專利名稱：：一種中藥制劑的制備方法一種中藥制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種中藥制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明來(lái)源于腎氣丸，它是著名醫(yī)方，腎氣丸又名"崔氏八味丸"，該方出自張仲景《金匱要略》，由干地黃、山藥、山茱萸、澤瀉、丹皮、茯苓、桂枝、炮附子八味藥物組成，用于治療腎氣虛弱所致的虛勞、消渴、痰飲、腳氣、婦人轉(zhuǎn)胞等病證.在此基礎(chǔ)之上，歷代醫(yī)家經(jīng)過反復(fù)的實(shí)踐探索，不斷將本方的臨床適用范圍加以擴(kuò)展，使其成為至今仍在中醫(yī)臨床被廣泛使用的名方之一.復(fù)習(xí)10多年來(lái)有關(guān)腎氣丸臨床應(yīng)用研究報(bào)道近百篇，可以看出，其治療范圍涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫、消化、循環(huán)、呼吸、泌尿、生殖等多個(gè)系統(tǒng)，涵蓋內(nèi)、夕卜、婦、兒、口腔、眼、耳鼻喉、皮膚、老年病等多個(gè)學(xué)科的眾多疾病。近幾十年來(lái)，中草藥的生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)了一定程度的機(jī)械化和半機(jī)械化。傳統(tǒng)中藥往往被認(rèn)為有效成分含量低、雜質(zhì)多、質(zhì)量不穩(wěn)定，因此用藥多建立在經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，不能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)接軌。為解決這個(gè)問題，中藥必須走提取和純化的道路。中藥的提取包括浸出、澄清、過濾和蒸發(fā)等許多的單元操作。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種新的中藥制劑的制備方法。本發(fā)明的基礎(chǔ)處方來(lái)源于腎氣丸。本發(fā)明的中藥制劑，其處方組成為地黃5重量份，牛膝、山茱萸、山藥、車前子、澤瀉、茯苓、牡丹皮各3重量份，桂皮、炮制附子末各l重量份，制備方法為將地黃、牛膝、山茱萸、山藥、車前子、澤瀉、茯苓、牡丹皮、桂皮和炮制附子末加水煎煮2-4次，每次0.5-3小時(shí)，合并水煎液，過濾后濃縮得流浸膏，加入輔料后用流化床制粒后，制備藥物制劑。上述流浸膏的比重為1.15-1.30，優(yōu)選1.15-1.20。上述水煎液可以先進(jìn)行離心沉淀，得澄清的水煎液，離心的轉(zhuǎn)速為1500-20000轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選1500-10000轉(zhuǎn)/分鐘，更優(yōu)選2000-8000轉(zhuǎn)/分鐘，最優(yōu)選3000-5000轉(zhuǎn)/分鐘。上述水煎液可以采用膜過濾的方法過濾。上述膜過濾包括采用超濾和納濾的過濾方法之一或?qū)⒊瑸V和納濾結(jié)合使用。上述超濾膜選自二醋酸纖維素膜、三醋酸纖維素膜、氰乙基醋酸纖維素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞側(cè)基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亞胺膜、纖維素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈-二醋酸纖維素共混膜，動(dòng)態(tài)形成的超濾膜，以及上述膜的改性膜之一，其分子截留量為6000-10000以下。上述超濾的濾膜孔徑為0.22-0.45微米。上述超濾所采用的膜超濾器可以是商用的中空纖維或平板型超濾膜分離器。上述納濾膜分子截留量為500-2000，優(yōu)選500-1000，更優(yōu)選700-1000。上述膜過濾的過程優(yōu)選將水煎液先經(jīng)過超濾，再進(jìn)行納濾。上述輔料選自微晶纖維素、粉末狀纖維素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明膠、甲基纖維素、糊精、預(yù)膠化淀粉、微粉硅膠、羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸鈣和硬脂酸鎂中的一種或多種。上述藥物制劑包括顆粒劑、片劑、膠囊、散劑、滴丸劑。目前所用的中藥提取工藝多采用一定濃度的乙醇提取中藥的復(fù)方，這樣有利于回收溶劑和減少雜質(zhì)，但是采用醇提的方法背離了中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)3000年以來(lái)的治療疾病的經(jīng)驗(yàn)積累，在"中藥現(xiàn)代化"的指導(dǎo)思想下為了能夠較為簡(jiǎn)單地到達(dá)"質(zhì)量可控"的目的而忽略了"有效性"甚至"安全性"。綜上所述，中藥提取分離工藝發(fā)展的滯后成為傳統(tǒng)中醫(yī)藥發(fā)展和生存的瓶頸，必須對(duì)原有工藝進(jìn)行優(yōu)化、革新和強(qiáng)化。化工分離和傳質(zhì)的強(qiáng)化技術(shù)將為此提供有力的保證，實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥學(xué)科與化學(xué)工程的交叉，將有利于實(shí)現(xiàn)中藥生產(chǎn)裝備的現(xiàn)代化。將化學(xué)工程的概念、理論引人中藥提取分離過程。