阿洛西林的堿金屬鹽或其游離酸加助溶劑的形式，阿洛西林的堿金屬鹽優(yōu)選阿洛西林鈉，助溶劑為L-精氨酸、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的一種，或任意兩種或三種的任意組合。他唑巴坦衍生物為他唑巴坦的堿金屬鹽，優(yōu)選他唑巴坦鈉。
本發(fā)明藥物的制備采用的是現(xiàn)有技術(shù)，按無菌粉針劑制備工藝或凍干粉針制備工藝生產(chǎn)，工藝設(shè)備成熟完善，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
通常，阿洛西林口服在胃腸道幾乎不吸收，須經(jīng)注射給藥。肌注后吸收迅速，約45min達(dá)到血藥峰濃度。他唑巴坦為不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶的抑制劑，對臨床上常見的金葡菌、革蘭氏陰性桿菌、變形桿菌、類桿菌屬、克雷伯菌屬等細(xì)菌所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶具有較強(qiáng)抑制作用。其抑酶作用優(yōu)于克拉維酸、舒巴坦，并具有較好的化學(xué)穩(wěn)定性，因此深受重視，已有他唑巴坦與哌拉西林(1∶8)組合藥物上市。
他唑巴坦對變形桿菌、不動桿菌等亦有良好抗菌作用，但對綠膿桿菌等假單孢菌及沙雷菌作用甚微。其通常不單獨(dú)作抗菌藥物使用，而僅作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，能恢復(fù)因產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶而耐藥的金葡菌、流感桿菌、和脆弱類桿菌對阿洛西林藥物的敏感性。
經(jīng)體外實驗證明，本發(fā)明組合藥物比單一阿洛西林成分藥物的抗菌活性更強(qiáng)、抗菌譜更廣，結(jié)果見表1～2。
表1、不同比例配制阿洛西林/他唑巴坦對G+菌體外抗菌活性情況對比表

表2、不同比例配制阿洛西林/他唑巴坦對G-菌體外抗菌活性情況對比表


從表1、2中可以看出，阿洛西林聯(lián)合他唑巴坦后，抗菌活性明顯增強(qiáng)。對所有產(chǎn)酶的革蘭氏陽性球菌有較強(qiáng)的抗菌作用；對產(chǎn)酶的革蘭氏陰性菌除嗜麥芽胞桿菌外也有較強(qiáng)的抗菌作用。阿洛西林/他唑巴坦以不同比例配制后抗菌效果比阿洛西林強(qiáng)4倍以上，但幾個比配之間有一定差別，無統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)抗菌效果和經(jīng)濟(jì)效應(yīng)選4∶1的比例為最佳配制。
本發(fā)明組合藥物的粉針劑或凍干粉針劑由于其主要有效成分為現(xiàn)有抗生素阿洛西林分別與他唑巴坦混合而成，特別適用于治療對β-內(nèi)酰胺類抗生素敏感的微生物感染，亦對一些耐青霉素微生物有效，和單一成分阿洛西林一樣，可用于敏感的革蘭氏陰性細(xì)菌及陽性細(xì)菌所致的各種感染，以及綠膿桿菌感染。包括敗血癥、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、化膿性胸膜炎、腹膜炎，以及下呼吸道、胃腸道、膽道、腎及輸尿道、骨及軟組織和生殖器官等感染，婦科、產(chǎn)科感染，惡性外耳炎、燒傷、皮膚及手術(shù)感染等。阿洛西林復(fù)方藥物尤其適用于免疫功能低下的感染疾病，如泌尿道感染、呼吸道感染、淋病等。
本發(fā)明藥物的單位劑量通常為注射劑量，主要作靜脈滴注。本品耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，且多為輕微。
本發(fā)明組合藥物中的阿洛西林與他唑巴坦間具有顯著的協(xié)同作用，能有效抑制β-內(nèi)酰胺酶的活性，以保護(hù)阿洛西林不被細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶破壞，有利于阿洛西林穩(wěn)定發(fā)揮其抗菌作用，能明顯的增強(qiáng)其抗菌活性和抗菌譜。從而有效地解決目前細(xì)菌越來越多地對阿洛西林產(chǎn)生耐藥的問題，增強(qiáng)了現(xiàn)有藥物阿洛西林的臨床療效。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
實施例1、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉10千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉5千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序制備本發(fā)明粉針劑。
實施例2、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉10千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉1.25千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序制備本發(fā)明粉針劑。
實施例3、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉10千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉10千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序制備本發(fā)明粉針劑。
實施例4、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林水合物10千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉5千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序制備本發(fā)明粉針劑。
實施例5、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉水合物10千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉2.5千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序制備本發(fā)明粉針劑。