利用已有的研究成果，結(jié)合中藥生產(chǎn)的具體情況，從基本影響因素的研究人手，對(duì)工藝流程、生產(chǎn)設(shè)備、操作條件作全面改造和細(xì)致摸索，給出了可行的方案。為了回歸傳統(tǒng)醫(yī)藥治療疾病的精髓，本發(fā)明提出了將中藥制劑經(jīng)典方按照"遵古"的指導(dǎo)思想，用水提取藥物，結(jié)合現(xiàn)代的濃縮、制粒工藝，總結(jié)出了與中藥制劑最為匹配的制劑工藝參數(shù)和適用輔料。最大限度地保留了傳統(tǒng)醫(yī)藥的經(jīng)驗(yàn)積累，而又能適應(yīng)現(xiàn)代社會(huì)快節(jié)奏的如片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、滴丸劑等制劑形式。本發(fā)明中確保了丹皮酚的含量穩(wěn)定，為制劑的規(guī)范化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。通過本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)，可以在將中藥制劑中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中雜質(zhì)如鞣質(zhì)、多酚、樹脂、蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)等大分子物質(zhì)和固體微粒有效去除，保留本發(fā)明中藥制劑中的藥效成分，為口服藥物制劑的制備提供了便利。具體實(shí)施方式下面實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但所述實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。以下實(shí)施例中藥材投料均為地黃50克，牛膝、山茱萸、山藥、車前子、澤瀉、茯苓、牡丹皮各30克，桂皮、附子末各10克。實(shí)施例1稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的12倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.13-1.18)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。實(shí)施例2稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.15-1.20)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。實(shí)施例3稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小時(shí)，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.19-1.25)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入800克植物油，混合均勻，用膠體磨研磨后壓制成軟膠囊即得到本發(fā)明的軟膠囊。實(shí)施例4稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為2000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為6000的三醋酸纖維素膜超濾，過濾方式采用錯(cuò)流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為O.l兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.10-1.25)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。實(shí)施例5稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為5000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為6000的聚砜膜超濾，過濾方式采用錯(cuò)流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為O.l兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.10-1.20)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。實(shí)施例6稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的6倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為10000的聚砜膜超濾，過濾方式釆用錯(cuò)流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.75倍左右，得流浸膏(比重為1.28-1.30)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。實(shí)施例7稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的6倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為8000的三醋酸纖維素膜超濾，過濾方式釆用錯(cuò)流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為O.l兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.85倍左右，得流浸膏(比重為1.24-1.30)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。實(shí)施例8稱取處方量的藥材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的氰乙基醋酸纖維素膜超濾，過濾方式采用錯(cuò)流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為O.l兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過系統(tǒng)選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.8倍左右，得流浸膏(比重為1.25-1.30)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。實(shí)驗(yàn)例1-本發(fā)明干浸膏的量的確定將本發(fā)明中的實(shí)施例1-8流浸膏，不加輔料，直接冷凍干燥得到干浸膏，數(shù)據(jù)如下表l:表l本發(fā)明干浸膏的量的數(shù)據(jù)實(shí)施例干浸膏的量(克)實(shí)施例147.6實(shí)施例246.5實(shí)施例347.0實(shí)施例434.1實(shí)施例532.3實(shí)施例617.6實(shí)施例717.2實(shí)施例817.4通過本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)，可以在將本發(fā)明中藥制劑中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中雜質(zhì)如鞣質(zhì)、多酚、樹脂、蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)等大分子物質(zhì)和固體微粒有效去除，保留藥物的藥效成分，為口服藥物制劑的制備提供了便利。實(shí)驗(yàn)例2-以高效液相色譜儀進(jìn)行中藥制劑的液相分析研究一、材料與方法(一)、實(shí)驗(yàn)藥品本研究使用的標(biāo)準(zhǔn)品丹皮酚購(gòu)自中國(guó)藥品生物制品檢定所。(二)、儀器設(shè)備及實(shí)驗(yàn)條件1.儀器設(shè)備液相泵AppliedBiosystems(ABI)400X2進(jìn)樣閥RheodyneType7125(lOpLloop)流動(dòng)相控制器ABI自動(dòng)梯度控制器檢測(cè)器ABI1000s光二極管陣列檢測(cè)器2.分析條件預(yù)柱BondapakTMC18(Millipore,Milford，MA'USA)色譜柱Cosmosil5C18-MS，5um，25cmX4.6mm(NacalaiTesque,Kyoto,Japan)流動(dòng)相(A)0-50毫摩爾/升KH2P04，以5%H3P04調(diào)整至pH2.5-6.5(B)H20/CH3CN:30/70-10/90(V/V)流速1.0毫升/分鐘檢測(cè)波長(zhǎng)230nm梯度洗脫程序如表l(三)、實(shí)驗(yàn)方法1.不同鹽類濃度的流動(dòng)相的探討以最適當(dāng)?shù)纳V柱，在流動(dòng)相(A)中，分別使用O、10、20、30、40及50毫摩爾/升的磷酸二氫鉀溶液，以表1的梯度洗脫程序進(jìn)行分析，各組重復(fù)二次注射。表l分析中藥制劑的梯度洗脫程序時(shí)間(分鐘)流速(毫升/分鐘)流動(dòng)相A")流動(dòng)相B(呢)起始1.0100051.0955251.08020451.07525501.05545701.04060801.03565901.035652.不同酸堿值的流動(dòng)相的探討以最適化的磷酸二氫鉀濃度，在流動(dòng)相(A)中加入不同量5%的磷酸或氨水，配制不同酸堿度的緩沖溶液，pH值分別為2.5、3.5、4.5、5.5及6.5，各組重復(fù)操作兩次。3.不同乙腈比例的流動(dòng)相的探討由于鹽類的加入，流動(dòng)相(B)必須含適量的水，以防止鹽類析出，并獲得較平整的基線，因此配制不同水/乙腈比例的流動(dòng)相，分別為30/70、25/75、20/80、15/85及10/90。選擇上述最適化的緩沖溶液條件進(jìn)行分析，每組重復(fù)操作兩次。4.配制標(biāo)準(zhǔn)品溶液及制作標(biāo)準(zhǔn)曲線(1)取IO.0毫克的BPB(n-butylp-hydroxybenzoate)溶于10毫升的70%甲醇水溶液，做為內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品(IS)溶液。分別稱取IO.O毫克的丹皮酚，以70%甲醇水溶液配成20毫升標(biāo)準(zhǔn)品母液。然后每種標(biāo)準(zhǔn)品母液再各取5、2、1、0.5、0.1及0.05毫升置于量瓶中，各自加入l毫升內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品溶液，最后以70%甲醇水溶液配成IO毫升標(biāo)準(zhǔn)品溶液。以上述的最適化條件，各濃度重復(fù)兩次注射，每次注入10微升，取其平均值制作標(biāo)準(zhǔn)曲線。(2)精密稱取1.0克的中藥制劑粉末，以70%甲醇水溶液20毫升作為萃取溶劑，超音波震蕩30分鐘，離心過濾，重復(fù)三次，合并萃取液，濃縮至IO毫升。