實施例6、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉10千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序制備本發(fā)明粉針劑。
實施例7、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉水合物15千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序制備本發(fā)明粉針劑。
實施例8、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉水合物12千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序制備本發(fā)明粉針劑。
實施例9、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉水合物14千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序制備本發(fā)明粉針劑。
實施例10、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉水合物8千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序制備本發(fā)明粉針劑。
實施例11、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉12千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序制備本發(fā)明粉針劑。
實施例12、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉15千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序制備本發(fā)明粉針劑。
實施例13、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉8千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序制備本發(fā)明粉針劑。
實施例14、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉4千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序制備本發(fā)明粉針劑。
實施例15、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉15千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序制備本發(fā)明粉針劑。
實施例16、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉16千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序制備本發(fā)明粉針劑。
權(quán)利要求
1.一種阿洛西林/他唑巴坦抗菌組合藥物，其特征在于由阿洛西林與他唑巴坦或其衍生物配制而成，兩者的活性成分重量比為(1～16)∶1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿洛西林/他唑巴坦抗菌組合藥物，其特征在于兩者的活性成分重量比為4∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿洛西林/他唑巴坦抗菌組合藥物，其特征在于阿洛西林為阿洛西林的堿金屬鹽或其游離酸加助溶劑的形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿洛西林/他唑巴坦抗菌組合藥物，其特征在于阿洛西林的堿金屬鹽為阿洛西林鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿洛西林/他唑巴坦抗菌組合藥物，其特征在于助溶劑為L-精氨酸、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的一種，或任意兩種或三種的任意組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一權(quán)利要求所述的阿洛西林/他唑巴坦抗菌組合藥物，其特征在于他唑巴坦衍生物為他唑巴坦的堿金屬鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的阿洛西林/他唑巴坦抗菌組合藥物，其特征在于他唑巴坦的堿金屬鹽為他唑巴坦鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抑制細(xì)菌產(chǎn)生的β－內(nèi)酰胺酶的抗生素復(fù)合藥物，為藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種阿洛西林/他唑巴坦抗菌組合藥物，由阿洛西林與他唑巴坦或其衍生物配制而成，兩者的活性成分重量比為(1～16)∶1。本發(fā)明組合藥物中的阿洛西林與他唑巴坦間具有顯著的協(xié)同作用，能有效抑制β－內(nèi)酰胺酶的活性，以保護(hù)阿洛西林不被細(xì)菌產(chǎn)生的β－內(nèi)酰胺酶破壞，有利于阿洛西林穩(wěn)定發(fā)揮其抗菌作用，能明顯的增強(qiáng)其抗菌活性和抗菌譜。從而有效地解決目前細(xì)菌越來越多地對阿洛西林產(chǎn)生耐藥的問題，增強(qiáng)了現(xiàn)有藥物阿洛西林的臨床療效。
文檔編號A61P31/00GK1836658SQ20051004220
公開日2006年9月27日 申請日期2005年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月21日
發(fā)明者趙玉山, 何茂群, 任正偉, 李廣, 王子偉, 段祥永 申請人:山東瑞陽制藥有限公司