取5毫升濃縮液至IO毫升量瓶中，加入l毫升內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品溶液，以70%甲醇水溶液稀釋至10毫升。使用0.45pm過濾器過濾，作為定量的檢液，重復(fù)兩次注射，每次注入10微升，取平均值做為分析結(jié)果。(四)、分析條件的適宜性評(píng)估1.重現(xiàn)性取2.0毫升標(biāo)準(zhǔn)品母液至量瓶中，加入1.0毫升內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品溶液，以70%甲醇水溶液稀釋至10.0毫升，作為檢液。同一天內(nèi)重復(fù)六次注射，不同天總計(jì)重復(fù)六次注射，每次注入10微升。2.回收率精密稱取1.0克中藥制劑粉末，以70%甲醇水溶液20毫升，作為萃取溶劑，超音波震蕩30分鐘，離心過濾，重復(fù)三次，合并萃取液，濃縮至10毫升。取5.0毫升濃縮液至IO毫升量瓶，加入l.O毫升標(biāo)準(zhǔn)品母液，再加入l.O毫升內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品溶液，以70%甲醇水溶液稀釋至10.0毫升，經(jīng)0.45pni過濾器過濾后作為定量的檢液。重復(fù)兩次注射，每次注入10微升，取兩次注射的平均結(jié)果。3.檢測(cè)限逐步稀釋標(biāo)準(zhǔn)品溶液，注入色譜柱中檢測(cè)，直到S/N比(信噪比)小于3，計(jì)算注入量及其濃度。4.制劑成分的定量分析精密稱取1.0克中藥制劑顆粒(實(shí)施例7)，以70%甲醇水溶液20毫升作為萃取溶劑，超音波震蕩30分鐘，離心過濾，重復(fù)三次，合并萃取液，濃縮至10毫升。取5毫升濃縮液至IO毫升量瓶中，加入l毫升內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品溶液，以70%甲醇水溶液稀釋至10毫升，經(jīng)0.45pm過濾器過濾，作為定量的檢液。重復(fù)兩次注射，每次注入10微升，取其平均值。實(shí)驗(yàn)例3-本發(fā)明制劑指標(biāo)物質(zhì)含量測(cè)定將實(shí)施例1-8流浸膏，不加輔料，直接冷凍干燥得到干浸膏按照以上測(cè)試條件檢測(cè)含量，所得丹皮酚含量如下表l樣品中有效成分丹皮酚考察<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結(jié)論本發(fā)明中確保了丹皮酚的含量穩(wěn)定，為制劑的規(guī)范化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。通過本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)，可以在將中藥制劑中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中雜質(zhì)如鞣質(zhì)、多酚、樹脂、蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)等大分子物質(zhì)和固體微粒有效去除，保留本發(fā)明中藥制劑中的藥效成分，為口服藥物制劑的制備提供了便利。權(quán)利要求1.一種中藥制劑的制備方法，其處方組成為地黃5重量份，牛膝、山茱萸、山藥、車前子、澤瀉、茯苓、牡丹皮各3重量份，桂皮、炮制附子末各1重量份，其特征在于將地黃、牛膝、山茱萸、山藥、車前子、澤瀉、茯苓、牡丹皮、桂皮和炮制附子末加水煎煮2-4次，每次0.5-3小時(shí)，合并水煎液，過濾后濃縮得流浸膏，加入輔料后用流化床制粒后，制備藥物制劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述流浸膏的比重為1.15-1.303.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述流浸膏的比重為1.15-1.20。4..根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述水煎液可以先進(jìn)行離心沉淀，得澄清的水煎液，離心的轉(zhuǎn)速為1500-20000轉(zhuǎn)/分鐘。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的制備方法，其特征在于所述水煎液可以采用膜過濾的方法過濾。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述膜過濾包括超濾和納濾。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述膜過濾的過程為將水煎液先經(jīng)過超濾，再進(jìn)行納濾。全文摘要本發(fā)明屬于中藥
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，具體公開了一種中藥制劑的制備方法。為了更好體現(xiàn)傳統(tǒng)中醫(yī)的精髓，本發(fā)明提出了將中藥制劑按照“遵古”的指導(dǎo)思想，用水提取藥物，結(jié)合現(xiàn)代的濃縮、制粒工藝，總結(jié)出了與中藥制劑最為匹配的制劑工藝參數(shù)和適用輔料。最大限度地保留了傳統(tǒng)醫(yī)藥的經(jīng)驗(yàn)積累，而又能適應(yīng)現(xiàn)代社會(huì)快節(jié)奏的，如散劑、滴丸劑、顆粒劑、片劑和膠囊等制劑形式。文檔編號(hào)A61K36/8945GK101428108SQ200710166289公開日2009年5月13日申請(qǐng)日期2007年11月9日優(yōu)先權(quán)日2007年11月9日發(fā)明者曾雄輝申請(qǐng)人:曾雄輝